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不对称合成(下)
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4.利用手性氲氯杂环庚烷的不对称合成晨应
我们运用以(s)一脯氨酸或 4一羟幕脯氨酸衍生物所得到的光学活性四氢口}£咯街生 物 成功 地
开发 丁有高选择性的不利称台成反应。存继续进行这类研究过程中,我们设想豫田氢毗咯衍生物
之外可能还有其他可利用的杂环化台物。接着就开始了关于七员环结构的氧 氪杂环 腹烷 (oxaze—
pine)衍 物在台成光学活蛙羧酸犯相关化台物中的应用研究
光学活性羧酸的合成是不对称合成研究初期的领域。 已有 由手 性醇合成 羧酸 酯或从 a,日一
不饱荸Ⅱ羧酸斋和格氏试剂反应合成等许多文献。但是在我们之前, 除 Meyer等人报 道的利J_『!手
性娟唑啉的合成法 “,还没存可以提供高光学纯度靛酸盼实用台成法。 在开发新的台成法时,
我们首先考虑作为 Ⅱ,O-不饱和羧酸衍生物,如果使崩具有七员环结构, 自由度较小的 l,4一氧
氮杂环庚一5,7一二酮(眦下简称为 oxazcpine)衍生物,就可能得到有高光学纯度的羧酸d 另外 有
意必的是,由于 6一亚烷基 。黝zep 是丙二酸衍生物,做为 Michael加成反应接受体, 比一般 的
不饱和羧酸南反应性高,而且可以通过选择亲核试剂来得到各种羧酸衍生物。
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按式 2O,以丙二酸单酯和麻赞索愉成 oxazepine,进~步导入亚烷基侧链。结果以 85~90
的立体选择性得到了(E)异书钰体,重结晶得到纯品。通过桂层析得到了(z)异构体的纯品。
. 然后, 将亚烷基 oxazepine(R=Ph)和溴化丁基镁反应, 在酸性条件下水解所得产物, 以
88 e.e.台成 了光学看性搜酸(R ;助 , R Bu)。进一步详细地探讨了反应条件居,我们发现,
添加催亿量的镍盐可得到99 e.e.的援陵,而且化学产率也有所提高。同样, 台成有各种职f
基的羧酸 电可达到 90 e.e.以上,从而证买该
是光学活性 取代羧酸的实用合成法。 此反
应是以立体定 向进行的,从rE)异构体和(z)异构体可 分别 台成构型相反的羧酸(式 21) 。
利用此方法,我们进行了抗生索(一)一哼I哚霉索的合成。在这个台成过程中,控制 l ,5 位
的二个手性碳的绝对构型是关键。l 位可 以通过我们的反应进行控制。司是 5 位的氢是活泼氢,
而且在热力学上它的差向异构体,印舁吲噪霉 素更稳定,所以它的立体选择性台成难度很大。面
在此发挥威力的是我们以前开发的含氮芳香营盐。用 2一氯苯并蠕唑镶盐以 g3%e.e.得到了(一)一
吲哚霉索 并且不附带生成异吲哚霉素(式 22) ”。
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我们的研究证实了通过亚烷基氧氮杂环庚烷与格氏试剂的反应 能以高的光学产率台成光学
活性的 取代按酸。 接着又进行了将格氏试剂换成硫叶立德作亲按试剂而台成环丙垸化合物的
研究。在二甲基亚甲基硫叶立德与亚烷基氧氮杂环廉烷反应后,将环丙烷衍生物碱蛙水解、酯化
后,得到了B一取代环丙烷二羧酸酯(式23) 用光学活性位移试剂攫4得的核磁共振图谱表明只生
成 卜一种对映体。
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此外,戎们还怠现.在这个眨应中.于生成环丙烷衍生物的同时,还有由加成反应生成的烯
醇的 肟l一 进攻ff 搿到的二氢铁哺化台物副产物(式 24)。虽然改变了各种反 应条件,但
一 直没能提高二氢呋喃化台物的产率。
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在
反麻聍,我们认为,环丙烷化台物之所 忧先于二氢呋喃化台物生 成,是因为烯醇的
碳原 子的亲核性强于氧原子。因此,如果使其不发生烯醇化,则进行亲核进攻的应是电子密度高
的氧原子。事宴上,在催他量的二氯化镍存在下,用苯硫甲基锂进行 Michael加成后,将所生 成
的硫醚变成锍盐,它立即发生脱 甲基苯基硫醚反应,而有选择性地生成二氢呋喃衍生物。水解后 ,
得到了 90 以上光学纯度的 日一取代 一 丁酸内酯(式 25) ”。
在这里要提到的是,手性底物亚烷基氧氮杂环庚烷的亚烷基的立体构型问题。我们是通过文
献已钼J的(z)~亚苄基丙二酸单甲酯 由l一麻黄素进行酰胺化后。水解、环化所得产物为
样品进
行 比较而决定的 但最近文献报道,通过 x射线晶体结构分析表明,E, z立体构型的确定是错
误的【3 。这可能是疆为确定立体扮型时, 酰胺的甲酯在水解时发生了 E—z异构化。 这是就已
发裘的论文中的结果进行
而得知, 因此以上表示 的 亚烷基 oxazcpine的构型是 与实际相反
的。
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以上我们叙述了各种亲核试剂对亚烷基oXazepinc的不对称Michael加成反应的结果。但是,
环状丙二酸的oxazepine本身也可做为亲梭试剂进行反应。所以,我们又探讨了它同a,日一不饱
和酮、硝基烯烃的反应。用催化量的叔丁酵钾为碱 的反应没能得到满意的光学产率。由此我们推
测氧氮杂环庚烷负离子的反离子在反应中的位置是不对称诱导的决定因素,所以尝试了加大阳离
子位阻的效果。添加冠醚、CsF-~醚或用DBU((1,8)1二氨二环[5,4.0]一5一十一烯)做为碱都取
得了良好的结果(式 26)‘“J3”。 .
