3`—甲酰基苯并冠醚的合成

绁 ，肇诉冠旺 ， ． ÷甲酰基苯并冠醚的合成 侯岢君、李淑勉 (郑卅『轻工业学院化工系，河南，郑州，450o。2) 0 5， 乏， 田宝芝、黄 枢‘ (四川大学化学系，l~]ll，成都，610064) Syntheses of 3 一Form【ylbenm cm wn Ethers HOU Shou-Jun，LI Shu-Mi~n (Department ol Chemtc0{~ gineertng，ZhetlgzhOu L t Industry Institute。450002 Zhengzhou，Henan) TIAN B~o—Zhi，HUANG Shu’ (Department。，Chemistry，"Siehuan Ua~ sity．610064 C~ nsds，Slchuan) A tract：Thc 3t-formy】bcnzocrown ethers 1 a'---I c and 3 ，3 一dfformyldibenzocrown elhers 2-～ 2 c were synthesized from 2，3一disLydroxybe nz~ldehyde with polyethylene glycol dhosyla— tes and N~H in DMF (method A)or polyethylene gIycol dichlor_ides and c03 in D．MF (method B)respect押ely．By method A，the~cyclic intermediates 0 a～ 0 b were also isolated fron1 the reaction products．The 2 a prepared by mHhod B was separated into the and anti-isomers by furthe r column chromatogr~phy．The cause concerning the reluctance of the reactions and the poor yicIds of the products is discussed 1n detail． It may be due to the presence of the formyl group on the benzene ring which would provide the neighbouring hydroxyl group with a stronger acidity and then its anion wkh a weaker nucleophflicity． Key W ordsI crown ether，3t-forteIylbcnzocrown ether．macrocyclic polyether。synthe sis 4 位取代苯并冠醚巳有很多报道，3 位 取 代苯并冠醚却很少见。见诸 文献韵 3 位 取代 基仅有甲基 ”、芳 甲 酰基 “、甲 氧 基 、正 十五烷基[3】、氰基 ’和叔丁基 等。鉴于苯环 上酌甲酰基可以转变残别的取代基，因此我们 进行了 一甲酰基苯并冠醚的合成，惜此还可以 比较 3 位取代和 4 位取代的相关类 型 苯并 冠 醚衍生物在合成和配位性质等方面的差别。 苯并冠醚的苯环上 4 位容易发生亲电取代 反应，所以，从苯并冠醚的甲酰化反】夔可以方便 地制得 4，-甲酰基苯并冠醚。但是，3，-甲酰基苯并 冠醚却只能用 2，3一二羟基苯甲醛 为原料合成。 我们用邻香兰醛作为起始原料，经过脱甲 基反应，而制得 2，3一二羟基苯 甲醛，然 后，在 DMF中与多甘醇二对甲苯磺酸脂和氢化钠(方 怯 A)或多甘醇二氯化物和碳酸 钾(方 法 B)长 时间加热反应， 即台成 了3 一甲酰基苯并冠醚 l a～1 c和 3 ，3 一和 3t6 一二甲酰基二苯并 冠 醚 2·～2 c。