阿米替林对功能怀消化不良患者症状,睡眠及内脏感觉的疗效

阿米替林对功能怀消化不良患者症状.,睡眠 及内脏感觉的疗效 f— Jjt}’j杯寿攒,6眠肪宽 世界医学杂志1999,Vol3,No-l临床指导4l 阿米替林对功能性消化不良患者 症状,睡眠及内脏感觉的疗效 EffectofAmitryptilineonSymptoms,Sleep,andVisceral PerceptioninPatientswithFunctionalDyspepsia h H.; ; , R.F “ asHMcrtzRFass,AKodne _l r,3(an.GoS.Fullerton,andE.A.Mayer/..F-,..... TheAmeric叭J0umalDf0a晰oenter..gy9’9(2):6o-6.,皂7, 目的:小荆量三环粪拉抑郁药(TCAs)广泛用于功能性消化不良的治疗,但其作用机制不明.我们研究了 阿米替林时一组功能性消化不良伴睡眠不佳患者消化系症状,胃扩张的感觉闽值度其睡眠的主观评价和客观 检查的影响. 方法:患者睡前随机给予50mg阿米替林或安慰荆4周,停药3周,再交叉给予安慰荆或阿米替林,每一 疗程结束时捡查并记录患者对胃扩张的感觉敏感度度睡眠时的脑电图,患者于治疗期间以日记记录每天的症状 结果:所有7例患者阿米替林治疗4周后胃肠道症状均较应用安慰剂明显减轻,但是,患者应用阿米替林 浩疗后主观症状的改善与其对胃扩张的感觉闽值恢复正常无关.接受安慰剂治疗期间,7例患者中5倒对胃 气囊扩张的感觉闽值有改变.进行奉研究前,所有7倒患者均有睡眠效率低,易觉醒厦睡啦L走速眼动(REM) 相异常的基础睡眠障碍,而阿米替林可明显降低患者睡眠REM相的绝对和相对值,对非再生睡眠的参数并无 影响. 结论:小荆量阿米替林对功能性消化不良的疗鼓与其改变对胃扩张的感觉敏感度或易觉醒无关,使患者 对不适内脏感觉的耐受闲值增加可能在阿米替林治疗效果中起一定作用. 引言 功能性消化不I~(functionalayspep- sia,FD)是一种常见的病因不明,无确 实有效治疗方法甘临床表现不—的综合 征.有证据表明,至少FD的一个亚型 与腑激惹综合征(ms)有关:(1)临床 和实验研究的资料表明,两者均有内脏 高敏感性和自主神经功能改变;(2)近 90%的患者FD和ms的症状有相当多 的重叠,当随访1年多后,50%的IBS 或FD患者其主要症状可有转变;(3)夜 里及清晨经常醒来,休息不好(非再生 性睡眠)等睡眠形式的异常改变是两者 Ad镐sfoecmsDo?d:HowardM~tte,M D,14l4TVC,VindetbiltUniverslty,Nash,,,ille,TN37232 常见的主诉;(4)尽管缺乏很好的对照 研究来证实小剂量TCAs的有效性,目 前TCAs仍广泛用于两病的治疗. 尽管TCAs广泛用于功能性腹痛综 合征及搪尿病性神经病变,偏头痛及纤 维性肌痛等躯体疼痛综合征的治疗,但 其镇痛机制不清.一项有39例安慰荆 对照组的研究,对不同TCAs对慢性躯 体疼痛的疗效进行对比分析,结果表明 TCAs的镇痛效果与下列因素无关:(1) 器质性病变的疼痛或功鼢陛疼痛;(2)抑 郁的有无或药物的抗抑郁效果;(3)小 剂量或全量的抗抑郁剂量;或(4)某些 TCAs的镇静作用.