帕金森的药物治疗

神经内科专题 安全性的临床研究田.中国神经免疫学和神经病学杂志，2002,9 (I):32. [91陈霞，张振馨，钱采韵，等‘卡巴拉汀治疗血管性痴呆的开放性多 中心随机对照研究田.中华神经科杂志，2005,8:483. [10]和培红，郭代红.利斯的明的临床研究与安全性评价田，药物不 良反应杂志，2004,3:170. [111朱奇，李振涛，纪宇，等.加兰他敏治疗阿尔茨海默病作用的 研究进展田.天津医药，2005,17:38 [12]冼明健，江先娣，杨职，等加兰他敏对血管性痴呆患者记忆和生 活质量的影响[[J].中国临床康复，2004,8:3022. [13]钟志耕，梁可珍.石杉碱甲治疗血管性痴呆29例临床观察[[J].海 南医学院学报，2004,10:251. [14]张锐武.石杉碱甲治疗老年期记忆障碍的药物评价阴.中国药理 学报，1991，12:250. [15]章海燕，唐希灿.石杉碱甲:具有治疗神经退行性疾病的前景药 物[[J]上海医药，2003,24:112. [161 Salloway S,Ferris S,Kluger A,et al.Efficacy of donepezil in mild cognitive impairment:A randomized placebo-controlled tri- al[J].Neurology, 2004, 63:651. [17] Petersen RC,Thomas RG, Grundman M , et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment田.N Engl J Med,2005,352:151. [18] Morris JC.Therapeutic continuity in Alzheimer's disease: switching patients to galantamine[J].Clin Ther, 2001, 23(Suppl A):Al. [19] Gauthier S,Emre M,Farlow MR,et al.Strategies for Continued Successful Treatment of Alzheimer's Disease: Switching Cholin- esterase Inhibitors[J].Curr Med Res Opin,2003,19:707. (收稿日期:2005-11) 帕金森病的药物治疗 许丹(解放军总医院南楼神经科，北京，100853) 摘要 帕金森病作为中老年人常见的神经系统变性病，对老年人健康生活影响极大，目前尚无治愈方法，仍需依靠药物控制症 状，改善患者生活质量。本文对帕金森病药物治疗的各种常用药物、主要研究进展及药物治疗原则做一介绍。 关键词 帕金森病;药物治疗 中图分类号:R592 文献标识码:A 文章编号:1672-8157(2006)01-0041-03 帕金森病(Parkison diseases,PD)是中老年人常 见的神经系统变性疾病，最新的流行病学研究表明，65 岁以上中国人PD患病率男性为1.7%、女性为1.6%，我 国55岁及以上人群中大约有172万人为PD患者P1。临床 表现以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常 等运动症状为主要特征，可伴有智能减退、行为情感异 常、言语错乱等非运动症状以及其他合并症，对老年人 健康生活影响极大。药物治疗目前仍是PD临床治疗 的主要方法，对于缓解症状、提高患者生活质量起到了 重要作用。 1多巴胺能药物 PD的病理生理机制在于黑质纹状体系统多巴胺 (DA)递质不足，乙酞胆碱(ACh )功能相对亢进，故 其治疗主要是补充DA或增强DA受体功能，其次是 降低ACh的作用。 1.1左旋多巴(L-dopa ) DA不能透过血脑屏障，故须应用能透过血脑屏 障的前体药物L-dopa,L-dopa在黑质细胞内脱梭成DA 而发挥治疗作用。但直接口服的L-dopa 95%在外周就 脱竣成DA，引起外周DA效应，进入中枢的L-dopa很 少，故目前多采用L-dopa与脱按酶抑制剂的复方制剂。 