近期欧美肾性贫血诊疗指南的解读与思考

近期欧美肾性贫血诊疗指南的解读与思考 100029 卫生部中日友好医院肾病中心 谌贻璞 2004年欧洲发布 了 《欧 洲慢性 肾衰竭 患者贫血治疗最佳实践指南)) (European Best Practice Guidelines for the Management of Anemia in Patients with Chronic Renal Failure，EBPG)，这是欧洲肾脏病学会及欧洲透析移植学 会 (ERA．EDTA)自1999年发布第一版指南后的修订版。2006年美国发布了 《慢性肾脏病贫血临床实践指南及临床实践建议》 (K／DOQI C1inical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Diseases)，这是美国国家肾脏基金会一肾脏透析生存质量创意组织 (NKF— KDOQI)于1997年及2000年发布头两版指南后的再次修订版。2007年NKF— KDOQI又专门对其中 “应用红细胞生成刺激剂 (ESA)后血红蛋白目标值”的 作了修订，补发了更新材料。本文将对上述指南中的某些重要问题作以解 读，与既往指南作以比较 ，并谈谈 自己看法，供读者参考。 1 贫血诊断标准及评估方法 2004年EBPG规定的贫血诊断标准为 ：成年男性血红蛋白 (Hb)<1 30 g／ L，70岁以上老年男性 <120 g／L，女性<11 5 g／L；2006年 D0QI指南规定的贫 血诊断标准为：成年男性Hb<135 g／L，女性<120 g／L。它们都与2001年世界 生组织 (WHO)规定的贫血诊断标准 (成年男性Hb<130 g／L，女性Hb<120 g／ L)接近，而比1999年EBPG~N2000年K／DOQI指南制定的诊断标准松 ，后二者规 定闭经前女性及青春前患者Hb<110 g／L，红细胞压积 (Hct)<33％，或成年男 性及闭经后女性Hb<120 g／L，Hct<37％为贫血。2004年EBPG及2006年K／DOQI 均明确指出，在评估贫血时，检测Hb浓度比检~lJHct更容易、更稳定、更可靠， 所以近年肾性贫血诊疗指南都不再用Hct诊断贫血。 我国贫血诊断应参照什么标准?笔者认为这应该由国内血液病学家在流行 病学调查基础上制定，不可生搬硬套WHO标准。2008年刚出版的全国高等学校 教材 内科学》 (第七版)写道： “我国血液病学家认为在我国海平面地区， 成年男性Hb<120 g／L，女性 (非妊娠 )<110 g／L，女性 (妊娠)<100 g／L就有 贫血”。此标准可供参考。 肾性贫血主要为促红细胞生成素不足导致，只有如下各条内容均具备才能 下临床诊断：①患者患有慢性肾脏病 (CKD)，并已有肾功能损害；@Hb已达 到上述贫血诊断标准；③能够除~bCKD以外因素所致贫血。 2 肾性贫血治疗 目标值 有关肾性贫血的治疗目标值，1999年与2004年EBPG--致认为Hb应>110 g／ L，但没有对无并发症 (心血管疾病、糖尿病)的患者设定Hb上限值。而美国 K／DOQI指南各版的Hb目标值却在不断变动：2000年认为Hb应达】10～120 g／L， 2006年认为Hb应>110 g／L，上限值仅叙 “专家组意见认为没有足够证据显示应 >130 g／L”，直至2007年此目标值叙述才十分明确，认为Hb“应达110～120 g／ L，而不应该超过130 ”。 由上面叙述可以看出，治疗肾 性贫血时Hb目标值应>110 g／L早已 成共识，如果低于此值，患者生活质 量差，易发生心脑血管事件 ，死亡 率高。但是，Hb治疗 目标值有无上 限?若有，应为多高?这在2007年I(／ DOQI~b充材料发前一直不明朗。 