过敏性肺炎

旦堕唑咝垄查!!!!堡!旦塑!!鲞塑!!塑!型!曼!!巫!!丛!!!!!!!!!!：!!!堕璺!! 过敏性肺炎 金贝贝 许文兵 【摘要】过敏性肺炎是一种特殊的弥漫性肺实质疾病，因反复吸入致敏原如微生物、动植物蛋白、 小分子有机物而致病。临床现为急性起病或隐匿出现的咳嗽、气短，影像学呈现弥漫分布的磨玻璃 影、小叶中心型微结节、气体陷闭、肺纤维化以及肺气肿等特点。肺泡灌洗液提示为淋巴细胞型肺泡炎、 CD4／CD8下降，组织学表现为慢性炎细胞浸润的间质性肺炎及细支气管炎、形成不良的非坏死性肉芽 肿。诊断依据暴露史、临床特点、影像学、血清学、肺泡灌洗液、组织学等特点共同决定。治疗上主要是避 免接触致敏原以及使用全身糖皮质激素。预后相对较好。 【关键词】过敏性肺炎；病因；临床特点；诊断；治疗 HypersensitivitypneumonitisJINBei—bei，XUWen-bing．DepartmentofRespiratoryMedicine，Peking UnionMedicalCollegeHospital，ChineseAcademyofMedicalScienceandPekingUnionMedical College，BeOingj00730，China Correspondingauthor：XUWenbing，Email：xuwenbingl3固yahoo。corn。册 [Abstract]Hypersensitivitypneumonitisisapulmonarydiseasewithsymptomsofcoughand dyspnearesultingfromtheinhalationofanantigentowhichthesubjecthasbeenpreviouslysensitized， suchasmicrobes，animalorplantproteinsandcertainchemicalsthatformhaptens．Theradiologicfindings includediffuseground—glassopacification，smallcentrilobularnodules，airtrapping，fibrosisand emphysema．BronchoalveolarlavagefluidrevealsalymphocytealveolitiswithCIM／CD8decrease．The histopathologicprocessconsistsofchronicinflammationofthebronchiandperibronchiolartissue，often withpoorlydefinedgranulomas．Thediagnosisusuallyrestsonavariableeombinstionoffindingsfrom history，clinicalmanifestation．radiography，serology，bronehoalveolarlavagefluidandlungbiopsy． Treatmentincludesavoidingtheallergenandsystemiccorticosteroids．Thelong-termprognosisisusually good． [Keywords]Hypersensitivitypneumonitis；Etiology；Clinicalpresentation；Diagnosis；Treatment 过敏性肺炎(hypersensitivitypneumonitis， HP)也称为外源性过敏性肺泡炎，是易感者反复吸 入具有抗原性的有机粉尘及低分子化学物质所引起 的一种免疫反应导致的炎症性疾病。