在方法A的条件下， 还能分离出 未环化的中间体 3·和 0b。 gH0醚 1■。 n=1 1 b． =2 1 c． H=3 2 a，H=1 2 b． n=2 2c．H=3 5 a， n=1 5 b． n=2 1991年7月l3日收稿，1蚂1年9月l8目修回· 国家自然科学基金资助课题 ● 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 4期 3 一甲酰基苯并冠醚的合成 寰 T 方法A和B含矗的鲁产韵的产率 Tab 1． The yield of the pt'oducts synthesized：by method A and B 。 Isolated yield f ) I亡}hod ‘ ● 1 Z 。 5 Total A 1- S．3 2■ 0．7 5 ^ 6．6 12．6 n= 1 B ⋯ I n 11．5 2■ 4．8 5a 一 1 6．3 A l b 6．6 2 b 3．3 5 b 1．0 10．9 =2 B 1 b 5 ． 5 2 b 2．4 5b 一 7．9 A 1 c lO．5 2 c 一 5c 一 10．5 n=3 ：矗 1 c 1 ．5 2 c． 1．3 5 c 一 18．8 ‘X =TsO in method A：，【 el I method B ● 将方法 B制得的 2_再次进行柱层析， 分 离出了它的顺型和反型两种异椅体。 培 果 与 讨 论 用 2，3 二羟基苯用醛合成 3，-甲酰基苯并 冠醚的反应根难进行，睁使在DMF中长时 间 加热的条件下，两种方法生成的冠醚产率毡很 低，还生成大量的缔聚产物。 这些结果明t．与用0，4--"羟基 苯 甲 醛 合成 4 甲酰基苯并冠醚 相比，虽 然，我 们 合成时韵反 应条 件要苛 自4褥多，但1、2和3 三种化合物的总产率却很抵。透亮分说明 2，3- 二羟基苯甲醛的反应性能比之其异 构体 s，4一 二羟基苯甲醛要差一些。可能是由于甲酰基吸 电子作用的影响使其相部的羟基酸性较强，、致 使成盐后其阴离子的亲核性较弱。文献中用相 同原理合成 3 ，6 二青c基荤并冠醚的产率也 不 高【4I。显然，也是因为受氰基吸电手作用的影 响之故。相反，3，-甲氧基和 30正十五烷基苯 并冠醚的产章到很高I’ J，这无疑是由于c 。 和 n-Cl。H。I是供电子基所致。 表 1的数据还表明t同一反应的单苯并冠 醚I的产率高于二苯并冠醚2’的产率。特别 是 1日和 I b这些 小冠醚 的产 率分别 高 于 2a和 2 b，在冠醚合成 中是报少见的。这表 明 在环化 反应难千进行的情况下 即使术存在遣 的棋 板离子，溶液谢举是商稀淡韵浓度， 咿手然有利 于这些小冠醚韵生成。 我们还 注意封，A和 B两种方莹的效果还 存在其它差别：一是用1方法A可以分离得二酚 中间体 s，而用方法B则不能，二是在n=1， 3时，用方法 B可 获得较高产率的环化产物。 方法 A用的是反应性能很强的氢化钠和多甘醇 二对甲苯磺酸酯 在这样的条件下，反应性能反 而较差，这可能是 由于在方法A中多甘醇二对 甲苯磺 酸酯的 TsO比方法 B中二氯化物 的cl 大， 所 以 TsO连接的碳原子比较难于接 近 位 阻较大的 2位酚氧阴离子 这种位阻影响导致 方法A哼1开链化台物的生成和环化产 物 的 产 率低 。 反应的产率低，意味着非预期的产物占了 大部分，因此，各种产物的分离和精制相当困 难。我们采取了将粗产物先经过硅胶短柱用氯 仿淋洗以除大部分有色杂质，然后再上硅胶拄 层析的方法。由方法A所得产物用乙醚为淋洗 剂，小份地 收 集 淋 出液，可 以达到 分 离 出 1、2和 l的目的，但洗脱需要的时 间 很 长。 方法B所得的产物改用氯仿：乙醚：丙酮 ：1：1： 1(v／v)混合液为淋洗剂，可以较方便地分离出 1和 2，但未分离出 3。 将方法 B所得的 2n再次进 行 硅 胶 柱 屡 析， 用氯仿 !