case3 直肠癌

09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 一、正常腹部局解，肝、胃肠组织学特点——要雅君 腹部是躯干的一部分，位于胸部和盆部之间。 组成： 腹壁：除后方以脊柱为支架外，其余部分由肌和筋膜等软组织组成。 腹腔: 腹壁所围成的内腔即腹腔，上界为向上膨隆的膈，下方经小骨盆上口通盆腔（小 骨盆） 腹腔内容物：脏器、血管、神经、淋巴结、淋巴管和腹膜。 具体详见局解，接下来主要说肝和直肠。 肝脏： 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 肝的血流和淋巴见第三题。 组胚： 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 二、肿瘤细胞的形态及生物学特征——董碧璇 一、肿瘤细胞的形态： 1. 细胞的异形性：一个肿瘤组织中的肿瘤细胞在形态上不均一，呈现出不同的大小和形状， 其共同的特点是：细胞核大而细胞质贫乏，因而核/质比增大；核仁大而多；可见多核 细胞。 2. 细胞核与染色体异常：肿瘤细胞往往为多倍体和异倍体（非整倍体）分裂增殖；肿瘤细 胞可见染色体杂合性丢失（LOH）。 LOH 机制：1） 有丝分裂时染色体纺锤丝组装检验点的失效而导致染色体的分离出错 2） 携带野生型等位基因的染色单体与携带突变型等位基因的染色单体发生 同源重组 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 3） 抑癌基因的一个正常拷贝缺失或突变 3. 肿瘤细胞骨架的异常：肿瘤细胞的骨架减少或不规则。 肿瘤细胞中控制微丝的 Rho 和其他小 GTP 酶的编码基因的表达异常，并与肿瘤细胞的转 移相关；纺锤丝的组装也可异常，并导致有丝分裂时染色体在子细胞的不均等分布；中 心体也往往出现异常。 4. 肿瘤细胞的细胞连接松散、间隙连接减少： 细胞连接松散以致肿瘤细胞易从瘤组织脱落而游离，成为侵袭正常组织和转移的前 提。 间隙连接数目减少或消失，细胞间隙连接通讯功能减弱或抑制；有的肿瘤细胞相互间 存在通讯功能，但肿瘤细胞与同源正常细胞间的间隙连接细胞间通讯（GJIC）受到抑制。肿 瘤细胞间隙连接通讯功能的抑制和破坏与肿瘤细胞的增殖失控、分化异常有关。 5. 肿瘤细胞表面结构及糖缀合物的异常：有的增加或出现，有的减少或消失，有的发生结 构改变。 1 肿瘤相关抗原（TAA）：肿瘤细胞表面出现的异常成分。从细胞表面脱落进入血液循 环则可成为肿瘤标志物。 2 肿瘤发展抗原：细胞在癌变过程中普遍伴有糖链结构的变化，并随肿瘤的进展而变动， 糖链参与癌细胞表面细胞粘附分子彼此间及与基膜之间的相互作用、癌细胞在血液中 的凝集、巨噬细胞的活化和对肿瘤细胞的杀伤，一般发生如下改变： 1） N 连接糖链：由于 Glc-Nac-T V 的表达与活性增高而出现的大糖链。此种糖链与癌细胞 的转移潜能正相关。 2） O连接糖链：由于糖基化不完全而出现缩短的糖链。 3）有些糖蛋白和糖脂的糖链还出现多聚唾液酸：唾液酸所携带的负电荷可使肿瘤细胞粘合 减弱，促进癌细胞从瘤体脱落。 4）肿瘤细胞表面糖链的岩藻糖化程度高，出现 Lea、Lex、sLea、sLex抗原 二、生物学特性 1. 遗传上的不稳定性：表现为： 1) 基因的突变不断发生 2) 某些癌基因扩增，出现多拷贝，在晚期癌更明显 3) 非突变性修饰：甲基化（阻遏抑癌基因的表达）与去甲基化（癌基因活化） 4) 在基因活化、转录及水平的调控异常 2. 生长（分裂增殖）失控： 1) 肿瘤在体内生长的特性：血管长入前：营养不足，v 外层增殖=v 中心细胞死亡，生长缓慢、数 目一般<106（即<2~3mm2），临床上尚难发现，处于隐匿状态。血管长入后：肿瘤呈指数 增长。 2) 肿瘤在体外生长特性： 1 寿命的无限性（永久性）：肿瘤细胞通过表达端粒酶基因使每次分裂中缩短得端粒 得以恢复。 