被熟知的两种 形式是农民肺和爱鸟人肺。 I流行病学 1713年HP最先被Ramazinni在小麦收割者 中观察到，1932年才被Campbell以“农民肺”形式 描述，认为病因主要是吸入了发霉的干草[1]。1961 年Pepys等进一步证实发霉干草中的细菌才是引起 HP的最终病因，HP过敏性病因学理论才被广泛接 DOI：10．3760／ema．j．issn．1673—436X．2012．010．012 作者单位：100730中国医学科学院北京协和医学院北京 协和医院呼吸内科 通信作者：许文兵．Email；xuwenbingly@yahoo．c。llLen ．综述． 受口]。关于HP的发病率至今仍没有确切的结论。 在新墨西哥的一项研究中，间质性肺炎发生率30／ 100000。其中HP占不到2％。但新墨西哥气候干 燥，上述结论可能低估了HP的真实发病率。 Lacasse等进行的前瞻、多中心队列研究，661例患 者中30％为HP。之所以对于HP的发病率没有确 切结论，原因主要有：①研究方法限制：大部分研究 都是横断面研究，真正的队列研究很少；②研究依据 的诊断标准不同：如把支气管肺泡灌洗(BAL)或肺 活检纳入HP诊断，那么会低估HP的发病；③研究 地域不同，发病也不尽相同。尽管有诸多限制因素， 许多研究也已在农民中农民肺的发生率在 0．5％--3％[3]。但是近年来，随着现代农业技术的 发展，农民肺正逐渐减少，相反地，爱鸟人肺逐渐增 多。所以对于HP的发病率仍无确切的结论。 万方数据 垦匪堕堕盘查!!!!堡i旦整!!鲞整!!塑!!!』曼箜匹!!丛!z垫!!：∑!!：i!!丝!：!1 2病因 HP的发生与许多因素相关：抗原的类型、强 度、暴露持续时间、抗原浓度及溶解性、颗粒大小和 宿主易感性等等。目前已发现300多种抗原可引起 HP，直径多在3～5且m，可以直接被吸入从而到达 肺泡。常见引起HP的五大病因¨1见表1。 表1 常见引起过敏性肺炎的五大病因 微生物方面。嗜热放线菌是最早被认识到引起 农民肺的致病原，近年来，真菌引起的HP被逐步认 识、关注∞j。例如。葡萄牙的橡树软木尘病，主要是 由青霉菌属引起，日本的夏日过敏性肺炎主要是由 皮肤毛孢子菌属引起，其他如白色念珠菌、毛霉菌属 等均可引起HP。动物方面，不仅鸽子、鹦鹉可引起 HP，实验室动物如老鼠，接触鱼粉提取物也可以引 起HP，上述HP特异性的过敏原目前仍不明确，可 能是相关动物的血清蛋白。此外，涂料、塑料中的异 氰酸盐类、酐类也可以引起HP，染发剂、过氧乙酸、 柴油等接触所致的HP也有报道。此种小分子化学 物质可能作为半抗原进入体内发挥作用¨]。 3发病机制 HP的主要发病机制是机体接受重复抗原刺激 后，免疫复合物介导的炎性反应产生急性肺损伤。 随着病程进展，T细胞介导的变态反应占主导地位， 导致慢性炎症、肉芽肿形成以及肺间质纤维化。急 性期肺泡上皮细胞表面形成大量免疫复合物，不能 被单核一巨噬细胞及时清除，免疫复合物通过经典途 径激活补体、使中性粒细胞趋化；免疫复合物还直接 激活肺泡巨噬细胞产生炎症介质，促进炎性反应发 生，结果使得炎性细胞、细胞外液、蛋白在肺泡聚积， 影响气体交换，损伤肺组织。暴露抗原后延迟出现 症状以及血清、支气管肺泡灌洗液(BAI。F)中高滴 度的IgG抗体提示Ⅲ型变态反应，而肺内肉芽肿形 成则提示Ⅳ型迟发变态反应也参与其中。 HP以Thl细胞型的免疫反应为主，它主要通 过释放肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素7、白介素12 (IL-12)、IL-18发挥作用。