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中国恒河猴感染SIV后T淋巴细胞初始、记忆亚群的变化

2012-10-05 6页 pdf 406KB 17阅读

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中国恒河猴感染SIV后T淋巴细胞初始、记忆亚群的变化 卮T淋巴细胞初始、记忆亚群的变化 第6 doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2012.06.001 · 分子与细胞免疫学 · 中国恒河猴感染 SIV后 T淋巴细胞初始、记忆亚群的变化① 483· 陈 颂② 吴小闲 卢耀增 潘菊华③ 王 I 黄世敬③ 赖春辉② 郭卫中② 孙丽华 鲍琳琳 卢 葳④ (中国医学科学院&北京协和医学院 医学实验动物研究所,北京100021) 中国图书分类号 R392.12 文献标识码 A 文章编号 1000-484X(2012)06-0483-06...
中国恒河猴感染SIV后T淋巴细胞初始、记忆亚群的变化
卮T淋巴细胞初始、记忆亚群的变化 第6 doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2012.06.001 · 分子与细胞免疫学 · 中国恒河猴感染 SIV后 T淋巴细胞初始、记忆亚群的变化① 483· 陈 颂② 吴小闲 卢耀增 潘菊华③ 王 I 黄世敬③ 赖春辉② 郭卫中② 孙丽华 鲍琳琳 卢 葳④ (中国医学科学院&北京协和医学院 医学实验动物研究所,北京100021) 中国图分类号 R392.12 文献标识码 A 文章编号 1000-484X(2012)06-0483-06 [摘 要] 目的 :对中国恒河猴感染猴免疫缺陷病毒(SIV)后 cD T初始、记忆亚群的细胞进行分析,了解各亚群的变化 规律以及在 AIDS发病过程中的意义。方法 :使用 SIVmae239毒株感染 20只中国恒河猴,观察 18个月 ;在感染前、后各时间 点 ,使用实时荧光定量 PCR(TaqMan探针法)进行病毒载量的检测;使用 CD3/CD4/CD28/CD95表面标记的组合,进行 CD4及 其初始/记忆亚群比例的流式分析,并结合血常规检测的结果计算 CD4及其各亚群的绝对数。结果 :得到了 CD4各个亚群在 SIV感染后的变化曲线 ;并发现 SIV感染后 CIM减少的主体是中央型记忆(CM)CD4 T细胞;而初始型 CD4 T在半数动物逐 渐缓慢减少,但个体间差异较大。此外,还发现快速进展型RM449猴在死亡前其初始型及 CM C1M仍较高,但其初始型CIM 细胞在流式图上存在着类似“转化阻滞”的现象。结论:本研究展示了 CD4细胞的初始、记忆亚群在感染 SIV后的变化规律; 对其进行细分研究 ,有助于更准确地了解体内免疫状态的变化,为临床疗效观察 、免疫状态评估等提供参考。 [关键词] 猴免疫缺陷病毒;中国恒河猴;T细胞;记忆细胞亚群 Dynamics of T-cell memory subtypes in SIV infected Chinese rhesus monkeys CHEN Song,WU Xiao—Xian。LU Yao—zeng,PAN Ju—Hua,WANG Jie,HUANG Shi—ring,LAI Chun—H讥。GUO Wei—Zhong,SUN Li—Hua,BAO Lin—Lin,LU Wei.Institute of Laboratory Animal Sciences,Chinese Academy of Med— ical Sciences&Peking Union Medical College,Beifing 100021,China [Abstract] Objective:To explore the dynamics of T—cell naYve/memory subsets in SIV infected Chinese rhesus monkeys.Meth- ods:20 Chinese rhesus monkeys were infected by SIVmae239,and their plasma viral load were determined by quantitative Taqman re— al—time RT·PCR analysis within a follow—up period of 18 months.Moreover.proportions of their CD4 T cells and its nai've/memory subsets were analyzed by flow