常用的L-dopa复方制剂有3种:美多巴(Madopar，左旋 多巴200mg,节丝脱50mg)、息宁(Sinemet，左旋多巴 100mg，卡比多巴10mg)和息宁控释片(Sinemet CR, 左旋多巴200mg，卡比多巴50mg)。美多巴可改善PD患 者的大多数症状，是目前PD治疗的主要剂型。但长期 应用后可出现“剂末现象”、“开关现象”、不自主的异 动症等症状波动现象，此时最好使用息宁控释片[[z1。近 来又有水溶型美多巴问世，在肠道中很快水解成左旋 多巴，而在胃中则不被水解。该药比左旋多巴起效快， 「作者简介]许丹，男，博士，主治医师，主要从事老年期痴呆的研究 Tel; ( 010 ) 66937487 中国药物应用与监测2006年第1期 41 神经内科专题 到达“开”的时间更短，作用时间更长，治疗的耐受性 好，且不良反应较少，故又名“美多巴快”，适用于起 效慢，吞咽困难、晨僵的患者121，但目前临床使用尚不 广泛。上世纪70年代中期以来左旋多巴制剂已成为治 疗PD的金，但左旋多巴治疗PD的利弊尚存争 议。随着疾病进展左旋多巴的疗效不可避免地减弱， 并出现症状控制不满意和不良反应。体外实验[31发现 左旋多巴的代谢能产生自由基，具有神经元毒性作 用，但有证据表明，生理条件下左旋多巴对DA能神经 元具有保护作用而不是毒性作用。 1.2 DA受体激动剂 晚期PD患者由于多巴胺能神经元脱失，多巴胺 脱梭酶缺少，外源性左旋多巴疗效减退。而多巴胺受 体激动剂不需要多巴胺能神经元代谢，故其疗效不易 受到多巴胺能神经元脱失的影响，且在体内不进行氧 化代谢，不产生引起神经元毒性的自由基。按化学结 构可分为麦角碱类(嗅隐亭、培高利特)、阿朴吗啡类 (阿朴吗啡、泰舒达)及非麦角碱类(普拉克索等)。 其中澳隐亭主要激动D:受体，培高利特与阿朴吗啡激 动D,,D:受体，泰舒达激动DZ}D;受体。早期的DA受 体激动剂如嗅隐亭、阿朴吗啡等因控制PD症状远未 达到理想且不良反应明显，主要与左旋多巴类制剂合 用于晚期患者，能减轻运动波动，但也可增加精神症 状和幻觉不良反应发生率。新近出现的一些DA受体激 动剂如罗匹尼罗(ropinirole )、普拉克索(pramipexole) 等疗效优于早期的DA受体激动剂，且不良反应更小。 与L-dopa相比，DA受体激动剂可减少患者运动并发 症，能推迟运动并发症和运动障碍的发生，且可能存在 神经保护作用，故有学者认为[’]在PD症状需要药物控 制的早期就应开始应用DA受体激动剂。 此外，目前认为金刚烷胺可促进DA在突触前膜的 合成和释放，减少对DA的再摄取，可增加突触间隙的 DA浓度，从而增强黑质纹状体区的DA作用，并有阻断 NMDA受体和乙酞胆碱受体的作用，故也用于早期PD 的治疗，作为单一药物治疗，疗效可维持6-12个月左 右。但有精神症状、踩部水肿、皮疹等不良反应，大剂量 使用可加重充血性心力衰竭，肾功能不全者慎用。 腺昔酸A2a受体在纹状体中有丰富的表达，与多 巴胺D:受体同位于纹状体内苍白球棘状输出神经元 上，两种受体有相互拮抗的作用。因此，腺昔酸A2a阻 滞剂可产生与多巴胺D:受体相似的作用，认为可以用 于帕金森病的治疗。动物试验[5,61证实可减少PD模型 动物的强直性僵直和运动功能减退，并可加强左旋多 巴作用，而不会出现异动症。但其临床应用有待进一 步研究。 2抗胆碱能药物 该类药物通过阻断乙酞胆碱受体，恢复纹状体胆 碱与多巴胺能神经功能相对平衡。主要药物有安坦(T rihexypenidyl )、苯扎托品 (Benztropine )、普罗吩胺 (Ethopropazine)，其中安坦最为常用。可减轻PD患者 流涎症状，对震颤及强直有一定效果，但对运动迟缓及 迟发性多动症无效。多用于震颤明显且年龄较轻的患 者，不宜与单胺氧化酶合用，因为可能影响记忆功能， 所以不宜用于记忆力减退及70岁以上老年患者。 3单胺氧化酶-B {MAO-B)抑制剂 此类药物通过抑制MAO-B活性，使多巴胺的代 谢受到阻断，抑制了多巴胺的降解，延长外源性及内 源性多巴胺的作用，增强疗效，减少左旋多巴的用量 及其不良反应，又能减少多巴胺代谢过程中产生的自 由基，间接起到保护神经元的作用。