杀鼠剂大隆的合成

精 细 化 工 l996年 第 l3卷 杀 鼠 剂 大 隆 的 合 成 王建中 张丽薄 北五鬲瓦ti ，蜘 蕊 面而1 r＆ ， c) 摘要 阐述 了系鼠剂太隆的 哇质、用途、毒性等概况，详述 了 苯乙酰氯和对滇 联苯、4羟基香豆素 为 ’溉? ? ， 关键词j 旦型· 分析·生效实验农 ， f壹． 乒 妥．哥 ／}砭 ， 大隆(Brodifacoum)是一种效力强大 、适 口 性优 良的第二代香豆素类抗凝血灭 鼠剂，对各 种啮齿类动物，包括对其它抗凝血药已产生抗 药性的鼠类，都有很大的杀灭效果。与第一代 抗凝血灭鼠剂相比，该药最突出的优点是：对多 数 鼠种一次投毒即能达到防治效果，鼠类只要 一 天摄食少量的 0．005％毒饵即能达到致死剂 量，特别适用于农田、草原、林区等场所防治野 鼠。在 1973年 由 Hatder和 Shadbolt合 成， 1976年获得专利 ]。它的商品主要作 为杀 鼠剂 而 使 用，其 商 品 有：Talon．PP581， WBA8119等 大隆纯品呈白色或微黄，工业品为米黄色 结晶粉末，化学名称为 3一[3一(对溴联苯)一1，2， 3．4一四氢 萘 基]一4一羟 基 香 豆 素，熔点 228～ 230℃，溶于氯仿，微溶于丙酮、苯、乙醇、乙酸乙 酯、丙三醇和聚乙二醇，不溶于水、石油醚。结 构上有顺、反式两种异构体，但其生物括性、毒 力、适口性均无明显差别．对各类啮齿类动物急 性口服 LD50均小于 lmg／kg。其作用原理为抑 制动物肝脏之凝血酶原的合成，增加末稍血管 壁的通透性，中毒动物死于内出血。维生素 K 是特效解毒药 J。结合其急、慢性的杀鼠特 点，一 般 用 之 做 成 0．005％ 的 毒 饵 一 次 投 毒[ ～ 。 1 技术路线 根据文献 [1～4]选择合成路线。 1 1 3．对溴联苯萘满醇的合成路线 【+ ◇ r “z键 Br Cl ◇ r旦 cH }卜 H『 (Ⅱ) (Ⅲ) 一 一 一 — >◇ r— cH ／ ＼ H0nC COOH (Ⅳ 】 o 八 ／L — er (Ⅵ ) ● ● ● ／ ◇ ^． 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 6斯 精 细 化 工 1 2 大隆的合成 2 实验 2 1 苄基一对溴联苯酮(I)的制备 在装有搅拌、滴液漏斗的三口反应瓶中，加 入对溴联苯和三氯化铝，冷却至 0℃，搅拌下加 入等摩尔的苯乙酰氯反应。加料毕，继续保温 反应24h，倾入稀盐酸中水解，得黄色产品。经 洗涤、分离、干燥、回收溶剂得产 品。熔 点 153℃，得率 70％。 2 2 a．苄基．对溴联甲醇 (Ⅱ)的制备 在装有搅拌、回流冷凝器、分馏柱的四口反 应瓶中，等量加入(I)和醇铝还原剂 ，90℃下回 流反应2h。然后经分馏柱缓慢蒸出反应副产 物，冷却至室温后 ，倾入稀盐酸中水解，得米黄 色产品。经洗涤、分 离、干燥后得产 品。熔 点 120℃，得率 9O％。 2 3 苄基．对溴联苯氯甲烷fⅢJ的制备 在装有搅拌、回流冷凝器 、滴液漏斗的四口 反应瓶中，加入(1I)和二氯 甲烷，室温下搅拌加 入氯化亚砜，保温反应 2h，倾入水中，经溶剂萃 取、洗涤、分离、干燥 、回收溶剂，得土黄色油状 物，经冷却凝结后于石油醚中结晶，经分离、干 燥得黄色产品。熔点 105℃，得率 8O％。 2 4 d．苄基．对溴联苯基一丙二酸甲烷 (Ⅳ)的 制备 在装有搅拌、滴液漏斗、回流冷凝器的四口 反应瓶中加入二 甲亚砜，再加入还原剂 (1mo1)、 催化剂 (0．5mo1)，搅拌 冷却下 加入丙 二酸酯 (1．2mo1)．搅 拌混 合均 匀后 分次 加入 (Ⅲ) (1mo1)，用水浴逐渐加热回流反应 24h，经冷却 倾入水中。用二氯 甲烷萃取，经洗涤、干燥、回 收溶剂得中间产物。 把所得之中间体与醇一钠混合，加热皂化反 应 4l 。蒸出溶剂 ，趁热过滤，滤液经冷却后，加 酸酸化(pH=2)。经乙酸乙酯萃取，水洗 至中 性，经分离、回收溶剂、结晶、干燥，得米黄色产 品 熔点 164℃，得率 45％。 2 5 3-对溴联苯基．1．2，3，4．四氢萘满酮 (V) 的制备 ． 把(Ⅳ)与四倍量的多聚磷酸及适量的氧化 剂混合于带有搅拌的三 口反应瓶中，搅拌下于 195℃反 应 3h，冷却后，放入 水中解 聚。经 冷 却、萃取、洗涤、干燥、蒸馏回收溶剂后得米黄色 产 品，用 石 油 醚 结 晶，烘 干得 产 品。