以前常错误地认为 小剂量TCAs对某些功能性消化系疾病 的疗效是由于其外周抗胆碱能作用,其 对慢性疼痛的镇痛作用更可能的机制 是:(1)TCAs可以调节包括下丘脑核, 前扣带回及领叶前部皮层边缘系统的神 经递质系统.在正常人,前扣带回皮层 接收痛性内脏刺激和信息,介导疼痛的 情绪组分最近关于IBS患者大脑此区 的异常活化已有报道.(2)TCAs可以 改善睡眠,因而降低患者对感觉刺激的 高敏感性.此一假说为下列研究所支持: 纤维性肌痛患者通过干扰其睡眠的非 REM相可诱导出躯体痛觉过敏,而用 TCAs改善睡眠后可减轻患者的疼痛 (3)TCAs可以降低外周神经或脊髓神 经元的敏感性. 本研究旨在观察TCAs阿米替林是 否可以改善睡眠不佳FD患者的症状. 此外,研究阿米替林治疗后患者症状的 改善是半有内脏敏感性或睡眠形式等 生理参数的改变.与其它TCAs相比, 阿米替林抗毒蕈碱活性最强,也是抗组 42临床指导兰量查!:!:!: 胺活性最强的药物之一我们以双盲, 随机,安慰剂对照及交叉试验法研究阿 米替林对功能性消化不良的疗效,以调 查表评估的胃肠和睡眠症状,症状日 记,对胃气囊扩张的感觉闭值及睡眠 的质量和睡眠脑电图作为疗效判断 提标 t4t4和方法 研究对象为1993年7月~1994年2 月阿就诊于UCLA功能性肠病中心及 WestLAVAMC消化科的FD患者.FD 定义为有上腹部(哜周及脐上)的疼痛, 不适或恶心,一周至步3次,持续至少 3十月,而体格检查,实验室检查,内 镜检查或食管pn检测均无异常发现. 2盎 司,未服用阿司匹林或非甾醇类消炎药, 也无明显的精神病症状C呻郁,焦虑或 精神病的DSMIV诊断)所有患者均完 成改良的钾瞻遭症状调查表,此表 包括关于睡眠质量的几个问题及完整的 病史和体格检查,由UCLA功能性肠病 及动力疾病中心三位内科医师中的—位 填写.基于病史和调查表,所有患者有 包括入睡困难,反复惊醒或非再生睡眠 的睡眠障碍 研究对象为7例患者,5例来自 UCLA功能性肠病中心(男:3例;女: 2例2例来自WestLAVAMC消化科 (2例男性平均年龄43,6岁(2O-65岁 所有人选患者均完成本研究,本研究得 到UCLA及西洛杉矶VAMC人类保护 委员会的批准. 肠道症状调查表表明’7例患者有 中至非常严重(平均为重度)的消化不 良.7例患者中4例有,多于1周 1次.所有7倒患者或有早饱,或餐后 疼痛加重,或两者均有 检童|酶 所有患者进行了全血检查,血清淀 粉酶及肝脏检查,并行内镜观察食管, 胃及十二指肠粘膜有无病变.所有患者 24小时食管pH检测均正常 排除标准 有下述表现的患不能进入本研 究:实验室检查异常,内镜检查异常(胃 或十二指肠糜烂或溃疡,食管溃疡,糜 烂或充血),或24小时食管pH检测异 常(De-Meester胃食管反流积分异常, 或不适或暂时有症状的生理性胃食管反 流),抑郁或其它明显的精神病(包括焦 虑,精神分裂症,躁狂等) 研究方法 患者随机给予50mg阿米替林或同 样的安慰剂4周,停药3周,再交叉给 予安慰剂或阿米替林4周在11周观 察期间,患者每天记录肠道症状及睡眠 情况.每4周治疗结束后,患}写调 查表,检查睡眠状况及对胃气囊扩张 的感觉阈值.睡眠检查于每4周治疗结 束的最后一晚进行于每4周治疗给予 最后一次药物后的早晨检测胃气囊扩 张感觉阈值. 