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肿瘤生物治疗在肿瘤治疗发展中的地位

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肿瘤生物治疗在肿瘤治疗发展中的地位 昆 明 医 学 院 学 报 2010,(4):1~3 Journal of Kunming Medical University CN 53—1049/R 董坚 ,女 ,1964年 11月生 ,汉族,中共党员,教授 /主任医师,博士生导师.1986 年毕业于昆明医学院,获医学学士学位 ;1995年毕业于北京医科大学研究生院,获肿瘤学 硕士学位;1999进入美国University of Cincinnati细胞生物学系,博士后研究工作站,并在 2001正式被美国University ofCincinnati医...
肿瘤生物治疗在肿瘤治疗发展中的地位
昆 明 医 学 院 学 报 2010,(4):1~3 Journal of Kunming Medical University CN 53—1049/R 董坚 ,女 ,1964年 11月生 ,汉族,中共党员,教授 /主任医师,博士生导师.1986 年毕业于昆明医学院,获医学学士学位 ;1995年毕业于北京医科大学研究生院,获肿瘤学 硕士学位;1999进入美国University of Cincinnati细胞生物学系,博士后研究工作站,并在 2001正式被美国University ofCincinnati医学院聘为研究科学家;2008年获昆明医学院博士 学位.为云南省肿瘤学学科带头人及云南省突出贡献省政府津贴享受者.现任昆明医学院 第一附属医院科教部处长兼生物治疗中心主任,中华医学会肿瘤学分会全国青年委员 ;中 华医学会云南省肿瘤学会委员及秘书长;云南省抗癌协会理事以及中国细胞生物协会云南 省分会理事; 《中国神经再生研究 (英文版)》审稿专家及 《中国组织研究与临床康 复》杂志第八届编委. 白归国后,积极推动生物治疗在云南省的开展和实施 ,2006年建立了昆明医学院第一 附属医院生物治疗中心,着重于内涵建设,搭建了云南省生物治疗平台,是云南省技术全、 手段多、疗效好的现代化肿瘤生物治疗中心,目前本中心与浙江大学医学院、中国军事医学科学院等国内重点实验室,中 科院昆明动物所 ,生物所等单位合作开展了多项具有国际先进水平的生物治疗项 目. 先后主持国家级、省级科研项 目20项 ,在围际和国内医学核心刊物发表论文 5O篇,其中 8篇发表于国际核心刊物 (SCI),科研成果先后获省级科技进步奖 8次,获得国家发明专利 2项;撰写专业论著 7部;培养博士 、硕士研究生等中 青年肿瘤学科研及医务工作者 40余名. 肿瘤生物治疗在肿瘤治疗发展中的地位 随着基因组学 、干细胞和体细胞克隆技术 、 生物芯片技术等一系列新兴技术的问世和发展 , 为医学基础研究和临床诊疗提供了新的途径和思 路;世界各国都将 “生物治疗”的概念引入到人 类重大疾病——肿瘤 、心脑血管疾病、感染性疾 病 、血液系统疾病等的攻克过程之中.生物治疗 的出现成为医学发展历程中的重要里程碑,尤其 是肿瘤生物治疗和干细胞治疗已在临床研究中展 现出了良好的应用前景. 胱灌注治疗膀胱癌,临床试验显示肿瘤切除后采 用 BCG膀胱内灌注可明显提高患者的无病生存 率,其疗效明显优于其他治疗.研究认为,这类 免疫刺激剂所诱发的免疫刺激效应处于免疫反应 的初始阶段,所激活的机体免疫反应既包括细胞 免疫也有体液免疫 ,所激活的免疫反应本身不 具 备肿瘤特异性 ,个体差异性大,治疗剂量和效果 不易控制和评价.在目前开展的肿瘤生物治疗中 较少应用. 1 免疫激活剂治疗 2 细胞因子治疗 免疫刺激剂治疗就是通过使用能够激活机体 免疫系统的物质从而达到治疗 目的和手段. 现行使用的免疫刺激剂均不具有肿瘤特异性,他 们大多来 自病原微生物本身或部分成分的粗提 物.Coly毒素是最早采用的非特异性免疫刺激剂, 此后出现了卡介苗(BCG)、棒状杆菌(C.parvum)、 内毒素、海藻糖 、胸腺肽 、0K432、KLH (keyho lelimpet hemocyanin)、左旋咪唑等.