平性胺诱导的甲基多巴不对称合成

第 4期 手性胺诱导的甲基多巴不对称合成 363 IEC为 0．87meq／g树脂)置 于 20％ NaOH水 叙词，钯，催化剂，载体，离子聚台物 液! 兰 呈 水 参考文慧曩往译I- 性 ， 真空干燥后得全氟磺酸 树脂钠盐 兀 [1] olah， 品， ．；， 二h，G．K．s．， (Na)]。PFIER(Na)5 g(4．26 meq)置于60 mL ‘ 两m ∞i毛1 8 l13． 水中， 加 入 PdCl2 O．74 g (4．2mmo1)， 回 流 [2]Mathur，N．K．，Narang C．K，Williams，R． s h。滤出固体，水冼至中性，真空干燥，得 ： — 箸 啦 ‘ PFIER(Pd) 。(含量测定： Pd 5．0 ，理论 3]Pittman ， C． U ， Jr．， n mymer 即 盯 池 f 值为 4．6 )。 Coto~ysts in Comprehensive 0rB矾。 时0硪c 钯倦化芳蓦卤与烯烃或蛱烃的反应(一般 ： ?” 髓 ) [4]Wailer，F J．，Carol Rev，1986，28，1． 在有盖的厚壁反应瓶中， 加入芳 基卤(10 [5]Wailer，F．J．，Scoyoc，R·W·V·，Chem· mm。1)，烯或 炔 烃(12～14mm。1)，三 丁胺 4 [6] R19 ． 8 F 7, ．， 4 3 P 8 d ． 扛adi啪 —c d 捌 yi 蛐哪 。，l nil和 PFIER (Pd)300 mg(1．4 mo1 )， 在 Organic Hd“d黯 in Organic Reactie~ ， 100'~-ff反 应 2～ 2O h， 以 CH2C12洗 出 反 应混 cd·by Daubent W-G·，John Wilcy＆ Sons· 台物，滤出固体催化剂后，滤液1用Hcl酸化至 [7]HN ec Y k， ．’ R 198 F 2 ． , ， P 27 州 , 3 ^ 45 p ． p1．Ch~ra．， 19B1， 53， pH<1，水冼，水相以 CH C1 提取，台并有机 2323． 相，经无水硫酸钠干燥，先蒸除溶剂，再减压 [8]Dieck，H·A，Heck，F·R·J 0 。 · 蒸馏或重结晶，得到产物。所得产物均测定其 [9] 日系我所研制 。 熔点或沸点并进行桉磁共振鉴定。 [10]Waller，F．J．，Br．Po~ym J．，1984，16，239． 有机 化学 YOU．F／HUAXUE，19B9，363~366 研究蕾报 手性胺诱导的甲基多巴不对称合成 李 伟、施 耀曾’、孙 样 祯、 范富龙、 胡宏 纹 (南京大学化学系，南京) Asymmetric Synthesis of a—Methyldopa via the Induction of Chiral Amines LI W ei， SHI Yao-Zeng ， SUN Xiang-Zhen， FAN Fu—Long。 HU Hong—W en (DI带 t， { Chem~ ry，Nanfing Universi~，Nan]tng) Abstract；Reaction of l_(3，4-mcthenedioxypheny1)-2-acetone，chloroform，u—methylbenzyla— mine (Ta～ c)，and potassium hydroxide was carried out jn dichloromcthane-water at 一5～ 一 1 0~C with triethylber,zylammonium chloride (TEBAj as the phase transfer catalyat． The reaction products 2a～ c were hydrogenolyzed and hydrolyzed to yield the u．methyldopa with optical purity of 18 ． Descripior="asym metric induction．