cytometry using a combination of surface markers CD3/CD4/CD28/CD95,by which the absolute cell counts of CIM and its subsets were also computed based on the routine blood tests.Resets:Dynamics of the T—cell naive/memory sub— sets including their percentages and absolute counts were illustrated.Moreover,central memo~CD4 showed to be the majority of cell— loss after SIV infection,which decreased more significantly and accordantly than total CIM ,and should be further evaluated as a better indicator for clinical surveillance and drugs judgement.Nai've CD4 T cell also decreased gradually with disease progression in half of these animals with more variation among individuals.But impressively,1 monkey(RM449)with rapidly disease progression died with relatively higher naYve and central memo~ CIM T cells,which may be partially explained by the blockage of naive CD4 differentiation into effector memo~ CD4,as revealed by the flow cytometry assay.Conclusion:The dynamics of different subsets of CIM T cells in Chinese rhesus monkeys infected with SIVmae239 were surveyed.These data are necessary for the further research of cellular anti—SIV immunity,and may be useful for the clinical judgement of immune reconstitution and vaccine evaluation in HIV/AIDS research. [Key words] Simian immunodeficiency virus(SIV);Chinese rhesus monkey;T—cell;Memo~ subtypes CD4 T淋巴细胞是 HIV/SIV感染的主要靶细 ①本文受国家科技重大专项(No.2008ZX10005-004)项 目资助 ②广州中医药大学热带医学研究所,广州 510405 ③中国中医科学院广安门医院,北京 100053 ④法国发展研究院一UMI233中国部/广州中医药大学热带医学研究 所 ,广州510405 作者简介 :陈 颂(1977年 一),男 ,博士,主要从事艾滋病猴模型的 发病机制研究,E—mail:chen—song@163.con。 胞,同时也是重要的产生适应性免疫应答的效应细 胞;长期以来,临床上通常根据 CD4细胞数来决定 是否启动抗病毒治疗 ,并判断免疫重建的效果。然 而,CD4 、CD8 T细胞实际上都是由多个亚群组成 的、非常复杂的混合群体,每个亚群的表面标记、作 用以及在 AIDS发病过程中起到的作用也有所不 同;理解这些亚群的改变,是理解 HIV/AIDS发病机 制的基础;而针对不同的亚群进行精确细化的免疫 刺激,也将成为艾滋病细胞免疫疫苗 的发展方 向 ]¨。在各种 T细胞亚群的划分中,初始/记忆细 胞亚群的划分是最为基本和重要的 。 猴免疫缺陷病毒 (SIV)及其感染的恒河猴模 型,是研究 HIV/AIDS的最佳动物模型,但国际上普 遍采用的是印度恒河猴,目前供应极为不足;中国恒 河猴已证实可感染 SIV,并在各项参数上更为接近 人类感染 HIV一1_3 ;但各方面的基础数据还比较缺 乏,还未见其感染 SIV后初始、记忆亚群 T细胞变化 规律的报道。