·学习与记忆· 不同时程 转基因小鼠学习记忆改变 APP 及参乌

·学习与记忆 · 不同时程 APP转基因小鼠学习记忆改变 及参乌胶囊、二苯乙烯苷的干预作用 张兰 邢颖 赵玲 叶翠飞 艾厚喜 李林 基金项目 :国家自然科学基金项目 (30472184) ;国家重点基础研究发展 973项目 ( G2003CB517104) ;北京市科 技新星计划项目 (H020821390190) ;首都医学发展基金项目 (200223002) ;首都医学发展基金项目 (首发 03 III21) 作者单位 : 100053 北京 ,首都医科大学宣武医院药物研究室 ,教育部神经变性病学重点实验室 通讯作者 :李林 , Email: linli97@hotmail. com 【摘要 】 目的 观察不同时程拟阿尔茨海默病 (A lzheimer’s disease, AD)转基因动物模型学习记忆能 力改变 ,以及中药参乌胶囊及其有效成分二苯乙烯苷 ( TSG)防治 AD的药理机制。方法 拟 AD动物模型 为 4到 16月龄 APP695V717 I转基因小鼠。4月龄起灌胃给予参乌胶囊及 TSG 6个月。另一批未处理的 APP转基因小鼠饲养至 10月龄开始灌胃给予 TSG 6个月。同背景同月龄 C57BL /6J小鼠为正常对照组。 行为学检测应用 Morris水迷宫实验和物体识别实验。结果 早期 4月龄 APP转基因小鼠即出现学习记忆 能力障碍 ,水迷宫游出时间比对照组延长 46. 1% ,物体识别检测的分辨指数相差 2. 96倍。增龄至 10月 龄 ,正常对照组小鼠学习记忆能力无明显变化 ,而 APP转基因小鼠学习记忆能力急剧下降 ,水迷宫游出时 间与对照组的差异加大为 95% ,物体识别中分辨指数更相差 6. 7倍。增龄至晚期 16月龄 ,对照组的老化 使其学习记忆能力与 10月龄相比也明显下降。虽然 APP模型组仍表现明显的学习记忆能力障碍 ,但差距 缩小 ,水迷宫游出时间与对照组的差异为 49. 1% ,在物体识别中分辨指数只相差 2. 95倍。参乌胶囊和 TSG可明显改善 10月龄 APP转基因小鼠 Morris水迷宫作业成绩 ,提高模型鼠物体识别能力。对 10月龄 已出现病理变化的模型鼠灌服 TSG 6个月后 ,也可明显改善 16月龄 APP转基因小鼠 Morris水迷宫作业成 绩 ,提高模型鼠物体识别能力。结论 4月龄、10月龄、16月龄 APP695V717 I转基因小鼠模型较好地模拟 早期、中期、晚期 AD患者的学习记忆缺陷 ,可用于 AD发病机理和防治 AD药物作用机制的研究。参乌胶 囊及其有效成分二苯乙烯苷不仅能早期预防学习记忆障碍的发生 ,还能逆转和治疗已出现的学习记忆障 碍 ,对防治 AD等神经退行性疾病具有良好的应用前景。 【关键词 】 阿尔茨海默病 ; APP转基因小鼠 ; 学习记忆 ; 参乌胶囊 ; 二苯乙烯苷 L earn ing m em ory def ic it in APP tran sgen ic m odel of A lzhe im er’s d isea se and in terven tion by Shen2wu capsule and its effective com ponen t ZHANG Lan, X ING Ying, ZHAO L ing, et a l. D ept. Pharm acology, Xuan2 w u hospita l of Capita l U niversity of M edical Sciences, B eijing Key L abora tory forB rain A ging, B eijing 100053, Chi2 na 【Abstract】 O bjective To investigate learning2memory deficit in the different age of AD2like animalmodel and the p rotective effect of Shen2wu cap sule and