乙醚：丙 酮 =10：10：l(v／v)混 合 液为淋_洗剂， 分离得 值和瘩点都不同的两 个化台物。红外，核撼和旗谱等数据谖婀，二 维普资讯 http://www.cqvip.com 有 机 化 学 1992生 者是 2 a的顺型 (Syn—form)和反型 【^ 雠t．-~orm) 两种异构体，标示为 sy~-zt和 Ant／-2_。 7邶 l ¨ 既然 ￡-存在两种异构体， 则生 成 2_的 中问_悻也就应该青两种；0- 和 3 。 CHO 托 ．1- ． ^ l-# ’ l ∞ 本文所得的熔点不同的两种异构体中，哪 一 个是顺型，和哪一个是反塾，以及分离所得 的非环状中 间体究竟是 3且』还是I a ， 抑或是 二者的混合物，均有待确定。 实 瞎 熔点用x 4型显微熔点仪测定。温度计未 校正。IR用 NICOLET 170SX型红外 光谱仪 测 定，KBr压片。 H NMR用 JEOL FX 90Q 型核磁 共振 仪测定，CDC]。为溶剂，TMS为 内标。 MS用Finnigan-MAT 4510型Gc／MS 仪测定，EI源70 。 · 各产物的产率均按分离所得纯品的产量计 算，见表 1。 2，8---羟基苯甲盛的翻鲁 将 5．0 g(32．5mmo1)邻 香 兰 醛 与 5mL 48 HBr和 15mL冰醋酸相混台，加 热 回 流 8h。 减压蒸去大部分醋饿和多余 的 F,B~o 冷 却，加入 20mL水，用适量乙醚提取 4次。台 并二醚液，依次用水、5 NaHC0|溶液 和 水 洗涤，无水NazSO 干燥。蒸击乙醚，残余物 在苯中重结晶，得 2．7 g黄 色 棒 状晶体 2，3一 二 羟 基 苯 甲 醛。产 率 60 ， m．p．106一 loft℃(文献 )l 49 ，m．P。tO4~1Q6℃)。 一 甲■l蕃苯井取鼍曲食麻 方法A； 在干燥的 100mL锥形瓶中，放 入 0．35 g 65 NsH, 用 石。油 醚 (b．P．30～ 60"C)洗涤后，加 入 10mL无 水 DMF。通 入 干燥的 N2 20rain，然后在冰浴冷却和电磁搅拌 下，漉加 1 39 g(10 mmot)2，3一二羟基苯甲醛溶 于 5mL DMF的溶液。加完后，撤 去 冰 浴， 搅拌至无 H。产生。在继续通入 N。和搅拌下， 加入 5mmot多甘醇=对甲苯磺酸硝。升温 至 约’8O℃，反应 24h。冷却，再一次如 前加 入 0．35g 65％NaH，搅 拌 至无 H2产生，加 入 5mmol多甘醇二对甲苯磺 酸 酯，升 温至 约 8n℃，再反应 24h。 减压蒸去 DMF，冷却， 加少量水， 加 8蹦HCI使呈酸性。用 CH cl。提 取 8次。 合并 c 溶 l液，水 洗 至 中 性， Na：SO4干燥 蒸去cHja：，残余物上硅胶H 短柱。，用 CHCIj淋洗去色。所得粗产 物 再 次 上磕胶H桂， 用乙醚为淋洗剂， 依次分离 出 h ￡和 3。l，2和 3分别用正庚烷和甲 醇 进 行重结晶。 方法Bl将3．0 g(21．retoo1)研细的K2CO3 置于 10mLDIVIF中，通入 Nz 20min后，在 搅搀下，谪加 1．38 g(10 mmo1)2，3一二羟基苯甲 醛和 lOnm01多甘醇二氯化物溶于 5mLDMF 溶潦申。。在静8o警辊 保护下搅拌32 h。减 罩藩击 噍F。话，．擐靠妆lA处理得到 的担产 ● 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 4期 3 一甲酰基苯并冠醚的合成 427 物。上硅胶H柱，．先用乙醚淋洗分离 出 1，然 后改用氯仿 ：乙醚 ：丙酮 1：1：1(v／v)混台液淋 洗出2(未分离出 3)，分男1j用正庚烷重 结 晶。 T al白色 针 状 晶 体，m．p．93～94℃。 CllHl 2O4，计算值：C，63．45}H，5．81。实测 值 ：C，63．36；H，5．70。