因此,我们采用中国恒河猴感染 SIV— mac239,观察其感染前后不同时间点 CD4的初始型 T细胞(Na'~ve T)、中央型记忆 T细胞(Central Mem- ory,CM T)和效应型记忆 T细胞(Effector Memory, EM T)的变化规律,有助于更准确地理解 AIDS的发 病机制,并可能为预后判断、疗效评价等提供参考。 1 材料与方法 1.1 实验动物 中国恒河猴 20只,7~11岁, 5.0—8.0 kg,雌雄各半。购自北京协尔鑫生物资源 研究所 (Institute of Beijing XIEERXIN Biology Re- source),许可证编号:SCXK(京)2O05-0005。试验前经 检查无SIV,无逆转录D型病毒(SRV一1)和猴淋巴细胞 趋向性病毒 1型(STLV一1)的抗体。饲养在生物安全环 境下。并按照美国NIH的“Guide for the Care and Use of Laboratory Animals”进行饲养和操作 J。 1.2 毒株与感染 感染毒株为 SIVmac239,美 国 Aaron Diamond艾滋病研究所 PA.Marx教授赠予。 经用健康中国恒河猴外周血单个核细胞(PBMC)体 外扩增 2代的病毒液,用 CEMx174细胞滴定,病毒 滴度为 10 TCID o/mm 。感染时病毒液 1:50稀释, 静脉注人 1 ml(即2 000 TCID 。)。 1.3 样品采集 共感染 20只猴,于感染前和感染 后各时间点采集 EDTA抗凝外周血标本。实验观察 期共 18个月,因其他实验目的,在感染后 2、6、12个 月分别各安乐死 4只猴,且中途有2只猴自然死亡, 故各时间点上的样品数有所不同。 1.4 血浆 SIV定量 采集EDTA抗凝全血,分离血 浆冻存;按文献 [5]报道,使用 RNAZol提取病毒 RNA,以 ABI TaqMan探针法进行实时荧光 PCR检 测病毒载量;上游引物为:5 .GAGGAAAAGAAAr兀T. GGAGCAGAA.3 ;下游引物为:5 .GCTFGATGGTCTC CCACACAA.-3 。探 针 序 列 为:6.Fam-AAGGTFG. CACCCCCTATGACATYAATCAGATGTFATAMRA。在 ABI 7300仪器上进行数据获取和分析,反应条件为 中国免疫学杂志2012年第28卷 48~C 35分钟;95~C 15秒,60℃ 1分钟,45个循环。 每个样品均提取和检测复孔。 1.5 流式细胞仪检测 单克隆鼠抗人 CD95一PE (clone DX2)、CD21-APC(clone B一1y4)、CD3--PE-cy7 (clone SP34-2)、CD28一FITC(clone 28.2)、CD8一PE (RPA.-T8)均购 自BD Pharmingen公司。每次采样 后即检测血常规(Beckman Couhar 5 diff)及 CD4 / CD8 T细胞 比例,并计算细胞数。而初始/记忆 CIM T细胞亚群的划分则参照 Pitcher等 建立的 方法,使用 CD28/CD95的组合进行划分。使用各时 间点冻存的PBMC统一检测,细胞复苏后、计数,按 照每管 10。个细胞数的量加人含适量抗体的反应管 中,4℃避光反应 30分钟后,按常规洗去多余抗体、 固定及上机(BD FACSCalibur)检测。分析时,先对 CD3 CD4 群体进行设门,再根据 CD28/CD95的表 达情况,将 细胞划 分为 CD28 CD95一(Naive)、 CD28 CD95 (CM)和 CD28一CD95 (EM)等 3个 群体,分别计算各亚群 CD4细胞的比例,并计算各 亚群细胞的绝对数。该分型方法同样适用于 CD8 细胞;由于本研究以CD4为主,抗体组合中未 对 CD8进行标记;而 CD3 CD4一群体主体为 CD8 T 细胞(及少量 NKT、^y8T等细胞),故也对该群体进 行相同分析,以大致推测 CD8 T的变化规律。 1.6 统计学分析 使用 SPSS11.5对不同时间点的 各项参数与感染前进行均数的比较。 2 结果 2.1 血浆病毒载量 在感染后 2周左右,所有动物 的血浆病毒载量达到高峰,之后迅速下降。至2个 月左右达到平台期(set..point),并维持在一定范围 内波动。之后不同动物视病程进展情况有所区别: RM449快速回升及极高水平,并于感染后 4、5月死 亡,近似于 HIV-1感染后的快速进展型;大部分动物 维持在4~6 log 。拷贝数"/mm 之间,并有逐渐上升 的趋势;而 RM450、RM453两只动物的病毒载量持 续缓慢下降,直至低 于检测水平 (<50拷贝数/ mm ),类似于 HIV一1感染的长期不进展型(图 IA)。 从均数上看,病毒载量快速上升一 快速下降一 逐 渐缓慢上升的规律较为明显,但感染后期由于部分高 病毒载量动物的死亡,总体均数有所降低(图1B)。 