2 丧失密度依赖性增值控制：正常细胞在长到彼此接触时则停止增殖进入 G0态，肿瘤 细胞则在达到汇合状态时仍然继续增殖，细胞数量仍然增加，形成重叠的多细胞层， 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 即丧失了密度依赖性增殖抑制或细胞生长的接触抑制。 3 丧失定着依赖性增殖特性：正常真核细胞体外培养需要粘附在一定的固体基质上才 能分裂增殖，一旦脱离则停止生长甚至趋于凋亡，肿瘤细胞则可在半固体的软胶中 悬浮生长，形成集落。 4 对外源性生长刺激因子及血清的依赖性降低：正常细胞需要外源性生长刺激信号才 能从静息的 G0态进入活跃的增殖状态。肿瘤细胞则可自分泌生长因子和适宜其增殖 的细胞外基质成分，使其不依赖于外源性生长刺激信号而增殖。 3. 逃避细胞凋亡： 1) 肿瘤细胞自分泌存活因子，如 IGF、NGF、IL-3 和一定的细胞外基质成分； 2) 死亡受体异常：fas 伪受体使 fas 死亡受体旁置而失去诱导凋亡功能； 3) 凋亡的正/负调节蛋白异常：抗凋亡因子 Bcl-2、survivin 过表达，使促凋亡因子失 活；促凋亡因子发生突变或表达失控； 4) 传递存活信号的通路处于活化状态：PI3K-Akt/PKU 途径。 5) 酶蛋白调节障碍：PTEN 缺失，使 PI3,4,5P3水平及 Akt/PKB 活性升高。 4. 分化异常： 1) 正常细胞分化阻遏：细胞只有撤出细胞周期才能进行分化，肿瘤细胞不断增殖阻止 了细胞的分化； 2) 异常分化：向异常途径分化，出现异于寻常的表型。 5. 侵袭性与转移性： 1) 侵袭性：恶性肿瘤在体内呈侵袭性扩张，与正常组织没有明确的分界线，在肿瘤组 织中伴有正常细胞，在肿瘤周围的正常组织中存在肿瘤细胞。 2) 转移性：突破自身基膜而侵入结缔组织或相邻器官；侵入淋巴管或血管，转移到淋 巴结或远隔组织。 6. 异质性：同一肿瘤中的肿瘤细胞具有不同的表型，称为异质性。表现为： 1) 肿瘤细胞的核型不一致：不同的异倍体及多倍体核型； 2) 抗原性及免疫原性不同； 3) 生化特性不同； 4) 生长行为不一致； 5) 侵袭、转移潜能不同； 6) 对药物、辐射、高温、冰冻处理的敏感性不同。 原因：1) 基因组的不稳定性：同一祖先的肿瘤细胞经历不同的基因突变、扩增、 重排、甲基化而逐渐出现差异； 2)肿瘤存在干细胞：可以不断自我复制和多向分化。 7. 多药耐药性（MDR）：进行化疗时，仅仅使用一种抗癌药的情况下可导致对结构与作用 机制皆不相同的多重化疗药物同时产生耐药性，称为多药耐药性。 机制复杂：1)整合在质膜中的转运蛋白，具有结合 ATP 并将进入细胞的物质泵出细胞外 的功能，统称为 ABC 转运蛋白超家族。 8. 细胞的极性紊乱：正常细胞，尤其是上皮细胞，在形态结构、分子组成及功能上具有方 向性和不对称性，即细胞极性，肿瘤细胞的极性发生紊乱，失去方向性和不对称性，从 而失去其应有的分布特点，而遍布于细胞的所有表面。 参考资料：《医学细胞生物学（第二版）》周柔丽主编. 北京大学医学出版社. P789-801. 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 三、消化道肿瘤肝脏转移的途径——罗洁 目录： 一、 肝门静脉 二、 肝的淋巴回流 三、 肿瘤的扩散 四、 消化道肿瘤肝脏转移的途径 一、 肝门静脉 肝门静脉 hepatic portal vein 是肝门静脉系的主干，长 6～8cm，直径 1．0～1．2cm， 肝门静脉系的二端都是毛细血管，一端是腹部消化管、脾、胰和胆囊的毛细血管；另一端是 肝小叶内的肝血窦。肝门静脉的血液在肝内与不同压力的肝动脉血液在肝血窦中汇合，还在 肝小叶间汇管区交通、平衡，然后汇入肝小叶的中央静脉，经肝静脉注入下腔静脉。其中肝 门静脉的血占汇入肝总血量的 70％左右。(图 4—79) (一) 组成 肝门静脉是短粗的静脉，通常在第 l腰椎高度、胰颈后方、下腔静脉的前方，由肠系膜 上静脉和脾静脉汇合而成；有时是由肠系膜上、下静脉和脾静脉三者汇合而成。汇合的部位 以及汇成肝门静脉的不同属支的交汇先后不同，可分成不同的类型。 