v⋯ ：2944，2864(CH2)， 1676(C=~O)，1591，1477(苯环c—c)，1286， 1246，1131(C—O)∞l～。6 H： 10．32(1 H，S， CI-IO)， 6．92～ 7 55(3H，m， ArH)， 3．81～ 4．62(8 H，m，Ctt cHi)plum。m／z( )：208(M’， 6O)， 163(100)， 149(62)。 1 b：白色针状 晶体，111．p．112～t12．5℃。 Cl 3Hl 5O5，计 算值；C，61．89}H，6．39。实 测 值：C，61．87}H，6．61。 v⋯ ：2917， 2865 (CI'I~)，1682(C~O)，1 581，1479(苯 环c； ’， 1251， 11 22， 1077 (C— O) crn～。 6 Hl 10．35(1 H， S，CHO)， 7．03～ 7．47(3 H，113， ArH)， 3．80～ 4．33(12 l-I， m，CH2CH2)ppm。 m／z( )：?52(M ，99)，1 63(100)，149(72) 1 c：白色片状 晶 体，m．P．9l～92*(2。 CI5Hj ，计算值 q 8O．80}H，6．80 实测 值：C，60．99；H，6．98。 v⋯ ： 2946， 2886 (CH2)，1678(c—o)，1583，1478(苯环c—c)， 1 276， 1251， l140 1063(C— O)c仃l～。 63H： 1 O．3B(1 H，S，CHO)，6．97～_7．43(3 H， m， ArH)， 3．70～ 4．43(16 H， m，CH2CI-I2)Plan。 m／z( )： 296(M ，r 10o)，t6 59)，149(31)。 2_：将方法 B所得的 2·再上硅胶 H柱， 用氯仿：乙醚：丙 酮=10：lo：1(v／v)作淋洗 剂 进行分离。小份地收集淋出液，经过薄层板检 查，即可依次分离得 Rt值较大和较小的 二 个 组分。 分别 经正 庚 烷 重 结 晶， 得 H-2_和 onti一2 a二个异构体纯 品 syria2 a；白色针 状 晶体，Rf 0．78[TLC条 件i 硅 胶G板。 8O～ 90"C烘 1 h， CHCI~： EtzO：Me2CO；10：10：l(v／v)作展开 剂]， m． p．172～174℃ c22H2 ，计算值l c，63．45} H，5．81。实测值l C，63．69|H，6．13。V⋯ l 2898，2868~CH2)， 1682(C~O)， 1583，1483 (苯环 C—C)， 1268，1248，1122，1070(C—O) cm～。 6 H：10。36(2 H，s，CHO)， 7．O2～ 7．44 (6 I-I，111，ArtI)，3．93～ 4．40(16 H，m，CH2CH2) ppm。m (％)： 4l6(M ，28)，l63(100)，1l9 (83)。 0眦l_2-(B)；白色针状晶体，R，0．67(n 条件同上)，n1．p．155～157℃。 C2。H2．OB， 计算值：C，63．45}H，5．81。实铡值：C，63．51I H， 6．00。 v⋯ ： 2915， ~869(CH。)， 1682 (C—O)，1 584，1483(苯环 c—c)，1 269，1242， 1123，1070(C---O)cm～。 6IHl 10．44(2I-I， s， CHO)，7．OO～7．49(6 H，m，ArH)， 4．OO～ 4．5O(16 H， m， CH2CH2)plum。 m／z(％)： 416(M ， 31)， 163(71)， 149(1OO)。 2■：白色针状晶 体， m．p．140~140．5 ℃。 6HI l。，计算值l C，61．89}H，6．39。 实测值：c，62．20；H， 6．49。v⋯ ： 2915， 2876(CH。)，1 690(C~O)，1587， 1483(苯环 C—C)， 1254，1128， ~075(C-- O)em～。6 Hl 10．