2.2 总 CD4 T、总 CD8 T及其各亚群细胞比例和 细胞数的变化 2.2.1 总 CIM T、CD8 T的比例和细胞数 SIV 感染后,CD4占淋巴细胞比例快速持续下降,从 4周 后多个时间点均显著低于感染前 ;而 1年后随着动 SIV后 T淋 巴 物数的减少,其均数有所回升。CD8比例则在 2周 内快速上升,之后 回落并维持在一定范围内波动 (图2A)。CD4、CD8细胞数的变化规律与细胞比例 的变化规律相似(图2B)。 2.2.2 CIM T各亚群的比例和细胞数 感染后初 始型 CD4细胞比例快速上升,2~4周到达高峰,之 后明显回落,但仍显著高于感染前。CM细胞比例 感染后 2周下降非常显著,之后有所回升,至感染后 8周达高峰,但仍显著低于感染前(P<0.01),之后 逐渐缓慢降低。EM细胞比例感染后2周明显上升 到达高峰(P<0.01),之后降低,至 4周时接近感染 前水平;随后又逐渐缓慢上升。而在感染后期,部分 猴上升非常明显(图2C)。 CIM各亚群细胞数的变化规律为:CM CD4作 为病毒破坏的主要群体,从感染14天快速显著减少 后,一直维持于一相对稳定的水平,并逐渐缓慢下 降;且个体间的差异大大低于总 CD4 T细胞;而初 始型 CD4感染后 4周内略有增加(无统计学差异), 之后半数动物(10/20例)有逐渐缓慢下降的趋势,特别 是在 RM455、RM456、RM462等动物,下降十分稳定和 明显;但不同个体间存在较大差异。而 EM CD4相对 较为稳定,但少数动物如病毒控制猴 RM450、RM453 等,有明显的逐渐上升的趋势(图2D)。 2.2.3 CD3 CD4一细胞各亚群的比例和细胞数 如以该细胞群体大致代表 CD8细胞进行分析,初始 型的比例在感染后 2周显著降低(P<0.01),4周略 回升后又逐渐缓慢下降;而EM型比例的变化正好与 之相反——感染后 2周显著升高,4周回落,之后又 逐渐缓慢上升;CM型的比例则有所下降(图2E)。 0 28 56 120 240 360 480 600 6 细胞数目上,EM型感染后 2周即快速增加;初 始型总体呈下降的趋势;而 CM型的细胞数变化不 显著(图2F)。 2.3 快速进展型猴的再分析 猴 RM449的血浆病 毒载量持续高水平(>10。拷贝数/cm。)(死亡前达 1.5×10 拷贝数/m1),病程短,于感染后 4、5个月 自然死亡,符合快速进展型的规律。但令人困惑的 是,该动物虽然早期 CD4 T淋巴细胞下降,但后期 CIM T细胞数却上升(图3)。因此,我们仔细分析 了它的CD28/CD95流式图(图4)。可以看出,虽然 它的初始细胞比例很高,但 CD95荧光强度低于 10 的细胞却很少,大量细胞堆积在 3个亚群的结合处 (图4),导致初始型和 CM型 CD4细胞比例及数 目 均出现了上升,而 EM 的比例却极低 (仅为同期 RM450的 1/10),从这一现象推测可能发生了初始 型一EM的“转化阻滞” J。这解释了为什么该动物 疾病快速进展,但 CD4总数并不低。 由于仅 RM449一例为快速进展型,尚无法确定 此类“转化阻滞”的现象是否普遍存在于 SIV感染 后期,但此现象为我们研究免疫缺陷的发病机制提 供了有益的线索。 进一步将 RM449与 2例病毒控制猴(<10。拷贝 数/cm )、2例高病毒载量猴(>10 拷贝数/cm。)和 其他动物的各个亚群进行比较,发现病毒控制猴的 EM CD4 T相对较高,CD3 CD4一CD28一CD95 细 胞相对较低(图5)。提示效应型 CD4的维持,可能 反应 了较好 的免疫平衡状态。而更 高的 CD3 CIM一(以 CD8 T为主体)可能来源于病毒血症导 致的免疫活化,并不代表更强的抗病毒效能。 Days post-infection(d) 图 1 血浆病毒载量(1ogl0 copies/m1) Fig.1 Plasma viral load(1ogl0 copies/m1) Note:A.Plasma viral load of each animal;B.Plasma viral load of all animals( 4- ). 0 28 56 120 24O 360 480 600 9 8 7 6 5 4 3 2 l 一一目/s∞ld。u 0 ∞。I)口日。=BJI^目昌∞Bl 枷棚 徭鬈 仰鬈 枷矧 {] 耷中銮++ l}喜拿 9 8 7 6 5 4 3 2 l 一一—__,s 一 —8喜一∞。