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 （二）毗邻 肝门静脉自胰颈的后方上行，通过十二指肠上部的深面进入肝十二指肠韧带中，上行 至第一肝门处，分为左、右两支，然后分别进入左、右半肝。在肝十二指肠韧带内，肝门静 脉的右前面为胆总管，左前面为肝固有动脉，后面隔网膜孔(Winslow 孔)与下腔静脉为邻， 多数肝门静脉与下腔静脉交叉成角，少数二者前后平行。 （三）属支 肝门静脉的属支有 7 条，它们是：肠系膜上静脉、脾静脉、胃左静脉、肠系膜下静脉、 胃右静脉、胆囊静脉和附脐静脉。成人的肝门静脉及其属支多无瓣膜，一般与同名动脉伴 行(附脐静脉、胆囊静脉除外)。 1.肠系膜上静脉 superior mesenteric vein 源自回肠末段、盲肠及阑尾等处的静脉。 向上经肠系膜根伴肠系膜上动脉，途径右输尿管、下腔静脉及十二指肠水平部的前方，在胰 颈后方与脾静脉汇合。肠系膜上静脉一般在同名动脉的右侧，长度约 8～10cm。回结肠静脉 与 Henle 干(右结肠静脉和胃网膜右静脉的汇合支)之间的一段肠系膜上静脉称为外科干，长 约 3～4cm，肝门静脉高压症时，用此段行肠一腔静脉分流术，外科干的长度与管径对手术 成功率影响很大。 肠系膜上静脉途径胰腺下缘时，有 2～5条小静脉注入，在寻找、分离血管时不能忽视。 2．脾静脉 splenic vein 在脾门处由 2～4条脾内的静脉支汇集而成，血流量占肝门 静脉的 20％。长度约 5．7～10．0cm，管径约 1．1cm。肠系膜下静脉与胰腺的静脉汇入脾 静脉，前者与脾静脉之间的汇入角，多大于直角，一般称肝门静脉角。脾静脉还收纳胃后静 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 脉(图 4—83)。当肝门静脉高压症时，胃后静脉是造成食管胃底静脉曲张破裂出血的血管之 一。胃后静脉主要引流胃后壁的静脉血，通常将胃上翻，在胃膈韧带处可找到 2～6 支胃后 静脉，常伴胃短动脉走行。 3．胃左静脉 left gastric vein 收集胃小弯侧胃前、后壁的静脉血，与同名动脉伴行 (又称胃冠状静脉)。在胃贲门附近胃胰襞 gastropancreatic fold 处有多条食管静脉汇入。 胃左静脉多汇入肝门静脉，也可汇入脾静脉或肝门静脉、脾静脉的交角处上部。 4．肠系膜下静脉 inferior mesenteric vein 收集左半结肠和直肠上部的静脉血，多 于胰腺后方注入脾静脉，也可汇入肠系膜上静脉或肠系膜上静脉与脾静脉的交角处。肠系膜 上、下静脉借结肠边缘静脉互相交通。 5．胃右静脉 right gastric vein 较胃左静脉细，收集的范围也小。但二者间也多有 吻合支。 6．附脐静脉 paraumbilical vein 位于肝圆韧带及镰状韧带中，连于脐部的浅、深静 脉丛与肝门静脉左支之间。肝门静脉高压症时，附脐静脉压力也增高，发生扩张致瓣膜失效、 血液逆流。引起脐周静脉网的曲张。 7．胆囊静脉 cystic vein 胆囊上部的静脉行经胆囊与肝下面的胆囊窝之间的疏松结 缔组织中，可入肝汇入肝静脉。其余部分的小静脉在胆囊颈处汇成 1～2 支胆囊静脉，可在 肝门静脉右支人肝右叶前汇入门静脉。 (四)肝门静脉系与腔静脉系之间的吻合 肝门静脉系与腔静脉系之间有着广泛的吻合。正常时，这些吻合支较细小，并不开放， 血液仍各自流向自己归属的静脉系。但当肝门静脉系内压力增高时，吻合支开放、增粗甚至 曲张，侧支循环形成，肝门静脉系的血液借以分流减压。但是，严重曲张的吻合处的静脉可 出现破裂出血等危险(图 4—86)。 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 肝门一腔静脉系间主要侧支循环的吻合有以下 4 处(图 4—87)： 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 1．肝门静脉系的胃左静脉、胃短静脉和胃后静脉，在食管下段和胃底与腔静脉系中 奇静脉的属支食管静脉吻合。当肝门静脉高压时，肝门静脉系的血液经胃左静脉通过食管静 脉丛流入奇静脉、半奇静脉，汇入上腔静脉。