phase transfer catalyzed reaetJon．u—me thyldopa 左旋 甲基多巴是一种高血压病治疗药物， 对中等程度的原发性和肾性高血压病人有良好 疗效。 前巳报道“ ，在相 转 移催化 下，利用 卜 1988年 6月 30日收 稿，1988年 11月 8日修回。 国家自靠!；科学基金资助课题。 维普资讯 http://www.cqvip.com 364 有 机 (3，4一亚 甲二 氧基苯 基)一2一丙 酮 与氯 仿 、氨反 应，台成 口一甲基多巴，经．拆 分后得}0左旋 a一 甲基多巴。本文报道 在相似条件下，用手往胺 化 学 1989年 代替氨进行不对称台成反应，以期诱导产生新 的手性中心，产物2经氢解、水解、得到光学 活性的Ⅱ一甲基多巴。 ·：!：：：：I：：：： 。”t。。。 +c”c +·a wt ；； ；3i ·- t●-C c}I， 一 <．IBr-HnAC · ． ’8一C 48-C compd． 。 R 0￡]2 5 { Configuration of 4 ■ RS--PhCH (CH)~-- Rs b (R)一(+)-PhCH(CHj)一 ， S C (S)一(一 )一PhCH (CH~)-- R 结 果 与 讨 论 2和 3均为粘稠状液体，用硅 泼柱层析分 离纯化。2用Pd(OH)：／c为健化 ，在常压下氢 解，得到 s。3在 HBr-HOAc中回流水解时，反 应物呈墨绿色，得不到所需产物，这可能是由于 亚甲二氧基在反应条件下承解，绱之被氧化所 致l在反应激中加入少量苯酚，嗣时在高纯 N 保护下承解，得到了相应的 4。4在碱惶条件下 不稳定，不能用离子交换梃脂分离纯化，朋话性 炭处理后，中和至等电点．4即从溶液中析出。 由 2经氢解、水解制得 I，在 两步反应中 都不能引起酰胺基的 a一碳原 子的 构型 发生变 化，因龀，2和 3中 占优势的绝 对构§ I以从 4得知。当用 1 b时， 得 到 的产 物 是 以 (s)一 (一 ) 为过量，由此可 以推断 2 b和 3 b中占 优势的构型是： C 为 s(图 1)。嗣 理，2 c和 3c中c 为R。 ‘ ⋯ C Hs 一 0 州 cH’ I HHR 2 b(A)l R；H’ 3 b(A)l R=(R)一(+)一PhCH(CH )一 圈 1 Fig 1． 3 b有两个 非 对 映异 构 体[3b(A)和 3b (By]，其 d． ． 可以从其 H-NMR澍得 3h 中．和 C 相连的两个 质 子 (一。CH 一 )为 AB 系统(见圈 2)。在 h～2．3 ppm处，3 b(A)和 铀 (B)表现出不 同的化学位移，分别为 6H 2．27 ppm 和 0．3 ppm，J^B=13Hz，从积分 线的高 度可推出 3b( )稿 3 b(B)的 相对 含量，其中 ～ (^ +矗)d，1H r 围 2 3b的棱罐谱 。 Fig 2． H-NMR (60 MHz) of 3 b (CCI。一rMS) 3 b(A)的非对映体过量为 20 这与 4 h、4 c 测得光学纯度为 18 是一致的 实 畦 熔点用毛细管法测定，温度计未较正。元 维普资讯 http://www.cqvip.com 第4期 手性胺诱导的甲基多巴不对称合成 36 素 分 析 用 Perkin-Elmer 240C型 仪 。 IR用 Shimadzu IR一~i08型仪。 H—NMR(TMS为内 标 )用 JEOL PMX 60sI强 仪 ，MS用 ZAB-HF 型仪，旋光度用 WZZ—i i置仪或 Perkin—Elmer 241型仪 测定 。 Ⅳ ，N ，-二(q一苯 z基 )-2一甲基一卜 (3，4一亚 甲=氯基苯基)-2-氨基丙醮胜(2 a～c) 在反应瓶中放入 2．67 g(15mmo])卜(3，4一 亚 甲二 氧基苯 基)一2一丙 酮、 0．12 g(0．5mmo1) TEBA、 1．21 g(10mmol>1、 1．80 g(30retoo1) 氯仿和 10 mL二氯甲烷，冷却至一1O℃，搅拌 下滴加 2．8 g(0．05too1)氢氧化钾溶于 2mL水 的溶液， 在 一 ～ 一10℃下 搅拌 12 h。