I) 食ol一—-J一 矗—葺明畏一 486· 0 28 S6 中国免疫学杂志 2012年第 28卷 0 28 56 CD4 CD8 t N柳 e CM EM 0 28 56 120 240 360 480 600 Days post-infection(d) 700 600 500 400 300 2OO 100 Na ve CM EM 0 28 56 120 240 360 480 600 图2 CD4 、CD8 T细胞及其不同亚群的比例和细胞数 Fig·2 Percentage and numbers of CD4 , CD8 T cell and their subtypes 。【e.Am。“g al¨ ymphocytes,CIM and CD8 T cell percentages(A)and cell counts(B)were shown . Additi0na11y,based 0n the expression of CD28 a“d cD95,cD4 and CD8 T cells were subdivided into naXve,central memo~ (CM)and effet0r me ory(EM)subty pes.Percentages(C,E) and numbers(D,F)of subtypes in CIM and CD8 T cells were shown respectivelly . (MEAN±S.E.M)“ ”and“女$’’indicated the values at this time-point were significantly different from uninfected at P values less than 0 . 05 or 0.01№spectively. 景 墨 目 宙 U 0 皇 2 山 Days post-infection(d) 图3 快速进展型(RM459}的 CD4 及其各亚群的比例(A)和细胞数 (B) Fig·3 Percentages(A)and cell counts(B)of CIM T cells in rapid progress0r RM459 Total Na'ive CM EM 加 :2 m 一 玺分。 暑 口; +8Ⅱ,】薯5 J0 a嚣基g釜 砷 看;∞ ∞ 加 0 一 一霉 扫正j∞叶自uJ0。∞暑=巷 一ltI 一 8 霉 茸 ∞答 u 0 口=00昌0u ∞ 鲫 加 如 m 0 一 一霉 扫 ;∞∞宙uJ0‰暑口。兰 一 ^,s一—8_)8盘童 j∞嚣一 0_吝 u 0∞_=0u 医 颂等 中国恒河猴感染 SIV后T淋巴细胞初始、记忆亚群的变化 第6期 答 U CD3 0 14 28 56 102 d.P.i 厂 _——————。 r ———— 厂 ———— 要 . RM449 RP 三10J 26.1~:49.4薹 至 薹 21.7 32.7 I : — l — — F— : — 一 一 i d 一 102 ~三 L - — — 一 一 ::!l 。J .置 .! 。0D1.二 :!l 图4 感染前、后 CD4 T细胞各亚群表达 CD28、CD95的变化 Fig.4 The change of CD28 and CD95 expression level on CD4 T cells after SIV infection Note:Proportion in red colour represent naYve CIM T,blue represent central memory CIM T,and pink represent effectory memory CD4 T 450 453 446 46O Others 0 28 56 120 240 360 480 600 0 28 56 120 240 360 480 600 Days post-infection(d) 图5 不同进展类型动物的效应型 CD4、CD8 的比较 Fig.5 Numbers of effeetor memory CD4 and CD8 T cells in monkeys with variable progression Note:Among monkeys with rapid progression(RM449),long—term non-progression(RM450,RM453),higher viraemia(RM446,aM460)and the others, numbem of effector memory CD4(A)and CD8(B)were compared. 3 讨论 免疫记忆是适应性免疫应答的基本特征。初始 T细胞受抗原刺激后转化为记忆 T细胞。根据其功 能和表达归巢受体的种类,可分为效应型和中央型 记忆细胞。EM T细胞迁移至炎症的外周组织,可立 即产生保护性的免疫效能;而 CM T细胞归巢至次 级淋巴器官的T细胞区域,它不具有或仅具有很低 免疫保护效能,但却具备很强的增殖能力,并可在抗 原的刺激下分化成为效应细胞。