熔 点 136℃，得率 60％。 2 6 3．对溴联苯．1．2，3．4．四氢萘 满醇 (Ⅵ)的 制备 在带有搅拌、回流冷凝器、分馏柱的四口反 应瓶中加入 (V)和醇铝还原剂 ，加热回流 2h， 用分馏柱分出反应的副产物。冷却后于稀盐酸 中水 解，经 洗 涤、过 滤、烘 干 得 产 品。 熔 点 134℃，得率 85％。 2．7 3．(3．(对溴联苯 )．1，2，3，4一四氢萘满基]． 4．羟基香豆素(Ⅶ)的合成 将产品(Ⅵ)和 4一羟基香豆素 ”按摩尔比 1：1．05的比例 混合．粉碎均匀于熔融反 应器 中，油浴加热熔融反应，在 170～L80℃下反应 2h，趁热倾出，凝结，粉碎 将粉碎物加入五倍量的苯于硅胶层折柱中 层析，回收层析液，经蒸馏回收溶剂，残渣收集 将吸附大隆的层析柱 中加入大量的三氯甲 烷．洗脱(Ⅶ)，合并洗脱液，经蒸馏 回收溶剂，得 黄色颗粒状产品。经洗涤、干燥得米黄色产品。 熔点 226℃，得率 3O％。 3 产品分析 维普资讯 http://www.cqvip.com 精 细 化 工 1996年第 l3卷 所得产品分析前经薄层制备。! 得纯品 3．1 元素分析 见 1。 表 1 元素分析结果 3．2 紫外吸收光谱 经薄层制备的样品与国外标样在氯仿 和 95％乙醇中的吸收光谱完全一致，吸收系数见 表 2。。 表 2 紫外吸收系数 3 3 质谱分析 合成样品与 国外样品质谱分析一致，质荷 比(m／e)M ：522，基峰 522与分子量一致。 4 应用及生效实验 表 3 大隆的急慢性 口服毒力 鼠种名稀 — LD — ／rag／ 5o kg 急性 慢性 4 1 毒力测定 大隆对各种啮齿类动物 的 口服毒力 见表 3，其口服毒力非常大，LD50均没超过 lmg／kg， 是现代灭鼠剂中毒力最强大的一种。 4 2 适口性实验 0．005％大隆毒饵 4天有选择摄食结果见 表 4 表 4 大隆毒饵摄食结果 4．3 现场灭鼠 用 0．005％大隆毒饵，在北京、河南、福建、 新疆 、山西的农村住宅、城市住宅和禽畜饲养场 及野外灭鼠，种群密度下降 80％只需 6天，种 群密度下降 100％，只需 12天。 参 考 文 献 [1] DE 2 424 806 [2] US 3 957 824 [3] GB1 458 670 ] Roys Sh~dboLt． aI，，Chem Perkin Trans．1(11)． 1190(1976) [5] Brorhem p~rmaco1．28(8)，1323(1979) [6] Br』Pharmam1．64(3)，399(1978) [7] } 山er M R and Sh~dbok R S，Natu~，253．275(1975) [8] R~mson BD． aI．J 0 6．80(1)．77(1978) [9] Renaison BD． aI，』Hyg0 6．80(2 7，197(1978) [10] Rennimn B D，etⅡ ．J Camb 83(2)．345(1979) [11] Schaur R J． aI． ～ z 啦 F打 Chem~．103，855 f1972) [12] Yuen SY，Ana枷fAugug．103，842(1978) f1996年 1月 28日收稿) 【作者简介]王建中，男，35岁 1982年毕业于华北工 学院化工系，曾在 5十工 厂和研究单位从 事化工科研 和科技成 果转化工 作。主持过 大 隆、氯 化胆碱、甘 草 酸 、千酪素、山梨酸 、溴代十一酸 等 l0余项科研和应用 推广工作。 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 6期 —、 SYNTHESlS OF RODENTIClDE TALON Wang Jianzhong，Zhang Liping (North China Institute o Technology， n iyuan．Post,ode 030051) · ABSTRACT The property．use and toxicity of the roden tieide TalOn have been related，the detailed pro一 ／／2 摘要 ceas condition and operating meth标准

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