反应完 毕后，加入 20 mL水溶解生或的固体，分出有 机层，用水洗涤至弱碱 陆，减压浓雏残留物用 160～200目硅j技层析柱f 2×40 cm)分离，用 石油醚(60~90 0G)：乙酸乙酯[3：l(v／v)]洗脱 ， 得淡黄色油状物。 2 B，产率 64 ，C 7H30N203， 计 算 值： C，75．32)H，7．02；N，6．51。 宴测值}c， 75．19) H， 7．19) N， 6．3O。 v⋯ ： 3330(m， NH，CONH)，1655(s，酰胺 I带 )， 1515(m， 酰胺 Ⅱ带)，1501， 1487，1 i42， 1370，1040 cm～。6目(CCi‘)： 1．03～ 1．47 (9H， m， 3 x CH。)， 1．61(1H， br， NH )， 2．70(1H， m ， NHCH )， 3．01～ 4．07 L2 H， m ， CH2)， 4 ． 93 (1 H， m， CONHCH)， 5．77(2 H，m，OCH20)， 6．42(3H， m， CeH )， 7．Ol～ 7．i0(11H， m ， ×CBH5， CONH)ppm m／z： 431(M+1， 0．1)， 295 (M —ArCH2， 15．9)， 282[M — CONFICH(CH )ph， 40．13， 178[ArCH2(C ) C=NH2， 33．1]， I35(ARCH2 ， 6．1)， ]05 (CBH5CHCH3， 100)。 2 b， 产率 63％。[0] +48．8。(c，o．3， 95％ EtOH)。 V⋯ ： 与 2 a的 IR一 致。 6H (CC1‘)； 1．03～ 1．44(9H， m， 3×CH3)．1． 55 (1 H， br， NH)， 2．65(1 H， m， NHCH5， 3．O3～ 4．17(2H， m， CH2)， 4．85 (1 H。 m ． CONHCH)， 5．75(2 H， s， OCH 0)， 6 ． 41(3 H， m， CeH8)， 7．Ol～ 7．10(1l H， m， 2× C H CONH)gpm。 2 c，产率 66 。[a] 一5O．7。(c，0．3，95 EtOH)。v⋯ ： 与 2 a的 m 一致 bd(CC1．)； 1．O5～ 1．46(9H， m， 3 zCH3)， 1．53(1H， br， NH)，2．65(1 H， m，NHCH)，3．O2～ 4．07 (2H， m，CH：)， 4．80(1H，m，CONHCH)， 5．78(2H，s， OCH20>， 6．42(3H，m， CBH3)， 7．O3～ 7．I3(11 H， m， 2×C0H5，CONH)ppm。 }氨基一2一甲基一卜(3，4一亚甲二董基苯基 ) 丙蠢一[N一(q一苯z基)]胺(3 B～c) 将 3mmol(2溶于 20mL 95 乙酵中，加 入 0．2 g 10 Pd(0H)2一C催化剂 ，在 6MC 下，常压氢解 24 h，剩热过滤。甩热的 95 乙 醇洗涤催化剂，合并醇溶液，减压浓缩至干， 残留物用 60～100目硅肢 层 析 柱 曲 1．5×30 cm)分离，得无 色油状物， 冼脱液为：石油醚 (60～90℃)：丙酮[2：1(v／v)]。 3 B，产率 51％。 Cl9H N2O2， 计 算值t C，69．92j H，6．79)N，8． 8。 实测值：C， 70．Ol H， 6．73) N， 8．31。 v⋯ ： 3350(m， NH2，CONH)，1555(s，酰胺 I带)，1515(m， 酰胺 Ⅱ带)，1505，】,190，i445，1370，1250， 1040 cm一。 6a(CCl‘)； 1．30(8 H， m， N ， 2 zCH3)， 2．16～ 3．40(2 H， m， CH2)， 4．85 (1H， m， CONHCH)， ．75(2H ，d，OCH20)， 6．50(3 H， m， C6H3)， 7．05(5H，m， C6H5)， 7．50(1 H，m，CONH)ppm．m／zl 326(M ， 0．4)， 1g1(M —ArCH2， 13．4)， 178[ARCH2 (CHa)C =NH：， t7．