上个世纪 70 年代,BCG曾得到广泛应用,最成功的应用是膀 细胞因子 (cytokines,CKs)在肿瘤治疗方面 的应用为既可以作为免疫反应的调节剂通过在免 疫细胞之间传递信息来调节机体的体液免疫以及 细胞免疫功能;也可以作为免疫效应分子直接作 用于靶细胞,从而促进肿瘤细胞的凋亡,或者使 一 些肿瘤细胞丧失恶性增殖特性.现在主要应用 的细胞因子有 :干扰素 ,白细胞介素 (IL一2, IL一12,IL一4)、肿瘤坏死因子、转化生长因子 B、集落刺激因子、趋化因子以及胸腺素.其中, 2 昆 明 医 学 院 学 报 第 31卷 IL一2是最早、最广泛被用于肿瘤治疗的细胞因子 之一.目前主要应用于抗肿瘤治疗 (主要是黑色 素瘤、肾细胞癌)和HIV感染的免疫治疗.另 外,人们也正在尝试将 IL一2用于包括乳腺癌、卵 巢癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、血液系统的恶 性肿瘤及 EBV病毒和乙型肝炎病毒 (HBV)感染 的治疗中.随着对细胞因子研究的深入,近年来 还发现了许多在抗肿瘤的免疫反应中起到不同程 度作用的新的细胞因子,如 FGF、PDGF、EGF、 肝细胞生长因子 (HGF)、VEGF、NGF等. 3 肿瘤疫苗治疗 肿瘤疫苗利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导 机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应,增强机 体的抗癌能力,阻止肿瘤的生长、扩散和复发. 目前,针对肿瘤治疗的疫苗主要包括以下几种类 型:肿瘤细胞疫苗,肿瘤多肽疫苗,肿瘤基因工 程疫苗等. 肿瘤细胞疫苗是将 自身或同种异体肿瘤细胞 经物理、化学和生物学等方法处理,使之成为丧 失致瘤性、但保留抗原性的瘤苗,它可以通过联 合非特异性刺激因子对肿瘤患者进行主动免疫治 疗.随着研究的进展,人们发现部分抗原多肽具 有较强免疫原性 ,单独应用就可达到激活机体抗 肿瘤免疫.相对于全细胞抗原具有特异性高、安 全等优势,美国Jefferson大学报道,应用黑色素 多肽疫苗 ,使 60%的黑色素细胞瘤转移患者 5 a 以上存活率明显大于对照组.基因工程疫苗是将 编码某种抗原的基因片段克隆到真核表达质粒并 直接注入机体,利用宿主细胞的转译系统表达相 应抗原,从而诱导机体产生特异性体液和细胞免 疫应答.1998年 10月,波士顿研究人员制成一 种经过生物工程改造的肿瘤疫苗,它包含一种可 以刺激机体免疫系统,使 T细胞保持较长时间的 攻击力.目前 ,国外已有多种肿瘤疫苗已经进行 或正在准备进行临床试验 ,其中包括皮肤癌、前 列腺癌、肺癌 、结肠癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤 等肿瘤疫苗. 4 过继性免疫治疗 过继性免疫细胞治疗 (adoptive cellular immu— notherapy,ACI)是指给肿瘤患者输注具有抗肿瘤 活性的免疫效应细胞 ,使其在肿瘤患者体内发挥 抗肿瘤作用.研究发现,大部分肿瘤患者都存在 免疫耐受,导致体内的特异性及非特异性免疫调 节网络能力低下,往往限制了免疫活性细胞的扩 增.在体外培养条件下,免疫细胞可绕过体内肿 瘤免疫障碍的种种因素,使肿瘤抗原特异性耐受 的免疫细胞被逆转.过继性细胞免疫治疗可取得 常规方法无法达到的疗效,加之副作用小,越来 越引起人们的关注.该治疗手段在针对微小病灶 和经血或淋巴转移的肿瘤细胞有独特的优势. 目前 ACI包括了自然杀伤细胞 (NK)、CD3 单抗激活的杀伤细胞 (CD3AK)、肿瘤浸润性淋巴 细胞 (TIL)、淋巴因子激活的杀伤细胞 (LAK)、 细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK)、树突状细胞 (DC)和细胞毒性 T淋巴细胞 (CTL)和 B淋巴 细胞等.