结果判断 症状:每天以日记记录疼痛发作的 次数,疼痛持续小时,并把每天总的临 床表现分为10级{o=最好,10=最差 每4周治疗结束后的调查表包括3个问 题:(1)药物治疗后有无改善?(是,否) (2)用药后按l0级,您腹部症状变化 分级情况如何?(可参照o=缓解,5无 变化,10=加重)(3)用药后按10级, 您睡眠状况分级情况如何?=正常,5= 无变化,l加重) 睡眠:于每4周疗程的最后一晚, 由摄像机及电生理记录仪检测患者的睡 眠和觉醒应用美国睡眠障碍联合会睡 眠障碍研究组的标准.睹电图觉醒定义 为包括0,a和域频率>16?非棱状的 脑电图频率的骤然变化脑电图觉醒以 脑电图频率的骤然改变(提示清醒状态) 和/或肌电图(EMG)幅度的短暂增加为 特征对觉醒进行定量检测,必须满足 下列条件(1)在对脑电图觉醒进行评 分前,患者在任—状态睡眠至少入睡连 续10秒;(2)为对下—个脑电图觉醒进 行评分,睡眠之间至少问隔连续1O秒; (3】为对脑电图觉醒进行评分,脑电图 频率必须为3秒或更长觉醒的定量检 测应用Rechtschaffen及Kales双极颁下 EMG及参照眼动电图(EOGs),C4/AI 放的参照中枢脑电图另外,以电极 记录下颏EMGs和胸腹部运动 睡眠的结构参数有平卧时间,总的 睡眠时间,睡眠潜伏期,入睡后清醒时 间,ItEM潜伏期,REM相的数目,总 的蹙醒时间及l,2,3,4相睡眠状态 和REM相的时间和百分比 对胃扩张的感觉:如以前详细描述 的由计算机控制的扩张容积装臣来输送 扩张刺激lucre长的Trojan牌避孕套, 系于LeVeen鼻胃管末端(18French), 经口送人胃,使气囊充气,轻拉直至有 抵抗感,嚣于胃底,以200ml份扩张,当 患者出现胀满,不适或疼痛时,则操纵 气压调节计算机开关.每次患青按开关, 其感觉『田值以对数形式输入压力.容积 贮存如患者已启动疼痛开关,或已充 气I500ml或气囊压力超过50mmHg, 则终止注气.预试验注气使患者熟悉 检测程序,依次行三项充气试验,检测 胀满,不适及疼痛的感觉闽值胀满, 不适及疼痛的平均容积阈值除以患者的 体表面积,以消除由于患者身材大小不 同(可能胃的大小不同)而产生的差异 胃扩张感觉的改变定义为高敏感或 内脏躯体牵涉改变.我们实验室曾检测 了15名正常志愿者胃扩张的胀满,不 适及疼痛的感觉阚值,若患者的三项感 觉阚值低于此正常值则为高敏感牵涉 方式的改变定义为胃扩张的刺激牵涉至 患者上腹,左上腹或脐周以外的区域, 这些区域基于我们实验室以前对l5名 正常人研究所得认为是正常牵涉范 围 统计掌分析 由于样本小,应用自由Wilcoxon分 级分布及等同于配对t检验的非参数统 计分析连续性资料;应用变量反复分析 (A~OVA)分析日记资料;应用Fishers 确切检验分析分类变量.P<0.05则有统 世界医学杂志1999,Vol-3,??1临床指导43 计学意义.所有分析均报道实际P值. 进行多项比较时不进行调整. 结果 腹部症状及睡眠质量的主观评价 阿米替林治疗4周后,7例患者消 化系症状较其安慰荆治疗4周明显轻 (P.016;图I).治疗结束后,患者按 10级对其腹部症状严重度进行评分 (0表示无症状10表示症状最严重).