its effective component22, 3, 5, 4’2tetrahydroxy stilbene222O2β2D2 glucoside ( TSG) on learning2memory ability. M ethods AD2like APP V717 I transgenic ( Tg) mouse was observed from 4 to 16 months old. The Tg m ice were random ly divided into 3 model group s ( 4 months 10 months and 16 months old) , Shen2wu cap sule group and TSG group. The animals were adm inistered intragastrically by the drugs from 4 to 10 months old. For un2treated 10 months APP Tg m ice, TSG were adm inistrated to them from 10 to 16 months old. Control adap ted the same age and background C57BL /6J m ice. Learning2memory ability was detected byMorris water maze (MWM ) and object recognition test(ORT). Results For 4 month old APP Tg m ice, learn2 ing2memory deficit appeared. The swimm ing time and distance increased inMWM and the discrim ination index de2 creased in ORT. For 10 months old APP Tg m ice, learning2memory deficit aggravated. Both Shen2wu cap sule and TSG could decrease the swimm ing time in MWM and increase the discrim ination index in ORT. For 16 month old APP Tg m ice, learning2memory deficit still exist but abated a lot. TSG could imp rove learning2memory ability both in MWM and ORT. Conclusion APP Tg m ice from young to old m im ic the learning2memory deficit in early, m iddle and late stage of AD. APP transgenic m ice in 10 month old shows most significant learning2memory deficit and is most suitable to be used in the study for the pathology of A lzheimer’s disease and pharmacological mecha2 nism of drugs on AD therapy. Shen2wu cap sule and Tetrahydroxystilbene glucoside not only p revent the learning2 memory deficit in early stage of AD2like model but also reverse the learning2memory deficit in late stage ofAD2like mod2 el, so they would be applied in the treatment for AD and other neurodegenerative diseases. 