4]， 135(ARCH2 ，41．4)， 105(CeH5CHCH3， 100)。 3 b，产率 53％。[a] +48．4。(c，1，95 EtOH)。V⋯ ； 与 3 a的 IR一一致。6H(CCI。){ 1．33(8H，m ，NH2，2 xCH3)，2．13～ 3．40(2H， m， CH2)， 4．9O(】_H， m， CONHCH)， 5．76 (2 H，d，GCH20)， 6．43(3 H，171，CBH3)，7．O5 (5 H，m，CBH5)， 7．47(1 H，m， CONH)ppm s c， 车 55 ，[oj苫一48 2。(c，I， 95 Et OH)。V⋯ l 3 a的 IR一致 6H(eEl )t 维普资讯 http://www.cqvip.com 36e 有 机 亡匕 学 ’ i989年 1．33(8H， 1"o， NH” 2 xCH3)， 2．17～3．40 (2 H， m， CH2)， 4．85(1 H，m ，CONHCH)， 5．73(2H，d， OCH=0)， 6．13(3H，ill，CeH{)， 7．03(5H， m，CeH5)，’7．46(1 H，m ，CONH) ppm 。 Ⅱ一甲基多 巴(4 ～^c) 将 10mmol 3、2．1 g苯 酚、 20mL 48％ 氢溴酸和 2 mL冰醋酸放入烧瓶中，在高纯 N 保护下、140=C油浴中回流 24 h，冷却后过滤， 滤液减压浓缩至干，残留物用 10 mL水溶解， 加入活性炭脱色，滤击活性炭，滤液中加入数 滴 5％亚硫酸氢钠溶液，然后用 1 mol·L 氢氧 化钠中和至 pH 4．5，放置过夜，滤出析出的固 体，依次用少量水及丙酮洗涤， 在 5 亚硫酸 氢钠溶液中重结晶。 4-，产率 6l％，m．P．297~300=C (分解) (文献值l 299~301=C⋯)。 C L。H|3N吼，计算 值l c，56．86；H， 6．2O} N，6．63。实测值： C， 56．81} H， 6．27， N，6．58。 v⋯ ： 3550~ 2700(m，br， NH3 ，ArOH)， l65O～ 1560(s， br，CO0一， NH3 )， 1520(m)， 1400， 1375， 1290cTn～。 6H(CF3COO H)： 1．85(3H， s， CHa ， 3．30(2 H， d x 2， CH：)， 6．93(6 H， m，CeH ，NH3 )ppm。m／z=2ll(M ，2．2)， 166(M —COOH， 7．3)， 123(ArCH1 ， 37．2)， * 一 有机化学 1 989年第 g i 纳派林类二萜生物碱研究 S 环氧化反应的新进展 5 全氟烷基磺酰卤化学 g 不对称合成 S 88(M-ArCH2， 100)。 4 h，产率 59％，m．P．297~300=C(分解) [文献 值： 301~303(分解)[II]。[口] 一0．73。 (c，4，0．1 mol·L Ha )[文献 值l[口] 一4。 (c，2，0．1 mol·L HCI) ]，旋光纯度；l8％。 IR 与 4 a一 致。6H(CF3COO H)：1．93(3H，s， I CHa)，3．40(2 H， dx 2， CHz)，7．00(6 H， m， CBH¨ NH。 )ppm 4 c， 产率 6O％， m．P．298~301℃ (分 解)(文献值： 301℃ ‘ )[a]蔷+0．71。(c，4， 0．1 mol·L～HCI)，旋光纯 度：18％ 】。IR与 ●a一 致。6H(CFaCOOH)} 1．83(3 H，s，CH3)， 3．30(2 H， dx2，CH￡)， 6．94(6 H，m，C6H{， NH3 )ppm。 叙词：不对称诱导，相转移催他反应，a一甲基 多巴 ． 参 考 文 献 [1]施耀曾、朱惠祥、蒋燕灏、孙祥祯 ，南京大学学 报 ， 1982(4)，353． 2] Hiskey，R． G ， Northrop， R． C ， J． Am ． ( 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