于2006年K／DOQI修订版发布后一年 问，又有5个研究Hb靶 目标值的大型 临床随机对照试验 (RCT)完成，治 疗观察例数增加了一倍，在此基础上 进行荟萃分析即清晰发现，Hb目标 值>1 30 g／L时发生威胁生命的不良事 件风险会显著增加，如此才获得了上 述结论。 3 机体铁状态检测及评价 可检测铁蛋白反映铁储存状态， 检测转铁蛋白饱和度 (TSAT)、低 色素红细胞百分比 (PHRC)及网织 红细胞血红蛋白容量 (CHr)反映功 能铁状态，这已为共识。但是对于功 能铁检测指标的评价 ，2004年EBPG 与2006年K／DOQI~南却稍有不同， 前者认为PHRC是评价功能铁状态的 最佳指标，在无法检~IIPHRC，才选 用TSAT或CHr；后者认为长时间的 样本运送和储存会使PHRC检测值增 高，应选用TSAT或CHr进行测定。 至今，国内基本没开展PHRC及CHr 检测，若检．~I]PHRC上述意见应予重 视，一定要在取血后411,时内完成化 验分析。 铁状态检测指标达到什么水平即 需要补铁?2004年EBPG规定铁蛋白 ，1 GP Chinesc General Pracdce 圃曩圆哑■圈圃■■Ⅱ <100 ng／ml应补铁，而对TSAT却未给出具体数值。2006年K／DOQI规定非血液 透析患者铁蛋白<100 ng／ml或血液透析患者<200 ng／ml，TSAT<20％应补铁。 既往的指南在应用铁蛋白指标时，都同2004年EBPG一样，未区分血液透析与非 血液透析患者，一律规定 <100 ng／ml应补铁。仅2006年K／DOQI指南提出血液透 析患者铁蛋白<200 ng／ml1]p应补铁，笔者认为此修正很有道理，因为血液透析 患者存在透析管路丢血等因素，更加需要铁补充 ，而且已有较多循证医学证据 证明，只有铁蛋白下限高于200 ng／ml者ESA疗效才更佳。 在使用静脉铁剂时又必须小心防止铁负荷过度 ，所以还必须了解铁状态检 测指标的许可上限。1999年EBPG~2000年K／DOQI~出血清铁蛋白不应 >800 ng／ml，TSAT不应>50％。2004年EBPG观点基本与此相似。但是，2006年K／ DOQI指南修订了铁蛋白上限，强调铁蛋白>500 ng／ml时即不应推荐使用静脉 铁。笔者认为这次修订对防止铁中毒发生十分必要。 在应用铁状态检测指标及判断结果时，临床医生还一定要注意以下各点 ： (1)使用静脉铁剂时，至少要停用静脉铁1周再抽血检测铁状态指标。2000年 KfDOQI甚至强调，静脉铁用量≥l 000 mg／次者应停用2周才检测，否则会干扰结 果。 (2)铁蛋白同时是急性时相反应蛋白，在炎症 (肾功能衰竭、尤其透析患 者体内常存在微炎症)、肿瘤及肝病时测定值都会增高 (可增高2～4倍)，此 时其值不能反映体内铁储存状态。 (3)人体每 日的TSAT水平会在较大范围地 自然变动，因此一次TSAT检测结果很难准确反映体内功能铁状态，TSAT应该多 次检测然后综合分析。 (4)2006年K／DOQI指南十分强调： “铁状态检测结果 必须与Hb上升情况及ESA使用剂量进行联合分析，然后指导铁剂治疗”，这极 为重要 ，正如上述，最常用的铁状态检测指标 (如铁蛋白及TSAT)都有明显局 限性 ，单独依靠它们的检测结果 (尤其是一次检测结果 )就指导铁剂应用很易 导致错误。 4 rHuEPO治疗方案 迄今发布的肾性贫血治疗指南，应用的EAs都主要是基因重组人促红细胞 生成素 (rHuEPO)，包括EPOa及EP0B两种制剂，仅2006年K／DOQI指南提到了 长效EAS$1J~]达依泊汀0【(darbepoetina)治疗。下文仍只拟介绍rHuEPO治疗， 重点介绍用药剂量、给药途径和频度。 4．1 用药剂量 rHuEPO治疗应分为Hb上升时期 (矫正期)治疗，及Hb达标后 (维持期)治疗。不像早期的肾性贫血诊疗指南那样，2004年EBPG及2006年 K／DOQ．