【Key words】 A lzheimer’s disease; APP transgenic m ice; Learning2memory ability; Shen2wu cap2 sule; Tetrahydroxystilbene glucoside ·391·中国行为医学科学 2006年 3月第 15卷第 3期　Chin J of Behavioral Med Sci,March 2006, Vol 15, No. 3 阿尔茨海默病 (A lzheimer’s disease, AD )是一种 发病于老年期的神经退行性疾病 ,其临床症状主要为 认知能力下降和行为异常 ,显著的病理学特征是脑内 出现老年斑、神经元纤维缠结和神经元的丢失 [ 1 ]。 APP转基因小鼠模型能模拟 AD脑内β2淀粉样肽 (β2 Amyloid, Aβ)的沉积和老年斑形成 ,是国际公认的 AD 动物模型 [ 2 ] ,但该模型在我国的应用较少。本实验系 统观察了 APP695V717 I转基因小鼠在不同时程学习 记忆能力的改变 ,并首次应用国际公认的 APP转基因 AD动物模型观察了中药新复方参乌胶囊及其有效成 分二苯乙烯苷改善学习记忆障碍的作用。 材料与方法 一、药物 参乌胶囊 :制首乌、人参、石菖蒲等 6味中药制成 , 宣武医院药物研究室自行研制 ,宣武医院中药制剂室 生产。每克干粉含生药 6. 25g,实验采用干粉剂量、溶 解于水应用 [ 3 ]。二苯乙烯苷 ( tetrahydroxy stilbene glu2 coside, TSG) :由宣武医院药物研究室自行研制 ,纯度 为 70%。实验采用干粉剂量 ,溶于蒸馏水制成药 液 [ 4 ]。 二、仪器 Morris水迷宫箱 , DMS22型 ,中国医学科学院药物 所提供。 三、方法 1. APP转基因小鼠模型的建立和分组给药 : 3月 龄 APP695V717 I转基因小鼠 ,雌雄各半 (许可证号 012 3001) ,及年龄匹配的同背景 C57BL /6J小鼠 ,雌雄各 半 (作为正常对照 ) ,购自中国医学科学院实验动物研 究中心。APP转基因小鼠是利用显微注射的方法将血 小板趋化生长因子启动子调控的 APP695 的含人 V717 I突变 (全长为 695个氨基酸的 APP片段其编码 的碱基第 717位点出现突变 ,导致缬氨酸变为异亮氨 酸 )的 cDNA基因通过显微注射进入小鼠受精卵的雄 性原核 ,使小鼠脑部 Aβ生成增多并在大脑中积累 ,产 生淀粉样斑块 , 从而造成小鼠 AD 转基因动物模 型 [ 5, 6 ]。 饲养 1个月后 ,取 APP转基因小鼠 (雌雄各半 )作 为 4月龄 APP转基因小鼠模型 ,同背景 C57BL /6J小 鼠 (雌雄各半 )作为正常对照。其余 4月龄 APP转基 因小鼠中 ,部分随机分为模型组 ,参乌小剂量 ( 0. 4 g/ kg/d) ,参乌中剂量 (1. 2 g/kg/d) , TSG小剂量 (0. 05 g/ kg/d) , TSG中剂量 (0. 1 g/kg/d) , TSG大剂量 ( 0. 2 g/ kg/d) ,开始灌胃给药。同背景同月龄 C57BL /6J小鼠 为正常对照 ,对照组和模型组蒸馏水灌胃。正常对照、 模型和给药组灌胃至 10月龄进行行为学检测。剩余 的 APP转基因小鼠和 C57BL /6J小鼠饲养至 10月龄 , APP转基因小鼠随机分为模型组 , TSG小剂量组 (0. 05 g/kg/d) , TSG中剂量组 (0. 1 g/kg/d) ,开始灌胃给药。 由于 APP转基因小鼠来源有限、价格昂贵 ,未设参乌 组和 TSG大剂量组。同月龄 C57BL /6J小鼠为正常对 照。对照组和模型组蒸馏水灌胃。对照组、模型和给 药组至 16月龄进行行为学检测。 2. 行为学测试 : (1) Morris水迷宫实验 :参照张兰 等的方法 [ 7 ]。