阿 米替林治疗后,患者腹部症状的平均评 分为3.5~0.5,而应用安慰剂后为 5.7-20.971%的患者(5,7)阿米替林治 疗后症状改善.而应用安慰剂症状改善 者仅28%7)2名应用安慰剂症状 改善的患者在应用阿米替林治疗后症状 亦改善.按10级对患者每天的症状 进行评分,阿米替林治疗后患者腹部症 状总评分较好(较低).对一周内每天症 一 周的症状评 分.阿米替林治疗4周后,患者每一周 的症状较应用安慰剂轻,但无统计学意 义(P=n28;图2).患者睡眠质量的主 观评分,阿米替林治疗后为3.5il.1,安 慰剂治疗后为4.5-12,两者相似. 睡眠研竟 所有7倒患者用安慰刺治疗后的睡 眠检查均有睡眠障碍(或睡眠效率下降 或觉醒增伽或耻!M相数目异常)7例 患者中5例睡眠效率指数下降(9O%); 4倒患者觉醒指数异常增高(>10/t1);1 倒睡眠REM相数量下降(<12%)及2 倒睡眠的REM相数目增加(>2),此 2例患者符台IBS的罗马诊断标准另 有具IB$症状的3倒患者睡眠的REM 相正常或降低. 患者经阿米替林治疗后与应用安慰 剂治疗比较,睡眠中REM相的百分比 低(11.0:t:1.3比16.6士l_7,P=0.016’图 3)IREM相绝对时问也短(39-~,6min 比64.619.Imin,P=0.037).此外,阿米 替枯和安慰剂治疗后,患者睡眠的潜伏 期,睡眠效率参数(总的睡眠时间/卧床 时间),入睡后醒来时间,REM相的潜 阿米替林安慰剂 图1阿米替林对功能性消化不良患者消化不良症状的疗效.所有7 倒患者经阿米替林治疗后(黑色条图)较安慰剂治疗后(白色条 图)消化不良症状减轻.患辛f按乱l0级对其症状进行分级,参 照0=无症帆lo=最严重. ? 垂 萋 掣 嚣 坩 圈2阿米替林与安慰剂对功能性消化不良每天症状的疗效如图示阿 米替林治疗后(黑色三角)或安慰荆治疗后(白色回图)患者消 化不良症状的一周平均分.患者按~r-dO级对其症状进行评分 睡眠有教率l’’*0-’) 觉醒指数l肼?) 睡眠匝量的主观谇分lo_1o1 ‘‘畦? 图3阿米替林对功能性消化不良患青睡眠参数的影响表示阿米替林治疗 (黑色条图)与安慰剂治疗后(白色条图1患者睡眠敏率(%x0.觉 醒指数,睡眠REM相百分数及睡眠质量的主观评价.阿米替韩治疗 后,患辛极睡眠REM相百分数与安慰剂治疗不同. ???T??},t 采氍基 临床指导界查::,:! 伏期,睡眠1,2,3,4相的百分比及 觉醒和觉醒指数【睡眠中的觉醒次数nO 相似(图3). 对胃扩张的内脏感觉 第一次,第二次及第三次检测出的 对气囊扩张的感觉阚值无区别.在预试 验及相继检测的胀满,不适,疼痛三个 感觉阈值亦无区别.安慰剂治疗后,7 例患者中5例对胃气囊扩张内脏感觉 过敏或有内脏躯体牵涉改变.感觉过敏 的4耐患者,胀满感觉阈值低青4耐, 不适阈值低者4倒藤痛阈值低者3例. 阿米替林治疗4周后,患者胃气囊扩张 检测出的胀满,不适,疼痛三个感觉阈 值和应用安慰剂时无区别(图41.阿米 替林治疗亦不能使患者异常的腹部感觉 恢复正常. 讨论 本研究中,FD患者接受50mg阿米 替林治疗后其腹部症状较应用安慰剂 轻.此症状的改善伴随睡眠REM相百 分比的降低,gEM相总的时间及每一 REIVl相时间的缩短.