其中,国内外研究和应用较多的是细胞 因子诱导的杀伤细胞和树突状细胞疫苗. 体外实 验中CIK细胞对急、慢性髓系白血病的治疗效果 得到肯定;对原发性肝细胞癌 ,胰腺癌,微小残 留白血病 的治疗获得满意疗效.DC疫苗也 自 1995年首次临床研究报道以来,已进行了至少 98 项涉及 1 000例患者的临床研究.其中关于晚期 黑色素瘤的有 28项.自体肿瘤细胞裂解物负载的 DC疫苗已应用于临床Ⅳ期黑色素瘤的治疗,并取 得了良好的疗效.目前 我国 CIK、DC疫苗正在 进行Ⅱ期、Ⅲ期临床研究. 5 肿瘤基因治疗 肿瘤基因治疗主要是将目的基因用基因转移 技术导人靶细胞,使其表达此基因而获得特定的 功能 ,继而执行或介导对肿瘤的杀伤和抑制作 用.目前主要治疗策略集中在免疫基因治疗 、直 接杀灭或抑制肿瘤细胞的基因治疗、改善肿瘤化 疗疗效的基因治疗 、抗肿瘤血管生成的基因治疗 等方面.免疫基因治疗是肿瘤基因治疗策略中研 究最多方向之一.主要利用基因导人的技术将相 关基因(如MHC、IL一2、IL一4、TNF 、GM—CSF等)导 人肿瘤细胞或免疫效应细胞中,不仅提高免疫原 性,激活机体的抗癌免疫反应,降低肿瘤细胞的 致瘤性,还可避免全身大剂量使用 IL一2、TNF o【 等细胞因子所引起的严重副反应.目前国内外研 究者实现了将 TNF 基因导人 TIL细胞中,并在 第 4期 董 坚.肿瘤生物治疗在肿瘤治疗发展中的地位 癌症患者中进行临床试验[51.另外在癌基因或抑癌 基因方面的相关研究也有一定的进展,如将克隆 的抑癌基因 Rb、P53、p16等导人肿瘤细胞中, 可有效逆转肿瘤细胞 的恶性行为 ,诱导细胞的 “凋亡”.同时,针对化疗对正常组织 ,特别是对 造血系统有较大毒性多药耐药基因 MDR1、或增 加粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子基因 GM—CSFI~ 被转移到造血干细胞中再输回人体 ,可以大大提 高造血系统对化疗的耐药性,便于加大剂量化疗, 最大限度地杀灭肿瘤细胞. 6 抗体与抗体介导的靶向治疗 随着对肿瘤细胞癌变机制的认识,肿瘤治疗 开始进入了 “分子靶向”阶段.1997年 1 1月美 国 FDA首次批准针对 CD20抗原的人鼠嵌合型单 克隆抗体美罗华 (Rituximab)用于治疗 B细胞非 霍奇金淋巴瘤 (NHL)f~,揭开了单克隆抗体介导 的分子靶向治疗的序幕.此后 ,分子靶 向药物 Herceptin (贺赛汀)、IMC—C225 (Erbitux)、单纯 鼠源抗体 一抗 B1抗体 (Bexxar)、Avastin、Glivec (格列卫,STI571)、以及针对 EGFR酪氨酸激酶 的可口服的小分子抑制剂 ZD1839(易瑞沙,Ires— sa)等单克隆抗体和小分子化合药物先后上市并 用于临床.这些新问世的靶向药物具有较好的分 子和细胞选择性 ,能选择性杀伤肿瘤细胞,相对 于传统化学药物而言,降低了对正常细胞的毒副 作用,有效提高了肿瘤患者的疗效. 生物治疗在抗肿瘤研究和临床应用中显现出 其独特的作用,与手术、放疗、化疗具有很好的 互补性,已成为肿瘤治疗的第四种治疗手段.通 过手术、放疗、化疗和生物治疗的相互结合,肿 瘤治疗形成了 “综合治疗”模式. 7 我国肿瘤生物治疗的管理规范 由于生物治疗是一个新兴的医疗技术,我国 为了在促进新医疗技术发展的同时,也加强医疗 技术的临床管理工作以保障医疗安全和提高医疗 质量,2009年 3月和5月国家卫生部分别颁布了 《医疗技术临床应用管理办法》和 《首批允许开展 的第j类医疗技术目录》,将 自体免疫细胞 (T细 胞、NK细胞)治疗技术、细胞移植治疗技术 、脐 带血造血干细胞治疗技术、造血干细胞 (脐带血 干细胞除外)细胞治疗技术列为第三三类医疗新技 术,对以上可应用于临床的生物治疗项 目进行科 学、规范的管理.按照国家卫生部,能开展 第三类医疗技术的医疗机构必须经卫生部指定审 核机构进行新技术临床应用能力的技术资格审核, 同时通过卫生部批准后才能开展临床应用.