免疫记忆的产生、 维持和自稳,受到多种复杂的细胞信号、细胞因子的 调节_8]。而在 HIV/SIV感染后,记忆 CIM T细胞 遭到病毒的破坏,初始 T细胞也可随着病程的进展 逐渐减少 。 。初始 T细胞的更新及记忆 T细胞的 自稳过程,涉及到 AIDS发病机制中最为关键的环 节,其调节机制至今尚未完全清楚。而我们在中国 恒河猴上的这项研究,为这方面的研究提供了大量 的基础数据。 ‘ 我们的研究还发现,CM CIM T细胞受病毒影 响而减少最为明显,且不受 EM或者初始型 CD4波 动的影响,个体间差异小。应进一步研究其是否有 可能替代总 CD4细胞数,作为疾病进展情况和疗效 一^ +蓦 u J0霉∞基 皇枣 .10嚣≈≈々 ∞ ∞ ∞ ∞ ∞ 0 5 4 3 2 1 一一TI Il J_+甘(1u 0暑∞昌-0 薯∞ 0譬 =0,】 评价的指标。 在我们的动物中,感染后初始型 CD4的改变出 现了明显的分化:约有半数的动物随着疾病进程出 现而逐渐缓慢减少,但另有 3只动物有所增加 (RM447、RM460、RM463)。初始型 CD4对于维持 外周记忆细胞“池”的稳定有着重要的意义,其数目 增减的原因,可能涉及到胸腺生成/动员的变化、外 周增殖或者转化过程发生改变等等,是十分值得研 究的课题。例如,本研究中快速进展型的 RM449出 现了类似于初始细胞转化阻滞的现象,解释了该动 物感染晚期 CD4细胞数反而增加。由于 HIV/SIV 感染后细胞转化所需调控因素发生改变,这一现象 是完全可能的,但仍需要大量工作来验证。例如,是 否确实发生了转化阻滞?这是否是快速进展型的普 遍现象?转化过程中的哪种调节因素发生了改 变_1 7这些研究将大大推进我们对 AIDS的认识。 CD8 T细胞是体内抑制HIV一1复制的关键效 应细胞,常用来判断机体的免疫活化状态及疫苗刺 激的效果。我们认为高病毒载量猴可能有着更高的 EM型CD8(根据CD3 CD4一群体的情况推测),提 示高 EM型 CD8可能意味着免疫活化,而不一定具 备更强的控制病毒复制的效能。虽然大量研究已证 实 CD8细胞在 HIV/SIV控制中的关键作用,但到底 是哪一个亚群的CD8细胞起到主要作用,至今仍不 能确定。曾普遍认为是 HIV/SIV特异的细胞毒 CD8细胞;而近期的研究倾向于认为非细胞毒的 CD8在其中起到重要作用 。显然,寻找起关键作 用的抗 HIV/SIV CD8细胞,依然是一个极为重要的 课题。而针对某种亚型的细胞进行精确调控的方 式,相信将成为今后细胞免疫疫苗的发展方向 ]。 致谢:感谢邓文娣、于靓、周映云在流式细胞检 测和病毒定量上提供的帮助。本研究中的部分检测 在广州中医药大学中医临床基础国家重点学科实验 室/广州中医药大学广东省“211工程”建设项 目完 成,特此感谢。 4 参考文献 1 Hansen S G,Ford J C,Lewis M S et a1.Profound early control of 中国免疫学杂志 2012年第 28卷 highly pathogenic siv by an effector memory T-cell vaccine[J].Na。 ture,2011;473:523-527. 2 Nokta M A.Li X D.Nichols J et a1.Homeostasis of naYve and memo— ry T cell subpopulations in peripheral blood and lymphoid tissues in the context of human immunodeflciency virus infection[J].J Infect Dis,2001;183:1336-1342. 3 Chen Song,Wu X X,Lu Y Z et a1.Variability of bio-clinical param— eters in Chinese—origin rhesus macaques infected with simian immuno— deficiency virus:A nonhuman primate aids model[J].PLoS One, 2011;6:e23i77. 4 NRCoN A.Guide for the care and use of laboratory animals[M]. 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[收稿2011-11-20 修回2012-03—16] (编辑 倪 鹏)
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