我们成功挫开发了利用oxazepine或它的亚烷基化台物的一系列不对 台成反应。但后来发
现,即使不用己环化的oxazepin~,只要甩口,B—不饱和羰酸与手性廊黄索构成的耽胺}使其在反
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应过程中生成相似的七员环螫台物中间体 ,也能与格氏试剂高选择性地进行 Michael加 成反应。
即过量的格氏试剂与从 ,B一不 跑和竣酸 j光学活性的麻黄索得到的酰胺反应,以 岛光学纯度合
成了8一取代羧酸(式 27)t 】。
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这是一个非常简便的合成光学活性 取代援酸构方法。 它在 Eliel等的 IVlalyngolide舒成中
也搿到 r应用 ‘】。
5.不 对称 Diels-Alder反应
Diels—Alder反应是合成六员环的重要反应之一。但耐使用的二烯化台物和亲二烯体是有限制
的。例如,B,B一二甲基丙烯酸衍生物和呋喃的加成匣碰 艘很难进行。但另一方面如式 27所示,
我们发现在手性链状酰胺的不对称加成反应中,可以利用金属与杂原子 位来制约反应底物的相
互接近的方向,实现反应的高选择性。如果能弛活运斟J简单的金羼离子产生的分子内相互作用,
可使反应点接近,也就是说 呵以形成熵有利的反应区,褥原来难以进行的反应变成可能。
我们首先探讨了 N一呋哺甲基一N一酃苯酚基一B, 二耳l基丙烯酰胺的分子内 Diels-Alder反应。
在甲苯申,加热不反应, 而在转化成相应的镁盐后l再加辩, 短时蛳内就以商寿帛生成了Djels.
Aider 成物(式 28)。这是因为通过镁的螫台,亲二烯部分被播化, .而且形成了对分子内Dtels-
Alder反应有利昀5一c 立体构型并使烯键部分接近呋喃环,形成了熵有利的过渡态 。
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通过氧化消除0 氨苯酚部分后所得产物被用于 Karahav.s醚的台成(式 29) 。
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可以预想,如果将 O一氨苯酚换成光学活性氨醇的话, 烯键将从螯台刊:的赢体位阻小柏一-1舅《
接近呋哺环,反应将以高光学选择性避仃。事实土,用有光学活性的苯基甘氨醇的结果表Ij『I,如果
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不改用金属盐进行反虚,则生成等量的非对映异构体。当改用_】镁盐后,不但眨照明显加快.而且
非 魄 椅体的比例也大 提高到 88:J 2 。将优先生成彻非对映异构体除去不对韵 源焉 ,则
生或~种譬半萜烯。从它的绝刘构型判断, 反应是优先经过式 30中过渡吝口I泣阻小的结构(A)
进{j的 。
6.以内消旋化台物为塬料的不对称台戒反应
做为天然有机化台物台战的前体——光学活性的丙三醇衍生物一直受到重视。 通俺 邑出D一
甘诘 f醇、L一抗坏血酸等天然 }勘合成得到的, 还没有利用不对称台成来制备的方法。 我 班
刊-究单糖的台成时,为了得 到有光学活性的丙三醇作为起始原料,进行了它的不对称台戚 r甄。
如果将廉价的内消旋化台物丙三醇的一个伯麓基对映选择性地转化成其他宙能例,就 呵以直
接而筒便地制备有光学活性的丙三醇衍生物。我们先将丙三醇同二丁基氧化锡作 ,得到环状锡
醉盐,再和鸯种手性酰翅进行反虚 。在 j樟脑酰氯时,得到最佳结果, 可得到 90%光学纯豌 的
丙三醇 -七台物(式 31)⋯】。
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我们在运用二所锡进行合成反应开发的;螂 中发现, 将 由 1,1。二甲基二一茂 锡和醇生成妁
二价锡醇盐和酰氯反应,可 高产率得到相应的毁酸酯 。同时, 我们还知道有光学活性的二
胺是二价锡的很好的配体,因_此,又进行了利用手性二胺做 体的合成光学活性丙三醇衍生物的
研究一 作 将仲轻) 已被甲苯磺酰化了曲丙三醇转化为 fI 的 二价溻醇盐扁,加人= 俯量的苯甲
眦筑, 84 的光学产率得到了单苯甲酰化产物(式 32) 。
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第 1期
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外,由于对通过这些反应所开发的阻内消旋化合物为起始原料韵不对称合成发生兴蟀,又
进行了从环状瓤式 1,2-二臻酸不对弱:地合成二环内酯的研究。我们发现,在氢甲氧丝 乙氧基铝
化铺的怍}f , 执环状二羧酸和降麻黄素反应所生成的酰亚胺 的二个 蛾基中的一十优先被还原
(式.33)tⅧ。建十反照的选择性是由于还原捌同酰亚胺形成的过渡态优先生成一 立体上有利的
七员环螯台物。 .
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段酸 超始原料,利 这千反应台战’了( R, s)一J(if式菊酸(式34)。
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芷“Synthetic Control”这十研艽思想指导卞 我 j遂尉金属原-5和氧原子或氯原予韵相互作
用 敝为.电:体控制的因子,成功地开发了一系硎不对称台成反应- 这个控制合成反应的概念在我们
精来 :发糖类亿台物的舍战称包岔有不对秘:夏应附 厦应爱 M.ichad反庳的方苷中If乍为基
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裘 枉 译 自 向山光昭著《有机台 成反应一寻求新的可能性》第 l1章
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