目前, 卫生部已指定中国医学科学院、中华医学会 、中 国医院学会等 5家单位作为第三类医疗技术的技 术审核机构 ,并向全国各级医院广泛发出征求意 见稿,新的管理和规范即将出台.通过国家 卫生部的资格认定和化管理 ,我国生物治疗 将循着可持续、健康的道路发展 ,整个学科将迎 来更好的发展前景. [参考文献] l 1 j FLIEGER D,KUFER P,BEIER I.A bispecific digle—C— hain antibody directed against EpCAM/CD3 in combina— tion with the eytokines interferon Mpha and interleukin一2 efficiendy retargets T and CD3,CD56 natural4iler4ike T lymphoeytes to EpCAM—expressing tulnor cells[J]. CancerImmunolImmunohher,2000,49(8):441—448. 12 J ZLAANG Y S,YUAN F J,JIA G F,et a1.CIK cells from patients with HCC possess strong cytotoxicity to muhid- mg-resistant cell line Bel一7402/R l J J.World J Gas— troentero,2005,l1(22):3339—3345. 13 J NAGAMJ S,ZISKE C,SEHMIDT—WOLF I G,et a1.Hu— man cytokine—induced kiler cells have enhanced in vitro cytolytic activity via non-viral intedeukin一2 gene transfer lJj.Cenet Vaccines Ther,2004,2(1):12—16. 14 J LEEMHUIS T,WELIS S,SCHEFFOLD C,et a1.A pha— se I trial of autologous cytokine—induced killer cells for the treatment of relapsed Hodgkin disease and non—Hodgkin lymphoma l J j.Biology of Blood and Narrow Transpla- tion,2005,l1(3):18l一187. 15 J HUANG J,KHONG H T,DUDLEY M E,et a1.Survival, persistence,and progressive differentiation of adoptively transferred tumor—reactive T cells associated with tumor regressionlJ J.J lmmunother,2005,28:258—267. 16 J LIU X,TIAN P K,J U D W,et a1.Systemic genetic tran— sfer of D21WAF一1 and GM—CSF utilizing of a novel oligopeptide—based EGF receptor targeting polyplex l J J. Cancer Gene Ther,2003,10:529—539. 『7 l B0LAND A. Rituximab for the treatment of relapsed or refractory stage III or IV follicular non—Hodgkin’S lym— phomalJ J.Health Techno1 Assess,2009,13(2):41— 48. (2010—02—15收稿).
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