TNF-a、IL-I、IL-8以及 调节因子1L-12、lI。-18也参与HP发病。Thl7、 78T细胞、MIP一2、CDllc+、CD4+CD25+调节T细 胞等则是近年来HP发病机制中的研究热点Ⅲ。 此外，环境因素、基因多态性也参与HP的发 生。患病的爱鸟人通常HLA—DRBl*1305、HLA— DRQBl*0501、TNF—a(308)启动子表达多见[s]。 HLAB8与农民肺、HLA—DQW3与日本夏日肺有 关凹J。农药、杀虫剂的接触，重叠病毒感染均会增加 HP的易感性。既往的研究认为吸烟者HP的发生 率会降低u⋯，因为烟草的免疫抑制作用，会对抗原 特异性抗体的产生发挥抑制作用。但是最近关于农 民肺的一个大型队列研究中，43％为吸烟者n“，在 一些小的队列研究中，吸烟者HP的高发也被报道， 导致这种差异的原因目前不明。 4临床特点 4．1临床表现、体格检查急性HP常在接触抗原 4～8h后发病，表现为流感样症状，如发热、咳嗽、 呼吸困难，两肺底可闻及细湿哕音。反应强度与吸 入抗原的量以及暴露时间有关，如脱离抗原接触，病 情可在24～72h内好转。反复的急性发作，则可以 亚急性形式，在几周或几个月内逐渐出现持续的呼 吸困难，进行性加重。如果持续暴露，接触和症状发 作的关系可能不明显。慢性形式是指长期暴露于低 强度抗原所致，也可以是反复抗原暴露导致急性或 亚急性反复发作后的结果。 4．2血液学检查、特异性抗体急性期可以有血白 细胞增高、血沉、C反应蛋白增高，血嗜酸粒细胞以 及IgE不高，可以有抗原特异性沉淀抗体IgG增 高。有文献认为，高lgG与疾病的严重程度相 关【l“，但Sterclova等并未得出相同的结论，它认为 在亚急性患者中IgG水平会比慢性高，诊断时仍未 脱离过敏原的患者IgG水平会高一些[13|。Cormier 等也认为血清中抗原特异性抗体的出现与预后没有 关系，且是否出现抗体在起病阶段也是无法预测的。 但是一旦出现血清学抗体阳性，则是HP重要的预 测因子。北京协和医院惟一能检测的是烟曲菌的特 异性IgG抗体，其他抗原的IgG抗体均无法监测。 目前国外大部分研究中心应用的抗原试剂盒包 括鸽子或鹦鹉的血清、鸽子羽毛抗原、曲霉菌、青霉 菌、糖多孢菌属、Tricbiotinusviridans6种HP常见 的致病抗原。还可以根据当地常见的HP抗原制定 特异性试剂盒，如日本的试剂盒还包括皮肤毛孢子 菌(主要针对夏日肺)。抗体检测方法中ELISA法 较敏感，但是缺乏阳性判定标准。据了解，国内尚未 开展抗原监测。 4．3肺功能急性HP表现为限制性通气功能障 碍与弥散功能减低。慢性HP主要的异常是限制性 通气功能障碍。但是在农民肺中，最常见的是阻塞 万方数据 旦匿堕咝盘查垫!!生!旦箜!!鲞笙!!塑!型』曼竺区!!坚型!!!!!!!!：i!!型!：!! 性通气功能障碍。与暴露于细菌、真菌抗原相比，暴 露于鸟类抗原的HP很少出现急性症状，但是会有 更为明显的肺纤维化。一般认为HP弥散功能是降 低的，但是在Lacasse等进行的HP研究中，22％的 患者弥散功能是正常的。在HP研究中，42％真菌 引起的HP有着正常的肺功能『l“。 4．4 胸部CTLacasse等的研究发现8％(]6／ 199)的HP，高分辨率CT(HRCT)是正常的，在普 通CT或者CXR上会有更高的正常表现的比 例【l“。急性HP在HRCT上的表现类似急性肺水 肿，但是由于症状很快缓解，所以行HRCT检查的 病例不多。亚急性HP主要表现为斑片状或双侧弥 漫分布的磨玻璃影、边界不清的小叶中心性结节、吸 气相马赛克征象以及呼气相气体陷闭征。