~'南都没有具体推荐矫正期rHuEPO的初始用量，前者只笼统讲 “ESA的 初始剂量取决于多种因素，如贫血程度和导致贫血的原因，一般较维持剂量高 20％～30％”，后者讲 “ESA的起始剂量和剂量调整应该根据患者的Hb水平、 Hb目标值、Hb增长速度及临床状况来决定”。总之，矫正期内rHuEPO用量可 以如此掌握 ，以Hb每月上升10～20 g／L为 目标，如果能达到这一指标 ，前4周 可以不做剂量调整。根据我国多年应用经验，笔者认为在机体不缺铁情况下， rHuEPO的皮下注射初始剂量可在100～150 IU／(kg‘w)范围。 4．2 给药途径 既往的肾性贫血诊疗指南对透析前及腹膜透析患者都 主张 rHuEPO皮下给药 (此途径给药能用较小剂量较长时期地维持体内促红细胞生 成素在有效血浓度水平)，而血液透析患者可根据患者意见选择皮下或静脉给 药 (透析结束前从管路静脉端注入 rHuEPO可 以减少患者皮 下注射疼 痛 ，但会需要较大rHuEPO用量)。 1 999年EBPG还认为腹膜透析患者可 在干腹情况下腹腔注射给药。2004年 EBPG及2006年K／DOQI指南推荐的给 药途径意见基本与上相同，但是2004 年EBPG否决了自己1999年提出的给 腹膜透析患者腹腔给药的推荐 ，因为 腹腔给药生物利用度低，并有增加腹 膜炎可能。 2004年EBPG出奇地将促红细胞 生成素Ⅱ及促红细胞生成素B的给药途 径作了区分 ，规定促红细胞生成素B 可以皮下或静脉注射给药，而促红细 胞生成素a只许静脉注射。它为什么 要做这种规定?这种规定能推广至欧 洲以外地区、包括中国吗?下面试作 以解答。 要回答这一问题 ，就必须了解一 些欧洲应用rHuEPO的背景。至今欧 洲用于肾性贫血治疗的rHuEPO$1]~0 只有两种 ：一为罗氏 (Roche)公司 生产的NeoRecormon ，是促红细胞 生成素D；另一为强生 (J&J)公司生 产的Eprex ，是促红细胞生成素 。 所以，2004年EBPG所写的 “促红细 胞生成素B”是仅~NeoRecormon ， 而 “促 红细 胞生 成 素 d”是 仅 指 Eprex 。该指南未具体点出产 品名 字 ，而泛化为 “促红细胞生成素Ⅱ及 B” ，这种叙述欠妥 ，易导致欧洲以 外地区医生的误解。 那 么 ，是 何原 因导致 2004年 EBPG作此规定呢?事出干1998年后 在欧洲一些国家出现了一批由抗促红 细胞生成素抗体导致的纯红细胞再 生障碍性贫血 (PRCA)患者，这些 患者基本都是使)~Eprex 皮下注射造 成。调查得知 ，这与J&J公司1998年 改变Eprex。稳定剂成分 (由人血 白蛋 白改为甘氨酸及聚氧乙醇山梨醇脂80)及制作了预充式注射器相关。其导致抗 促红细胞生成素抗体生成的机制是：此稳定剂效能较差，Eprex 在运输或储存过 程中温度一旦偏高，就能使其促红细胞生成素中的蛋白质成分变质，形成致病 抗原；稳定剂中聚氧乙醇山梨醇脂80及预充式注射器未包被的橡皮塞释出的成 分，都具有佐剂作用，能增强免疫反应；再加之皮下注射比静脉注射容易产生 抗体，这样就导致了抗促红细胞生成素抗体产生~IPRCA发病。自从J&J公司将 预充式注射器的橡皮塞用氟树脂包被，并且医生遵~2004年EBPG规定将Eprex 限于静脉注射后，欧洲抗促红细胞生成素抗体PRCA的新发病例已回复~1J1998年 前水平。这说明此规定在欧洲很有必要，是正确的。 但是，世界上的其他许多促红细胞生成素0【制剂的稳定剂均与Eprex 不同， 据说明书介绍 ，美国安进 (Amgen)公司生产的Epogen 及我国国内生产的各 个品种都仍然以人血白蛋白做稳定剂 ，日本麒麟 (Kirin)公司生产的利血宝 (ESPO)是以水解明胶做稳定剂。所以不能将它们 ~Eprex 等同看待 ，2004 年EBPG所写的 “促红细胞生成素0t”不应被泛化。