各组小鼠每天训练 2次 ,共训练 6 d,第 1天训练时 ,经 120 s未找到站台者 ,将其引领至站台 , 放置 30 s,引导其学习记忆。第 2～6天重复如上操 作 ,小鼠找到站台的确切时间和距离分别记为游 泳时间和游泳距离 ,并将各组小鼠 Morris水迷宫作业 中 4～6 d的平均游泳时间和平均游泳距离作为衡量 其学习记忆能力的指标。 (2)小鼠物体识别行为学测 定 :参照魏海峰等的方法 [ 8 ]。第 1天为适应期 :鼠放于 良好光线照射的方盒中 ,自行适应性活动 10m in。第 2 天为熟悉期 :在方盒中放入 2个相同的玩具 ( 4 cm × 4 cm) ,距离边壁 8 cm ,让其在盒中 10m in,记录其在每 个物体上的探索时间 (以鼠的嘴凑近物体 < 0. 5 cm,而 且嘴的方向必须对着物体才计入 ,趴在玩具上玩不能 计 )。第 3天为识别期 :将另外一个物体放入方盒 ,替 换其中的一个玩具 (注意要依次更换替代物体的位 置 ) ,测定鼠探索每个物体的时间总和。计算统计第 3 天各组小鼠的分辨指数 ,公式为 : 分辨指数 =新物体时间 -旧物体时间新物体时间 +旧物体时间 31统计学处理 : SPSS10. 0统计软件 ,数据采用单 因素方差结合 Post Hoc2Duncan法进行组间比较。 结 果 一、4月龄 APP转基因鼠学习记忆能力的改变 1. Morris水迷宫实验 :结果显示 : 4月龄 APP转基 因小鼠的游泳时间和游泳距离较年龄匹配的对照组明 显延长 ,模型组与对照组的差异为 46. 1% , 4月龄 APP 转基因小鼠已出现空间学习记忆能力障碍 (表 1,图 1)。 表 1 APP转基因鼠 (4月龄 )Morris水迷宫学习 记忆能力 ( x ±s ) 组别 鼠数 游出时间 ( s) 游泳距离 ( cm) 对照组 16 37. 2 ±9. 3 525. 7 ±127. 4 模型组 12 55. 1 ±14. 5△△ 697. 9 ±228. 2△ 注 :与对照相比较 △P < 0. 05, △△P < 0. 01 2. 物体识别实验 :物体识别实验是利用啮齿类动 物喜欢对新的物体进行探测的行为来判断动物是否记 住了先前遇过的物体 ,如果记住了旧的物体 ,则动物应 对旧的物体的探索时间少于新的物体。结果以分辨指 数表示 ,越高即表示动物的学习记忆能力越好 ,反之学 习记忆能力差。 4月龄 APP转基因小鼠对新物体探测较年龄匹配 的对照组明显减少 ,分辨指数相差 2. 96倍 ,表明学习 记忆能力下降 (表 2,图 2)。 ·491· 中国行为医学科学 2006年 3月第 15卷第 3期　Chin J of BehavioralMed Sci,March 2006, Vol 15, No. 3 表 2 APP转基因小鼠 (4月龄 )物体识别能力 的改变 ( x ±s ) 组别 鼠数 分辨指数 对照组 16 0. 396 ±0. 231 模型组 12 0. 102 ±0. 113△ 注 :与对照组比较 △P < 0. 05 二、10月龄 APP转基因鼠学习记忆能力的改变及 药物干预 1. Morris水迷宫实验 :随 APP转基因鼠增龄至 10 月龄 ,模型组与对照组的差异明显加大。10月龄 APP 转基因小鼠 Morris水迷宫游泳时间和游泳距离较年龄 匹配的对照组明显延长 ,模型组与对照组的差异增大 为 95% (表 3,图 1)。 参乌胶囊和 TSG能明显缩短 APP模型组游泳时 间。对各组小鼠的游泳距离进行统计显示 ,模型组游 泳距离较正常对照组延长 ;与模型组相比 , TSG各剂量 组游泳距离明显缩短。说明参乌胶囊和 TSG可提高 APP转基因小鼠的空间学习记忆能力 (表 3)。 表 3 参乌胶囊和 TSG对 APP转基因小鼠 (10月龄 )Morris 水迷宫实验的影响 ( x ±s ) 组别 剂量 鼠数 游泳时间 ( s) 游泳距离 ( cm ) 对照组 24 40. 4 ±21. 9 573. 3 ±321. 1 模型组 18 78. 8 ±31. 7△△ 986. 