此类药物中以左 旋苯炔胺(L-Deprenyl, Selegiline，司来吉兰)为代表， 单独应用可治疗PD早期，也可与左旋多巴合并治疗， 加强和延长左旋多巴的疗效，并可减轻症状波动，防 止“开关”现象出现，使少动现象得到改善，并能减少 左旋多巴的用量[}1。近年来出现的新的MAO-B抑制 剂，如拉扎贝胺(lazabemide )、雷沙吉兰(rasagiline ) [81 等选择性更强，活性更高的药物，且不良反应较轻。 4儿茶酚一氧位一甲基转移酶(COMT)抑制剂191 COMT抑制剂主要有托卡朋(tolcapone, tasmar ) 及恩他卡朋(entacapone, comtan)等，主要通过抑制外 周儿茶酚一氧位一甲基转移酶活性、阻止左旋多巴代谢 而保持稳定的血浆左旋多巴浓度、增加左旋多巴进人 脑内的量而发挥作用。单独应用无效，与多巴制剂合 用可增强其疗效且延长左旋多巴有效时间、不提高峰 浓度，较少引起峰谷剂量的异动症和症状波动。托卡 朋由于可使个别患者出现严重的肝脏损害而限制了 临床应用。而恩他卡朋被认为较为安全，耐受性好，已 于国内上市，商品名坷丹，200m留片，与左旋多巴制剂 同服。国外已出现由卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋 组成的复方制剂Stalevoo 55神经保护及营养治疗 PD黑质神经元变性可能与氧化反应有关，故抗氧 42 中国药物应用与监测2006年第‘期 神经内科专题 化治疗也是目前PD治疗的手段之一。维生素E是血 浆中最强的脂溶性抗氧化剂，但其对PD的疗效及机 制尚存争议1101。此外，近期有报道o tl，辅酶Q10也可在 抗氧化治疗中发挥一定作用。 神经节昔脂GM1是细胞膜成分，具有多种保护作 用，可增强DA的合成和释放，12]，改善PD的临床表现， 临床已用作PD的辅助治疗。此外动物试验神经生长 因子对中枢多巴胺能神经元有选择性保护作用，可改 善行为症状，但由于其本身不能通过血脑屏障，临床应 用有待进一步研究。 6非运动症状的药物治疗 对于失眠的PD患者，一方面可调整抗PD药物剂 量或换用其他药物改善症状，另一方面可选用镇静催 眠药如苯二氮罩类，宜用最小剂量、间断短期用药，注 意停药反弹、日间睡眠过多及运动姿势障碍。对于较重 或持续抑郁、焦虑者，可选用5-f}色胺再摄取抑制剂， 或应用小剂量多虑平和氯硝西洋。对于晚期出现非固 定性肢体疼痛者，可试用具有肌肉松弛作用的镇痛药 和苯二氮罩类，如氯哩沙宗、氯硝西伴等。PD合并痴呆 者可选用胆碱脂酶抑制剂如安理申、加兰他敏等。对于 PD患者精神症状，因酚噬嗦类和丁酞苯类药物可以引 起锥体外系不良反应，故不适用，而奥氮平或小剂量利 司培酮可改善PD患者的精神症状，且极少有锥体外 系不良反应。 7 PD的药物治疗原则 PD为神经系统变性疾病，目前尚无治愈药物， 需终身服药，且随疾病进展症状势必加重，晚期治疗 相当困难，故药物治疗应从长远着手，有 “不求全 效，细水长流”之说。特别是在开始治疗初期，不能 冒然以大剂量启动，而应以小剂量开始，缓慢调整， 增加剂量，在既显示出疗效又无严重不良反应的情况 下，寻求合理的维持剂量，即所谓 “滴定”方法，切 不可随意停药、换药。 对PD患者需进行个体化治疗，即根据患者的不 同临床表现、不同年龄、不同程度、不同的身体条件不 同的经济条件因人施治。患者年龄越轻越要全面考虑 治疗的远期效果。以震颤为主的年轻患者可首先试用 抗胆碱能药物，以少动、强直为主的轻症患者可试用金 刚烷胺，经济条件允许的年轻患者可首先试用多巴胺 受体激动剂或单胺氧化酶抑制剂，70岁以上或伴有智 能减退的患者则优先试用左旋多巴制剂。在职或对生 活质量要求高的患者可适当提高药物剂量以尽可能满 足需要，而无工作负荷的患者应从单药小剂量开始、缓 慢递增，尽量以最小剂量获得相对满意的疗效。服用左 旋多巴制剂时应避免同时进食动物高蛋白饮食;伴有 智能减退的患者避免应用抗胆碱能药物;伴有高血压、 心动过速与心绞痛的患者应避免应用司来吉兰;伴有 肌无力的患者应避免应用苯海索等。如果患者肾功能 下降或肝酶升高，要限制使用金刚烷胺和COMT抑制 剂。体位性低血压者慎用多巴胺激动剂。此外治疗 的个体化，还应包括仔细观察药物的副作用和患者的 治疗反应，及时调整用药。 