当然，文献中也有使用非 Eprex ，包括NeoRecormon 诱发抗促红细胞生成素抗体PRCA的个例报道，所以 使用任何rHuEPO制剂仍需对诱发PRCA的可能予以警惕。 4-3 给药频度 2006年K／DOQI~南只给出原则认为rHuEPO “给药频率应该根 据CKD分期、治疗状况、有效性、ESA类型来决定，低频度给药较方便，尤其 对于cKD非血液透析患者”。而2004年EBPG明确指出rHuEPO的半衰期较短 ， 通常应每周2～3次给药。国内一般都是如此应用。 最近 ，有学者提倡应用大剂量rHuEPO每周 1次皮下注射治疗肾性贫血 。 2004年EBPG对此作了评沦，指出 “给药之初过高的药物浓度会造成药物浪费， 因为骨髓造血祖细胞的促红细胞生成素受体在此时已饱和，而后当受体恢复至 可用时，血清促红细胞生成素水平却已下降”。因此笔者认为这可能仅宜用于 某些在家治疗的透析前及腹膜透析患者 ，因为在家注射不方便，减少注射频度 有必要 ，而且这些患者往往还保留较多残存肾功能，会对rHuEPO反应较好。延 长给药频度的希望，应该寄托于某些新型长效EsA制剂的应用 ，如达依泊汀0【及 持续性促红细胞生成素受体激动剂 (continuous erythropoietin receptor activator， CERA)，它们已分别在2001及2007年于国外上市，目前都正在国内进行3期临 床试验。 5 合理补充铁剂 在应用ESA治疗肾性贫血时，均需定期评估体 内铁状态 ，参考其检测结 果配合应用铁剂。铁剂有口服及静脉用药两种剂型，2004年EBPG及2006年K／ DOQI指南指出，尿毒症患者 口服铁剂吸收差，而且为预防高磷血症而服用的钙 盐或铝盐还能障碍铁吸收，所以此时静脉给药是最佳补铁途径。具体建议是： 血液透析患者只宜选择静脉补铁 ；非透析和腹膜透析患者选择 VI服或静脉补铁 均可。 现在西方国家常用的静脉铁剂有如下3种：右旋糖酐铁 (iron dextran)、蔗 糖铁 (iron sucrose)及葡萄糖酸亚铁 (iron gluconate)。现在前两种静脉铁剂已 进入中国市场。静脉铁剂是一把双刃剑，既能有效纠正体内铁缺乏，提高ESA 疗效，减少ESA用量，又能引起严重不良反应，临床医生必须对此熟知。 2004年EBPG明确指出：在上述 静脉铁剂中， “通常认为蔗糖铁最安 全，其次是葡萄糖酸亚铁。右旋糖酊 铁可能出现威胁生命的／严重的急性 反应，所以通常不推荐使用”，并指 出 “如果使用右旋糖酐铁 ，必须先做 过敏试验，而且对多种药物过敏、不 耐受的患者或使用要格外小心”。 文献报道 ，右旋糖酐铁静脉给药导 致成胁生命、严重急性反应的发生率 是0．65％ (3／471普通患者)和0．70％ (4／573透析患者)，而且此过敏反 应还可能发生在过敏试验阴性并已 顺利静脉给药的患者身上 ，所以必 须高度重视 1 2006年K／DOQI指南更 作了如此强调： “每次右旋糖酐铁静 脉给药，都要备好急救复苏药品，并 有经过培训能识别及处理严重过敏反 应 (包括复苏)的医务人员在场”。 据笔者了解，静脉用右旋糖酐铁制剂 可以分为高分子量右旋糖酐铁 (如 Dexfeerum)及低分子量右旋糖酐铁 (~HCosmofer)两种，后者已进入中 国市场，商品名科莫非。文献报道， 对这两种右旋糖酊铁的安全性进行比 较，威胁生命的不良反应包括过敏反 应后者比前者少。 其他两种静脉铁剂很少出现过敏 反应，因此2004年EBPG认为它们可 以不做过敏试验。但是 ，即使在欧洲 可以不做过敏试验的蔗糖铁Venofer 【维乐福，瑞士维福 (Vifor)公司生 产]，在中国其说明仍做过敏试 验，而国产蔗糖铁制剂均要求做过敏 试验 ，这必须注意。 除过敏反应外，各种静脉铁剂 还可能引起游离铁反应 (铁离子游离 至血中导致的不良反应)，如低血压 等 ，这在大剂量快速给药时尤易发 生，也需小心。 