由此可引起的食管、胃底静脉曲张。曲张的静 脉可因物理性或化学性损伤或粘膜面溃疡、糜烂而破裂引起急性出血。 2．肝门静脉系中肠系膜下静脉的属支直肠上静脉，在直肠下段和肛管壁中的腔静脉系 的髂内静脉的属支直肠下静脉与肛静脉吻合，形成直肠静脉丛。当肝门静脉压力增高时，该 处的静脉丛血管曲张形成继发性痔。 3．肝门静脉系的附脐静脉，在脐周与胸腹壁静脉及腹壁上、下静脉吻合，形成肝门静 脉系与上、下腔静脉系之间的交通，称脐周静脉网。当肝门静脉高压症时，脐周的表浅静脉 曲张，形成“海蛇头”caput medusae。 4．肝门静脉系的脾静脉、肠系膜上、下静脉与升、降结肠、十二指肠、胰及肝等脏器 的小静脉，在腹膜后隙与腔静脉系的腰静脉、下几位肋间后静脉、膈下静脉及睾丸(卵巢) 静脉等吻合，形成 Retzius 静脉丛。肝门静脉高压症时，Retzius 静脉丛增粗、曲张，以缓 解肝门静脉的高压。 二、 肝的淋巴引流 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 肝的淋巴分浅、深两组(图 4—53)。 1. 浅组 位于肝实质表面的浆膜下，形成淋巴管网。可分为膈面与脏面两部分。肝膈 面的淋巴管分为左、右、后三组。后组的淋巴管经膈的腔静脉孔进入胸腔，注入膈 上淋巴结及纵隔后淋巴结。左组淋巴管注入胃右淋巴结。右组淋巴管注入主动脉前 淋巴结(图 453)。 肝脏面的淋巴管多走向肝门注入肝淋巴结，仅右半肝的后部及尾状叶的淋巴管与下 腔静脉并行，经膈注入纵隔后淋巴结(图 4-53)。 1．深组 在肝内形成升、降两干，升干随肝静脉出第二肝门，沿下腔静脉经膈注入纵 隔后淋巴结。降干伴肝门静脉分支由肝门穿出，注入肝淋巴结(图 4—53)。 由以上可见，肝淋巴回流，无论浅、深组淋巴管。均有注入纵隔后淋巴结者，因此， 肝炎症或膈下感染常可引起纵隔炎症或脓胸。 R：王怀经主编，局部解剖学，人民卫生出版社，2005.06 三、 肿瘤的扩散 恶性肿瘤不仅可以在原发部位继续生长，而且还可以发生肿瘤的扩散(spread of tumor)，这是恶性肿瘤的重要特征。 1. 侵袭 侵袭(invasion)是指恶性肿瘤不断浸润、破坏周围组织和器官的过程，亦即直接蔓延 (direct spread)。恶性肿瘤细胞常沿着组织间隙、淋巴管或血管外周间隙、神经束衣浸润， 破坏邻近正常器官和组织，并继续生长。例如，胰头癌可蔓延到肝脏、十二指肠，晚期乳腺 癌可穿过胸肌和胸腔蔓延至肺。 2．转移 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处而继续生长，可以形成 与原发瘤(primary tumor)同样类型的肿瘤，这个过程称为转移(metastasis)。所形成的肿 瘤称为转移瘤 metastatic tumor)或称继发瘤(secondary tumor)。转移瘤大小不一，单个 或多个，可在同一组织和器官先后形成多个，也可在不同组织和器官先后形成。直径≤lmm(约 106瘤细胞)的转移瘤称为微转移(micro metastasis)或称隐性转移(occult metastasis)。 转移途径有淋巴道转移、血道转移和体腔(种植)转移。 (1)淋巴道转移(1ymphatic metastasis) 恶性肿瘤细胞侵入淋巴管后，随淋巴流首先到达局部淋巴结，聚集于边缘窦，继续增殖 发展为淋巴结内转移瘤。上皮组织源性恶性肿瘤多经淋巴道转移。 转移瘤自淋巴结边缘开始生长，逐渐累及整个淋巴结，受累的淋巴结逐渐增大、变硬， 切面呈灰白色。有时由于瘤组织侵出被膜而使多个淋巴结相互融 合成团块。局部淋巴结转移后，可继续转移至下一站的其他淋巴 结，最后可经胸导管进入血流再继续发生血道转移。有的肿瘤可 以发生逆行转移(troisier sign)或越过引流淋巴结发生跳跃式转 移(skip metastasis)。在临床上最常见的癌转移淋巴结是左锁骨 上淋巴结，其原发部位多位于肺和胃肠道。 (2)血道转移(hematogeneous metastasis) 恶性肿瘤细胞侵入血管后可随血流到达远隔器官继续生长， 形成转移瘤。