41(2 H，s，CHO)， 6．92～ 7．38(6 H，m， ArH)，3．63~ 4．36(24 H，m，CHzCH2)ppm。 m／2：5O5(M +1．4 2)， 1 63(100)，14 9(74)。 2 c}白色针状 晶体 ，m．P．118～120℃。 C3DH‘DOm 计算值：C， 60．80；H， 6．80。实 测值：C，61 16；H，6．88。v⋯ ：2886(CH2)， 1697， 1688(C~0)，1585，1483(苯环 C—C)， 1'263，1253，1138，1080(C-- O)cm_。。6】H：1O．49 (2I-I，s，CHO)， 7．O3～ 7．44(6H，m，ArI-I)， 3．63～4．47(32 H，m，CH2CH2)ppm。m／z( )： 592(M ， 3)， 163(94)， 1 49(78) s 白色针状 晶体。m．p．76~76．5"C。 Cl BHl8q，计 算 值：C，62．42；H，5．24。实 测 值 i C，62．26l I-I，5．23。 v⋯ ： 3570， 3418 (OH)，2929，2鼬 7(CH2)，1681， 1654(C一0)， 1 595，1493(苯 环 C—C)， 1257，1128，1086 (C—o)cm～。6 Hl 10．92(2 H，S， OH)，9．95 (2 H， s， CHO)，6．81～ 7．25(6 H，m，ArH)， 3．92～4．29(8 H，m，CH2CH2)ppm。m／z( )； 346(M ， 82)， 165(100)。 维普资讯 http://www.cqvip.com 有 机 化 学 1992盎 3b：白色针状晶体，m．P．95~96．5℃。 C20H O ， 计算值 C， 61．53；H， 5．68。 实测值：c'61．55 H，5．71。v⋯ ： 3598， 3415(OH)， 2931， 2872(CH2)， 1679， 1652 (c一0)， 1592， 1467(苯环 c—c)， 1 253， I115，1068(C-=O)cm～。6HI 10．85(2 H，s， OH)，9．93(2 H，g，CHO)，6．82～7．24 H， m， ArH)， 3．77～ 4．28(12H， m， CH H ) ppm。m／z：390(M ，79)，165(100)。 美蕾谭t冠醚，3／-甲酰基苯井噩醚，大环多醚， 合成 ◆。膏^ 史 蠢 [1] K~tue．r．J C．t U．S． 4t024。158t I 97'7． [2] Czech， A ．， Czech． B． P．． Desal,D．H ．， HalIman， J． L．， Phill s， J．B．，Bartsch, R．A． J．／htterocyc|fc Cktm ．， I 986， ， 1356· ． ， [们 黄载福、喻宗源、束家有， 有机化学。1985。 497． [4] Maz ． S．I Dixit． V． M ．，Gersort．F．，J． Am．Chem．Sac．，l98 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Willd)系茜 草科(Rubiaceae)耳草植物[】1， 广泛分布 于 亚 洲热带地区，我国云 南 广西、福建、浙江和 江苏等地均有生长 民间常用此草内服治疗小 儿疳疾、毒蛇咬伤、癌肿及肠道疾病，外用治 疗各种疮詹i}及跌打刀伤等症。 |近年研究表明， 白花蛇舌草具有增强非特异性免疫作用 。．自 花蛇舌草脂溶性成份的研究已有报道，巳分离 到三十一烷、豆甾醇、乌索酸、土当归酸、8一 谷甾醇 B一谷甾醇一D一葡萄糖甙 及一些环烯醚 萜甙 这里，我们首次报道从白花蛇舌 草 水溶性成份中分离得到一个具有免疫活性的多 1袖1年8月2O 日收稿，I鲫1年 10月 16曰l收回． 维普资讯 http://www.cqvip.com