至于静 脉铁 剂用量 ，2004年 r、’GPChi愀 General Praeficc 面目圈囫曩—墨圈囝Ⅲ EBPG建议 ：在ESA治疗的前6个月里，静脉铁剂用量宜每周25～150 mg，若在 6．3 抗氧化剂 氧化应激反应与ESA 前两周内给予400～600 mg负荷量，疗效更好。2006年K／DOQI~南则叙可以应 低反应性相关，在血液透析前 口服维 用两种静脉补铁方案 ：在铁状态低于目标值时给药 ，及时补足机体铁储 ；或按 生素E，或透析结束时注射还原型谷 一 定间隔时期规律给药，使铁状态维持在 目标值内。并叙 ：为维持稳定的铁蛋 胱甘肽，可以减轻静脉铁引起的氧化 白水平 (于 目标值上的铁平衡 )，静脉铁用量一般为每周22～65 mg。笔者认 应激反应。维生素C能增强维生素E 为，用静脉铁剂头两周最好能按上述建议给予一个负荷量 (静脉铁100 mg，每 的治疗作用，但是并不常规推荐其作 周2～3次给药)，待机体铁状态指标达到 目标值后，改为维持剂量 (约每周50 为贫血治疗辅助剂。 mg)。 6．4 雄激素 (包括丙酸睾丸酮) 能不能开始用静脉铁剂，待机体铁状态达标后改为口服铁?2004年EBPG及 尽管这类药能帮助改善贫血及营养状 2006年K／DOQI~南都未对此发表意见。笔者认为完全可行，尤其对非透析和腹 态 ，但是由于它们具有严重副作用 膜透析患者。改为口服铁剂，除使补铁更为方便外，也能避免长期应用静脉铁 (女性男性化、肝脏损害，恶性肿瘤 可能出现的副作用，如血管内皮损伤及促进动脉粥样硬化。 等)而不应该用作贫血治疗辅助剂。 至于口服铁剂剂量，2004年EBPG及2006年K／DOQI指南均未讲述。而1999 2004年EBPG及2006年K／DOQI~ 年EBPG~I]2000年K／DOQI指南早已明确指出，需要每日补充元素铁200 mg。所 南还包括ESA治疗副作用、ESA低反 以临床医生应该熟悉常用 口服铁剂的元素铁含量 (硫酸亚铁含20％，富马酸亚 应性，以及应用透析、营养、输血治 铁含33％，琥珀酸亚铁含35％，多糖铁复合物含46％)。 疗改善贫血等内容，这些内容与既往 6 辅助剂治疗 指南差别不大，故未在此讲述。 2004年EBPG及2006年K／DOQI指南对一些ESA治疗辅助剂的意义作了评 (摘 自《中国血液净化》2008-~第7 价，现综述如下。 期，李雪整理) 6．1 叶酸及维生素B。： 对于能充分进食的血液透析患者，无需常规补充。 6．2 左旋卡尼丁 不推荐用左旋卡尼丁辅助贫血治疗。 刘 侃，楚 峡 (编译) 纽约长老会医院Jones~．告，儿童在接受扁桃体切除术后 ，只需抗生素治疗3~U[J可恢复正常饮食和活动，而不必治 疗7天。 (Arch Otolaryngol Head Neck Surg．2009，135：984) 既往研究证实，术后使用抗生素可缓解疼痛 ，可能征与正常口腔细菌在扁桃体窝定殖和导致炎症有关。因此，临 床医生在扁桃体切除术后通常会对患者行抗生素治疗，疗程一般为7天。但有研究提示短 期抗生素冶疗可能同样有效。 为此，研究者人组49例患者 ，年龄 1～1 3岁，接受择期扁桃体切除术 (均采用电切 术)，部分患者同时行增殖腺切除术。所有患者术后接受阿莫西林冶Y73天，然后随机分 组，接受阿莫西林 (7天组)或安慰剂治疗4天 (3天组)。 结果显示，两组患儿的止痛剂使用量无显著差异，但3天组术后1～4天有止痛剂用量 更小的趋势 ；7天组患儿平均-任术后6天时恢复正常饮食，而3天组为5．74天；7Y4组患儿 平均伍术后5．84天恢复正常活动，而3天组为5天。 研究者指出，3天方案在不降低疗效的情况下，费用更低、依从性更好，还能减少抗 生素相关不良反应和细菌耐药，优势显而易见。 (摘 自 《医师报》2009年11月4日，李雪 整理)