5 ±293. 2△△ 参乌小组 0. 4g/ kg 10 63. 2 ±28. 1 923. 7 ±315. 8 参乌中组 1. 2g/ kg 12 50. 4 ±21. 93 798. 9 ±298. 8 TSG小组 0. 05g /kg 12 47. 3 ±20. 43 3 689. 1 ±159. 23 3 TSG中组 0. 1g/ kg 11 50. 7 ±15. 73 3 739. 1 ±155. 63 TSG大组 0. 2g/ kg 12 48. 4 ±26. 33 3 741. 8 ±291. 93 注 :与对照组比较 △△P < 0. 01;与模型组比较 3 P < 0. 05, 3 3 P < 0. 01 与对照组比较 , 3 P < 0. 05, 3 3 P < 0. 01 图 1 不同时程 APP转基因小鼠 Morris水迷宫学习记忆能力改变 2.物体识别实验 : 10月龄 APP转基因鼠分辨指数 较年龄匹配对照组明显减少 ,相差达 6. 7倍 (表 4,图 2)。 参乌胶囊大剂量组小鼠对新物体的探索相对时间 较模型组明显延长 ,表明参乌胶囊能够改善模型小鼠 学习记忆能力 (表 4)。 三、16月龄 APP转基因鼠学习记忆能力的改变及 药物干预 表 4 参乌胶囊对 APP转基因小鼠 (10月龄 )物体 识别能力的影响 ( x ±s ) 组别 剂量 鼠数 分辨指数 对照组 24 0. 396 ±0. 233 模型组 18 0. 102 ±0. 177△ 参乌小组 0. 4g/kg 10 0. 107 ±0. 381 参乌中组 1. 2g/kg 12 0. 380 ±0. 2753 3 注 :与对照组比较 △P < 0. 05;与模型组比较 3 3 P < 0. 01 与对照组比较 , 3 P < 0. 05 图 2 不同时程 APP转基因小鼠物体识别实验学习记忆能力的改变 1. Morris水迷宫实验 :虽然 16月龄 APP转基因 小鼠 Morris水迷宫游泳时间和游泳距离较年龄匹配的 对照组仍然显著延长 ,但模型组与对照组的差异缩小 了 ,仅为 49. 1% (表 5,图 1)。 在 Aβ已经形成以后的 10月龄开始给予二苯乙 烯苷 ( TSG) ,至 16月龄时进行检查 , TSG能明显缩短 APP转基因小鼠 Morris水迷宫游泳时间和游泳距离。 表明 TSG对于已形成 Aβ沉积的 APP转基因小鼠 ,也 能改善其空间学习记忆能力 (表 5)。 表 5 TSG对 APP转基因小鼠 (16月龄 )Morris水迷宫 实验的影响 ( x ±s ) 组别 剂量 ( g /kg) 鼠数 游泳时间 ( s) 游泳距离 ( cm ) 对照组 16 53. 8 ±16. 3 693. 3 ±321. 1 模型组 12 80. 5 ±27. 8△ 986. 5 ±292. 1△△ TSG小组 0. 05 12 46. 0 ±13. 13 3 689. 1 ±159. 23 3 TSG中组 0. 1 12 50. 9 ±16. 93 697. 1 ±215. 53 注 :与对照组比较 △P < 0. 05, △△P < 0. 01; 与模型组比较 3 P < 0. 05, 3 3 P < 0. 01 2.物体识别实验 : 16月龄 APP转基因小鼠的分辨 指数虽然较年龄匹配的对照组明显减少 ,但差异从 10 月龄时的 6. 7倍 ,降低为相差 2. 95倍 (表 6,图 2)。 二苯乙烯苷 ( TSG)小剂量使模型小鼠对新物体的 探索相对时间明显延长 ,表明 TSG能够改善模型小鼠 学习记忆能力 (表 6)。 讨 论 APP转基因小鼠作为国际公认的阿尔茨海默病 (A lzheimer’s disease, AD )动物模型 ,能够模拟 AD脑 内 Aβ的沉积和老年斑形成 ,是 AD病因研究和药理学 研究较理想的模型。