慢性HP 主要表现为在亚急性HP表现的基础上由于纤维化 形成的网格影、牵张性支气管扩张和细支气管扩张。 慢性HP的网格影是片状分布的或随机分布的或以 胸膜下和沿支气管血管束分布，上、中、下肺均可受 累，偶尔会表现为胸膜下的蜂窝影。慢性HP区别 于特发性肺纤维化之处在于：中、上肺受累多见，缺 乏蜂窝样变。胸腔积液及肺门、纵隔淋巴结肿大不 是HP的常见表现LI“。 4．5经支气管镜肺灌洗Taniuchi等比较HP患 者肺亚段(I)、远端气道(1I)、肺泡(Ⅲ)三处灌洗液 的结果，在这三处灌洗液中，淋巴细胞比例均偏高， FBAL-I47．5％，FBAL一Ⅲ68．9％，中性粒细胞在 FBAL—I中比例较高，占17．49，在FBAL—m中占 2．9孵1“。 以往文献中BAI。F淋巴细胞数目在不吸烟人 群中大于30％，吸烟人群中大于20％作为HP的一 项诊断标准，并认为HP中BALF淋巴细胞计数通 常超过50％[”]，其中以CD8+T细胞增高为主， CD4／CD8比例降低．并可通过CD4／CD8比例来与 结节病相鉴别。最近的研究发现：HP中CD4／CD8 的比例并不一定都低，BALF中淋巴细胞比例与疾 病的状态有关，急性期以CD8比例增高为主，而在 慢性期以CD4细胞增高为主。诊断时若仍有抗原 暴露，则CD8所占的比例即会增高。Murayama甚 至提出CD8+T细胞是防止肺纤维化发生的保护因 素，CD4+T细胞刚好作用相反，正常的CD4／CD8 会有更高的CT间质评分。并且CD4／CD8比例还 受吸人抗原的类型和剂量影响，例如农民肺，间歇吸 入干草小多孢菌，通常CD4／CD8比例较高；夏日肺 持续接触小剂量的毛孢子菌属，CD4／CD8比例通常 会减低。患者吸烟也会有更高的CD4／CD8比例。 BAI，F中如淋巴细胞比例正常，基本可以除外HP， 但是晚期HP除外。BAI，F中淋巴细胞数目增多的 患者其CT肺泡评分更高，但是淋巴细胞的数目与 预后无关[1]。除上述观点有所更新，目前认为BAL 技术也缺乏标准。之前认为100～250mlBAI。F的 细胞学信息是准确的，但目前有研究认为灌洗的回 收量只要能达到30％，细胞学信息就是准确的rl“。 BAI。F的中性粒细胞在接触抗原的急性期48h内 增高，1周内降至正常，但疾病进展到纤维化阶段， 中性粒细胞会再次增高，BALF中自细胞是否可以 作为疾病活动性或者预后不佳的预测因素仍无统一 意见EIg]。此外，HP患者的BALF中还可以见到浆 细胞、肥大细胞等。 4．6经支气管镜肺活检(TBI，B)1997年有研究 曾评估过TBI。B对急性农民肺的诊断价值，研究纳 入55例农民肺患者、50例其他问质病患者，50％的 TBI，B被诊断为非特异性改变。所以TBLB对诊断 农民肺价值非常有限12⋯。 4．7外科肺活检HP的6个临床预测因素：暴露 于已知抗原、血清沉淀素抗体阳性、反复发作的症 状、吸气相哕音、暴露于已知抗原后4～8h出现症 状、体质量下降。一般认为在HP高发或低发国家， 依据上述6项评分，基本就可以作出诊断或者除外 HP的决定，从而可以避免BAL或肺活检检查11“。 所以对于侵入性诊断措施实施时机的把握非常重 要。通常在临床诊断困难，虽可疑HP。但患者避免 接触抗原后临床症状仍不能缓解，临床和影像学显 示可能存在其他可以治疗的疾病时，需考虑实施外 科肺活检。当BAI，不能提供诊断时也需要借助于 肺活检，出于鉴别其他疾病的需要。通常需要较大的 组织块，所以一般胸腔镜或开胸肺活检值得推荐。 但是肺活检的实施应该与风险充分权衡。 4．