各种恶性肿瘤均可发生，尤多见于肉瘤、肾癌、肝 癌、甲状腺滤泡性癌及绒毛膜癌。 肿瘤细胞一般经过瘤组织新生微血管和／或瘤周血管(毛细 血管和小静脉)侵入血路，亦可经淋巴管-胸导管或经淋巴-静脉通 路人血。进入血管系统的肿瘤细胞常与纤维蛋白和血小板共同黏 聚成团，称为瘤栓(tumor embolus)。瘤栓可阻塞于靶器官的小血 管内，引起内皮细胞损伤。肿瘤细胞可自内皮损伤处或内皮之间 穿出血管，侵人组织内并增殖，形成转移瘤。血道转移的途径与 栓子运行途径相同，即进人体循环静脉的肿瘤细胞经右心到肺， 在肺内形成转移瘤，例如绒癌的肺转移；侵入门静脉系统的肿瘤 细胞，首先发生肝转移． 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 血道转移可见于许多器官。但最常见的是肺，其次是肝和骨。故临床上恶性肿瘤患者应 常规进行肺、肝、骨的影像学检查，判断其有无血道转移．以确定临床分期和治疗。 (3)种植性转移(seeding or transcoelomic metastasis) 又称体腔转移当肿瘤细胞侵及体腔器官表面时，瘤细胞可以脱落，随体腔内液体种植在 体腔内各器官的表面甚至侵入其下生长，形成转移瘤。 3．恶性肿瘤侵袭和转移的机制 恶性肿瘤侵袭和转移是一系列组成的连续的复杂过程，详细机制目前尚未完全明 了。目前认为，具有侵袭能力的亚克隆瘤细胞的出现和肿瘤内脉管新生化是肿瘤侵袭和转移 的重要基础。以癌为例，侵袭和转移机制涉及癌细胞分子遗传学特性、细胞外基质改变和受 累器官组织微环境等。 （1） 局部侵袭 正常上皮细胞之间通过各种细胞黏附 分子(cell-adhesion molecules．CAMs)， 如上皮钙黏素 (E—cadherin)，将其彼此 黏着在一起，难以相互分离。原位癌发生 局部侵袭时，首先是由细胞黏附分子介导 的癌细胞间黏附力减弱，发生相互分离 (detachment)(图 6—9)。在腺癌、鳞癌及 尿路上皮细胞癌，癌细胞的上皮钙黏素表 达减少，使得癌细胞彼此易于分离、迁移， 进一步与基底膜附着(attachment)并突破 基底膜，发生局部侵袭。正常上皮细胞与 基底膜的附着是通过上皮细胞表面的整合 素(integrin)(作为受体)与其配体结合来 实现的，癌细胞表面表达有更多的LN受体， 使其更容易与基底膜黏附。此外，癌细胞 高表达的多种整合素(如 VLA 一 5、VLA 一 1 等)，能与细胞外基质 (extracellularmatrix，ECM)中纤维连接 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 蛋白(fibronectin，Fn)、玻连蛋白(vitronectin)和胶原等分子结合，从而实现与 ECM 的黏附，并进一步导致 ECM 的降解(degradation)。在癌细胞与基底膜紧密接触 4～8h 后，ECM 的成分如 Ln、Fn、蛋白多糖和Ⅳ型胶原纤维可被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶 (包括Ⅳ型胶原酶、尿激酶型纤溶酶原激活物、组织蛋白酶 D 等)溶解．使基底膜产生局 部的缺损，利于癌细胞通过：癌细胞也可诱导宿主间质细胞(如成纤维细胞、巨噬细胞) 产生蛋白酶，使 ECM 溶解．为癌细胞的浸润、侵入和侵出血管或淋巴管创造了条件。最 后是癌细胞的迁移(migration)，游出血管壁。癌细胞借助于自身的阿米巴样运动通过 被降解的基底膜缺损处游出。近年发现，肿瘤细胞产生的自分泌移动因子 (autocrinemotilityfactor)如肝细胞生长因子和胸腺(thymosin)B15 以及所表达的一 些趋化因子受体，均可介导癌细胞的迁移，促进癌细胞的侵袭和转移。在癌细胞侵袭过 程中，不断诱导脉管新生化。癌细胞不仅局部侵袭原发器官，而且还能突破被膜向临近 器官侵袭生长。 (2)转移 目前认为，肿瘤远处转移主要依赖血管生成，淋巴管生成可能也有重要作用。发生血道 和淋巴道转移需要一定的条件，包括瘤细胞的强侵袭力和高转移潜能，进入血道、淋巴道或 体腔的瘤细胞数量足够多(在血管形成瘤细胞栓子)，以及转移部位存在合适的组织微环境 等。