另阿米替林对 睡眠中的觉醒,睡眠效率或睡眠质量的 主观评价无影响,对胃气鹱扩张的内脏 感觉亦无影响. 睡眠 与纤维陛肌痛及慢性疲劳综合征患 者相似,多数功能性肠病患者主诉有夜 间经常醒来及非再生性睡眠,而FD患 者较IBS患者睡眠障碍更常见.根据以 前的研究提示纤维性肌痛和IBS患青疼 痛的感觉与睡眠质量有关,由此我们推 测阿米替林对FD的疗效可能由于其改 善主观或客观睡眠质量(或减少觉醒, 或降低睡眠效率或睡眠时间).然而本 研究中,阿米替林治疗后,患卉睡眠质 量的主财烈彳r或非再生睡眠的参数均无 改善. 阿米替林治疗后,患者症状的改善 伴有睡眠gEM相的降低,有助于解释 此间题.有研究表明,未经冶疗的IBS 患者睡眠的REM相增加.本研究发现 FD患者夜间觉醒增加,并对睡眠的REM 相有多种影响.以前曾对[BS进行的研 究表明,IBS患者睡眠gEM相延长,而 睡眠期问的觉醒无异常.蓝斑(Lc)是 大脑中的一个中心,它在睡眠时被完全 抑制,它对清醒及睡眠中的觉醒有重要 作用.它还涉及以关闭模式机制打断如 睡眠等优势低的行为,使中枢神经系统 (CNS)上调以适应高优势的生物需要. 扩张大鼠{4542)胃,结肠和膀胱可使 LC神经元活化,睡眠期间此区内脏输 入信息增加可能导致觉醒增加及睡眠 REM相减少 据推测,睡眠REM相可使清醒期 间疲劳的大脑的非肾上腺素能系统上 胀礴不适痒痛 圉4阿米替林对胃扩张感觉闽值的膨响.接受阿米替林(黑色条图)和 安慰荆(白色条图)治疗后,患者对胃气囊扩张的胀满,不适及疼 痛闽值无区别.感觉阕值以胃扩张的毫升数除以体表面积(asn) 表示,以消除因患青身材及胃大小不同而产生的差别. 参考文献从略 调,来自LC的非肾上胨素能传出纤维 与中线抗伤害感受通路相连.可能REM 相降低可阻止LC非肾上腺素能系统的 上调,从而减轻伤害感受. 对胃扩张的感觉 我们最近证宴,FD而不是器质性 消化不良患在胃气蠼扩张时,胃信 息传入途径改变.在本研究中,7侧FD 患者中5例安慰剂治疗后有此种内脏感 觉改变,而阿米替林虽可以改善症状, 对感觉阚值却无影响,对这种现象有几 种可能的解释 以前的人类研究表明,急性应用 100rag丙咪嗪可增强人体对伤害性躯体 刺激的耐受,对感觉阈值却无响.因 此在评价慢性小芾j量TCAs对FD的疗 效时,可以设想阿米替林影响脑的痛觉 调制系统,降低疼痛的情绪因素,而增 加患青对疼痛的耐受,却不改变其感觉 阈值. 阿米替林治疗后,患者首次有胃扩 张的感觉时胃容积无增加的1实,说明 50mg阿米替林不具外周抗毒雌碱作用. 因为此抗毒啦喊效果可导致胃松弛及胃 容积增加. 另外安慰剂对患者消化系症状的 改善亦有一定作用,它主要对功能性消 化系疾病有效.本研究虽为双富设计, 7例患者中有6例确实感觉到了阿米替 林治疗阶段.阿米替林仅降低了患者腹 痛的分级,尽管这可能包括患卉的主观 反应,而对睡眠质量的分级或胃感觉阚 值无影响,因此我们认为安慰荆对本研 究结果不可能起明显作用. 总之,阿米替林可以改善功能性消 化不良伴睡眠障碍患者的症状,此症状 的改善与内脏感觉过敏的降低或睡眠非 REM相期间觉醒的降低无关.其机制 可能与CNS神经化学的改变及睡眠 REM相的降低有关.为进一步明确对 TCAs治疗有反应的脑区.可应用功能 性脑显像技术. (王利华译方秀才校) 一--锕 lv譬譬旦单墨糟嚼