参考文献 [1] Zhang ZX,Roman GC,Hong Z,et al.Parkinson's disease in Chi- na:prevalence in $eijing,Xian and Shanghai [J].Lancet,2005, 365(9459):595 [2] LeWitt PA,Nyholm D.New developments in levodopa therapy[J]. Neurology, 2004,62 (Suppl 1):9. [3] Jenner P,Olanow CW.Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinson's disease[J].Neurology,1996,47(Suppl 3):161. [4] Anthong HV Schapim，DSc MD，FRCP，et al.Neuroprotection and dopamine agonists[J].Neurology,2002,58(Suppl 1):9 [5] Shiozaki S,Ichikawa S,Nakamura J,et al.Actions of adenosine A2A receptor antagonist KW -6002 on drug-induced catalepsy and hypokinesia caused场 reserpine or MPTP[J].Psychophar- macology,1999,147 ( 1):90. 协】Kanda T,Jackson MJ,Smith LA, et al. Combined use of the adenosine A2A antagonist KW-6002 with I-DQPA or with se- lective D1 or D2 dopamine agonists increases antiparkinsonian activity but not dyskinesia in MPTP-treated monkeys[J].Exper- imental Neurology, 2000,162( 2):321. [7] Knoll J.(一)Deprenyl(Selegiline);past ,present and future[J] Neurobiology ( Bp)12000,8(2);179. [8] Rabey JM,Sagi 1,Huberman M,et al.Rasagiline mesylate,a new MAO -B inhibitor for the treatment of Parkinson's disease;a double-blind study as adjunctive therapy to levodopa[J].Clinical Neuropharmacology,2000,23(6):324 [9] Poewew，Deuschl G,Gordin A,et al.The role of COMT in- hibition in the treatment of Parkinson's disease [J].Neurology, 2004,62 ( Suppl 1):31. [10] Delanty N，Mare A，Dichter MD,et al.Antioxidant therapy in neurologic disease[J].Archives of Neurology, 2000,57(9):1265. [川 Shults CW,Oakes D,Kieburtz K,et al-Therapeutic role of coen- zyme Q(10)in Parkinson's disease [J].Pharmacology&Thera- peutics, 2005,107( 1):120. [12] Ravina BM,Fagan SC,Hart MD,et ol.Neuroprotective agents for clinical trials in Parkinson's disease (1]. Neurology，2003，60 (8):1234. (收稿日期:2006-11) 中国药物应用与监测2006年第，期 43