就是说，转移的发生需要瘤细胞和利于转移瘤细胞生长的局部组织。这就是肿瘤转移机 制的所谓“种子与土壤 seedsandsoils)学说”。 以癌的血道转移为例，进入血管的癌细胞能够形成新的转移灶的可能性小于千分之一。 单个癌细胞绝大多数被机体的自然杀伤细胞消灭。但是被血小板凝集成团的癌细胞形成癌 栓，不易被消灭，并可与栓塞处的血管内皮细胞黏附，然后以前述机制穿过血管内皮和基底 膜，形成新的转移灶(图 6—10)。由于肿瘤细胞的异质性，具有高侵袭性的瘤细胞亚克隆更 容易形成广泛的血行播散。正常 T 细胞表面有一种 CD44 黏附分子，可以通过识别毛细血管 后静脉内皮上的透明质酸而使其回到特定的淋巴组织。近年来发现，癌细胞可表达 CD44 变 异型分子(如 V6、V8 等)，并与其转移有关。结直肠癌 CD44V6 的高表达提示其具有高转移性。 肿瘤的血行转移部位和器官分布具有一定的选择性。如肺癌易转移到肾上腺和脑；甲状 腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。产生这 种现象的原因可能有：①这些器官的微血管内皮上的配体能与进入血循环的癌细胞表面黏附 分子(如血管细胞黏附分子)特异性结合；②靶器官能够释放某些吸引癌细胞的化学趋化物质 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 (如胰岛素样生长因子 I 和 1I)或趋化因子(chemokine)如 CXC 类．而瘤细胞高表达这些因子 的功能性受体(如 CXCR4)。此外，某些组织或器官的环境不适合肿瘤的生长，可能是这些器 官很少有转移的原因。如横纹肌组织中很少有肿瘤转移，可能是由于肌肉经常收缩使肿瘤细 胞不易停留，或肌肉内乳酸含量过高不利于肿瘤生长。如脾虽然血液循环丰富但转移癌少见， 可能与脾是免疫器官有关。 癌的淋巴道转移机制与血行转移机制类似．但一般是癌细胞先侵袭进入淋巴管，经输入 淋巴管转移至局部淋巴结，再发生更远处的转移。 R:王恩华主编. 病理学(第二版). 高等教育出版社. 2010 年 四、消化道肿瘤肝转移的途径 人体各部位的肿瘤转移到肝脏的途径有 4条，即经门静脉、肝动脉、淋巴和直接侵袭转 移。 1．门静脉转移 凡血流汇入门静脉系统的脏器如食管下端、胃、小肠、结肠、直肠、胰 腺、胆囊、脾等的恶性肿瘤均可循门静脉而转移至肝脏，这是肿瘤肝转移的主要途径。门静 脉血流存在分流现象，即脾静脉和肠系膜下静脉的血流主要进入左肝，而肠系膜上静脉的血 流主要汇入右肝，这些门静脉所属脏器的肿瘤会因不同的血流方向而转移至相应的肝叶。但 临床上这种肿瘤转移的分流情况并不明显，而以全肝散在性转移多见。其他的肿瘤如子宫、 卵巢、前列腺、膀胱和腹膜后组织的肿瘤，亦可通过门静脉与体循环之间的吻合支经门静脉 转移至肝，也可因这些部位肿瘤先侵犯门静脉系统的脏器而后经门静脉至肝。 2．经肝动脉转移 任何血行播散的肿瘤均可循肝动脉转移到肝脏，如肺、肾、乳腺、肾 上腺、甲状腺、皮肤、眼等部位的恶性肿瘤的癌栓均可经肝动脉而播散至肝脏。黑色素瘤常 经肝动脉转移至肝脏并广泛累及肝组织。 3．淋巴道转移 盆腔或腹膜后的肿瘤细胞可经腹膜后淋巴逆流至肝脏；消化系肿瘤也可 经肝门淋巴结循淋巴管逆行转移至肝脏；乳腺和肺癌可通过纵隔淋巴管转移至肝脏。此外， 胆囊癌沿胆囊窝的淋巴管转移至肝脏较为常见。 4．直接侵犯肝脏邻近脏器的肿瘤，如胆囊癌、胃癌、横结肠癌、胰腺癌、右肾和肾上 腺癌均可直接侵袭至肝脏。 大肠癌的转移: 大肠癌通常扩散至局部的淋巴结，或通过门静脉循环转移至肝脏。肝脏是结直肠癌最常 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 见的转移位点，若非先转移至肝脏，则很少转移至肺、锁骨上淋巴结、骨或脑。一个重要的 例外，则是当原发肿瘤出现在直肠远端时，此时癌细胞可能通过椎旁静脉丛转移，而绕过门 脉系统，从而可在没有肝转移的情况下转移至肺和锁骨上淋巴结。 (1)局部扩散结直肠癌侵犯浆膜后可直接累及相邻组织和器官，如腹膜、腹膜后组织、 膀胱、子宫、输尿管和前列腺等 (2)淋巴道转移先转移至肠系膜淋巴结，再至肠系膜周围及系膜根部淋巴结，晚期可转 移到腹股沟、直肠前凹及锁骨上淋巴结。 (3)血道转移晚期易通过门静脉转移至肝，也可经体循环到肺、脑、骨骼等处。 (4)种植性转移癌组织穿透肠壁后脱落种植，常见部位为膀胱直肠凹和子宫直肠凹。 R: 高进，章静波主编,癌的侵袭与转移基础与临床,科学出版社 , 2003 王恩华主编. 病理学(第二版). 高等教育出版社. 2010 四、直肠癌的组织学类型、病理分级及与预后的关系——周莹 � 直肠癌按组织病理学分类，可分为： 1、腺上皮癌 （1）乳头状腺癌：肿瘤组织全部或大部分呈乳头状结构，发生率为 0.8%一 18.2%。 （2）管状腺癌：肿瘤组织形成腺管状结构，发生率为 66．9%一 82．1%。 此型又可分为三级：①高分化腺癌；②中分化腺癌；③低分化腺癌。 （3）粘液腺癌：癌细胞分泌大量粘液并形成"粘液糊"。 （4）印戒细胞癌：肿瘤由印戒细胞构成，无腺管状结构。 （5）未分化癌：癌细胞弥漫成片或呈团块状浸润性生长，不形成腺管或其他组织 结构。 （6）腺鳞癌：亦称腺棘细胞癌，此类肿瘤细胞中的腺癌与鳞癌成分混杂相间存在。 2、鳞状细胞癌：癌中以鳞状细胞为主。 3、类癌：起源于神经脊来源的神经内分泌细胞，也可由腺上皮衍化而来。 � 结直肠癌的分级，目前临床上把结直肠癌分为四级，即高分化，中分化，低分化和未分 化，临床上简单运用又可以分成低级别和高级别两种 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 � 组织学分级与预后的关系： 1. 组织学类型与预后： 髓样瘤及伴有微卫星不稳定性的黏液瘤预后较好，印戒细胞瘤和小细胞瘤预后较差，其 他的关系不明。 2. 肿瘤分级与预后： 分级高者预后差，高分化的肿瘤预后比低分化甚至未分化的肿瘤预后要好。肿瘤分化程 度越高，分级越低，肿瘤对周边组织的浸润也就越少，其预后也好。 五. 大肠癌的危险因素——香钰婷 1、 高脂饮食 食物中的高脂肪与大肠癌尤其是左半大肠癌密切相关，食用红肉危险更 大。可能原因：①高脂饮食促进胆酸合成，胆酸在肠道细菌的作用下转变成有致癌作用 的甲基胆蒽。 ②使肠道细菌分泌大量的一些酶，使已失去毒性作用的二丙酸己烯雌酚 转变为肿瘤诱导剂，使一些无害物转变为致癌物。 ③胆酸和胆固醇代谢产物可增加肠 壁内的鸟氨酸脱羧酶，导致结肠粘膜增生。 ④某些脂肪酸增加细胞膜流动性。 ⑤肠道 内厌氧菌增加，尤其是梭状芽胞杆菌，能使胆酸核去饱和，产生不饱和固醇而形成致癌 的多环香烃。 2、 低纤维饮食 纤维素有保护作用。可能原因：①高纤维膳食降低粪便 pH，增加丁酸 形成，丁酸可保护粘膜。 ②纤维素可直接与致癌物结合或使某些细菌代谢酶降解。 ③ 增加粪便容积，促进肠蠕动，减少致癌物，减少致癌物和结肠粘膜接触时间。 3、 其他饮食因素 1）大肠癌患者血硒含量下降。硒是 GSH 过氧化物酶（GSH-PX）的重 要成分和活性因子。GSH-PX 清除自由基。 2）钼是硝酸还原酶的成分。缺钼时，硝酸 盐在肠道中堆积，还原成亚硝酸。 3）缺维生素 A、C、D。 4）缺钙。 4、 炎症性肠病 溃疡性结肠炎和克罗恩病发生大肠癌的几率比常人高 5-20 倍，尤其是 发病较早、病程较长和病变广泛者。 5、 遗传因素 家族性结肠息肉综合征、Gardner 综合征和 Turcot 综合征等遗传性疾病大 肠息肉容易癌变。家族遗传性非息肉性大肠癌。决定易感性，但发病有后天环境因素。 6、 其他：结肠息肉、体力活动缺乏、胆囊切除术后、职业（暴露于石棉/杀虫剂/除草剂等）。 而长期规律性服用非甾体类抗炎药或 COX-2 抑制剂，有保护作用。 六、肿瘤的基因检测（Ras）——梁新全 关于RAS基因： Ras是胞质中的一种小分子GTP蛋白，定位于质膜的内表面，是细胞增殖与分化信号转导 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 途径中的一个“分子开关”。