笔者应用中国医学科学院实验动 物研究中心建立的 APP695V717 I转基因小鼠 [ 5, 6, 9 ] ,以 ·591·中国行为医学科学 2006年 3月第 15卷第 3期　Chin J of Behavioral Med Sci,March 2006, Vol 15, No. 3 表 6 TSG对 APP转基因小鼠 (16月龄 )物体识别 能力影响 ( x ±s ) 剂量 ( g /kg) 鼠数 分辨指数 对照组 16 0. 171 ±0. 142 模型组 12 0. 058 ±0. 165△ TSG小组 0. 05 12 0. 188 ±0. 1333 TSG中组 0. 1 12 0. 135 ±0. 115 注 :与对照组比较 △P < 0. 05;与模型组比较 3 P < 0. 05 往报道 9月龄开始大脑皮层和海马神经元 APP、大脑 皮层神经元 Aβ阳性细胞数明显增高 ;大脑皮层刚果 红染色阳性淀粉样斑块增多 [ 10 ] ;但目前尚缺乏该模型 动物不同时程行为学改变的报道。 本研究系统观察了 APP转基因小鼠及年龄匹配 的正常对照小鼠学习记忆能力的增龄变化 ,发现 : APP 转基因鼠和正常对照组小鼠均出现学习记忆能力随增 龄下降 ,但两者变化的时程不同。APP转基因小鼠早 期 4月龄即出现学习记忆能力障碍 ,但与对照组的差 异较小。增龄至 10月龄 ,正常对照组小鼠学习记忆能 力无明显变化 ,而 APP转基因小鼠学习记忆能力急剧 下降 ,与对照组的差异明显加大。增龄至晚期 16月 龄 ,老化使正常小鼠学习记忆能力与 10月龄相比 ,也 明显下降了。虽然 APP模型组与对照相比仍表现明 显的学习记忆能力障碍 ,但差距缩小。 以上结果说明 :对于 4月龄的青年鼠 ,虽然通过某 些机制造成 APP转基因模型组学习记忆能力的下降 , 但这些损伤并不十分严重 ,或青年动物对损伤的耐受 性和代偿机制较好 ,这一改变可能与 AD的早期改变 相似。10月龄 APP转基因鼠特异性的 APP /Aβ的改 变已十分明显 [ 12 ] ,这一类似于 AD特征性病理改变的 损伤机制对模型动物学习记忆能力的影响直接而且严 重 ,导致学习记忆能力的急剧下降 ,这可能是 AD的典 型病理过程。16月龄 APP转基因鼠 APP /Aβ的改变 虽然依旧明显 [ 13 ] ,但正常老化使对照组的学习记忆能 力也明显下降 ,因此缩小了与模型组的差异。但 AD 特征性病理损伤造成的学习记忆障碍和单纯老化导致 的学习记忆能力改变相比 ,仍严重的多 ,这与临床 AD 病人和正常老年人的认知功能差异十分相近 [ 14 ]。 本研究发现 :虽然 4月龄、10月龄、16月龄 APP 转基因小鼠均出现明显的学习记忆障碍 ,但 10月龄 APP转基因小鼠与对照组相比差异最大 ,此时程 APPV717 I转基因小鼠最适于机理研究和药物干预的 观察。我们的研究加深了对 APP转基因动物模型病 理发展过程的认识 ,为该模型用于 AD机理研究和药 物疗效评价提供了有力的实验依据。 中药复方新药参乌胶囊在临床上用于治疗老年性 痴呆和轻度认知损伤 [ 15 ] ,何首乌有效成分二苯乙烯苷 作为参乌胶囊的主要有效成分 ,在多种拟痴呆动物和 细胞模型上表现出良好的神经保护作用 [ 4, 16, 17 ]。对尚 未出现 Aβ沉积的 4月龄 APP转基因小鼠开始给予参 乌胶囊和二苯乙烯苷 6个月后 ,药物能显著改善 10月 龄 APP转基因小鼠的认知功能。对已经出现 Aβ沉积 和学习记忆障碍的 10月龄 APP转基因小鼠开始给予 二苯乙烯苷 6个月后 ,药物也能明显改善模型动物的 学习记忆能力。虽然由于 APP转基因小鼠的来源有 限 ,没有观察参乌胶囊对 16月龄 APP转基因小鼠的 影响 ,但二苯乙烯苷是参乌胶囊的主要有效成分 ,我们 推测参乌胶囊对已出现 Aβ沉积和学习记忆障碍的 APP转基因小鼠也会有治疗作用。参乌胶囊和二苯乙 烯苷不仅能预防 AD病理性改变的发生 ,对已出现的 病理变化还有很好的逆转和治疗作用 ,为这些药物今 后在临床的应用提供了有力证据。 参 考 文 献 1 Probst A, Langui D,W rich L, et al. 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