Ras是第一个被鉴定的人类癌基因，经点突变活化。 正常细胞中，与GTP 相结合的Ras-GTP处于 活化状态，与GDP相结合 的Ras-GDP处于非活化 状态。当生长因子与细 胞表面受体结合后可通 过GRB2或shc-GRB2的介 导，与Sos（GEF的一种） 作 用 而 活 化 Ras 。 Ras-GDP 需 要 与 GEF （guanine nucleotide factor，鸟苷酸交换因子）相结合方能使GDP脱离Ras，进而Ras自发的与胞质中含量丰富的 GTP结合而进入活化状态；当Ras与GAP（GTPase-activating proteins，GTP酶激活蛋白）结 合时，GTP酶活性升高，催化GTP水解，转变为Ras-GDP的失活状态。活化的Ras激活数条通路 最终活化MAPK，磷酸化多个转录因子。（如图） K-ras 检测与治疗： 在白血病，肺癌，直肠癌和胰腺癌 中，k-ras 突变均很常见，其中直肠癌中 30%-35%患者有突变。其与肿瘤细胞的生 存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关 系。k-ras 基因分为突变型和野生型，常 见突变位点为K-RAS基因2号外显子的12 号密码子和 13 号密码子上，3 号外显子的 61 号密码子，其中有 7个突变热点：G12C、 G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D.这 7 种突变占到了 90%以上 《美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》(2008 年第 3 版)明确指出： 一是所有转移性结直肠癌患者都应检测 K-Ras 基因状态；二是只有 K-Ras 野生型患者才建议 接受 EGFR 抑制剂如西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）的治疗。 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 七、化疗药物及靶向治疗选择的原则——陈祎霏 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 西妥昔单抗(Cetmmnab 爱必妥．Erbitux C225) 【药理作用】本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的 EGF 受体特异性结合，并竞 争性阻断 EGF 和其他配体，如转化生长因子α(TGF-α)的结合。本品是针对 EGF 受体的 IgG1 单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与 EGF 受体结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻 断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶 09 级临床三班 pbl 复习资料——case3 直肠癌 资料汇总：闻洁曦 和血管内皮生长因子的产生。本品单剂治疗或与化疗、放疗联合治疗时的药动学呈非线性特 征。 【临床应用】 本品单用或与伊立替康(Irinotecan)联用于表皮生长因子(EGF)受体过度表达的，对以 伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。 【药物不良反应与防治】本品耐受性好，不良反应大多可耐受，最常见的是痤疮样皮疹、 疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。其他不良反应还有白细胞计数下降、呼吸 困难等。皮肤毒性反应(痤疮样皮疹、皮肤干燥、裂伤和感染等)多数可自然消失。少数患者 可能发生严重过敏反应、输液反应、败血症、肺间质疾病、肾衰、肺栓塞和脱水等。在接受 本品单药治疗和本品与伊立替康联合治疗的患者中，分别有 5%和 10％的患者因不良反应退 出。