8病理L2u急性HP病理上可以表现为呼吸性 细支气管以及肺泡中性粒细胞浸润，弥漫性肺泡损 伤，急性支气管肺炎并伴有坏死性小血管炎。 亚急性HP病理上典型的i联征表现：淋巴细 胞浸润为主的间质性肺炎(类似细胞型非特异性问 质性肺炎)、形成不良的非坏死性肉芽肿、细胞性细 支气管炎。 慢性HP不仅仅出现上肺结构的改变，也可以 出现下肺结构的破坏，这种表现类似寻常型间质性 肺炎和弥漫性肺损伤。慢性HP病理通常与寻常型 问质性肺炎、非特异性间质性肺炎、机化性肺炎以及 小叶中心纤维化等病理类型重叠。小叶中心的纤维 化以及细支气管周与小叶周的桥接纤维化是慢性 万方数据 ·776· 垦匪堕哩塞查；!!!堡!旦蔓丝堂筻!!塑!!!』墨!!些!!坚!!!!!；：Y!!：!!：型!：!! HP显著的特点。慢性HP的急性加重，病理上表 现为：上皮损伤、肺泡腔内的纤维蛋白性物质渗出、 肺泡腔内纤维化。这种损伤可以局限在一个肺叶， 也可以弥漫全肺。 特殊类型的HP：热浴盆肺是由鸟分枝杆菌引 起HP，其病理表现与其他类型的HP相比，间质性 肺炎不突出，而肉芽肿更明显，且通常分布在气道管 腔内而不是细支气管周的间质内。在少数病例中还 可以看到坏死性肉芽肿。 5新的诊断方法 5．1痰细胞学过去的十几年，诱导痰技术(IS)已 在哮喘、慢性阻塞性肺疾病研究中得到广泛的应用。 最近该技术在结节病等问质性肺炎中也得以探索， 从结节病患者诱导痰中获取的CD4／CD8的信息与 BALF的信息具有可比性。但还不能完全替代侵入 性操作。Mroz等15例HP患者，IS中淋巴细 胞比例13．8％，BALF56％，CD4／CD8的比例在IS 及BALF中均增高。尽管IS和BALF两个样本中 细胞比例不同，但是IS中淋巴细胞的计数要高，所 以IS可作为BALF的一个有用的替代或补充。 D’Ippolito等分析9例HP患者HP组与正常组相 比，其lS中细胞总数及淋巴细胞总数均显著增高。 HP组IS的细胞总数比BALF显著增高，而淋巴细 胞总数IS显著低于BALF。但即使低，其数量也比 正常人高。造成这种差异主要的原因可能是IS来 自上气道而BALF更接近远端肺泡。从上述两项 研究来看，lS在HP中有应用价值，但仍不能替代 BALF【2纠。 5．2激发试验吸入抗原激发试验：缺乏标准抗 原，缺乏阳性评估指标，不安全，这些问题限制了该 检查在HP诊断中的应用心“。 6诊断标准及分类 目前HP的诊断标准仍没有统一的认识(表 2)，且所有诊断标准的准确性都没有被验证过，临床 上常采用Richerson等提出的标准。 上述各个诊断标准，包括五个要点：①暴露因 素：a有明确的暴露史；b找到确切抗原；C血清特异 性IgG阳性(对诊断提供帮助，但阴性也不能除外 HP)。②a临床表现；b影像特点；C肺功能符合间 质性肺炎表现。③BALF：淋巴细胞性肺泡炎，CD4／ CD8下降。④激发试验阳性。⑤病理符合HP。大 多数病例根据①+②+③诊断，不需要病理证实；具 备①+②+④也可以确诊，同样不需要病理；如果具 备②+③+⑤，也可以确诊，但是应尽量找到暴露因 素，利于治疗；如具备①+②a+③，提示HP可能性 大；①+③提示为亚临床HP；仅具备①，只能说明 为敏感个体，不能诊断HP。 通常依据临床表现把HP分为急性、亚急性、慢 性三种。此方法在没有胸部CT的年代比较实用， 但是慢性HP有时也呈现活动性、逐步恶化的表现， 衰2 HP的各种诊断标准 注；HP：过敏性肺炎；BALF：支气管肺泡灌洗液；HRCT；高分辨率CT 万方数据 量匿壁咝盘查!!!!生!旦整!!鲞星!!塑!!!』坠12生：坚!!!!!!!!!!：!!!堕!：!! 所以这种分类方法的局限性也比较明显。基于上述 缺陷，急性间歇型、急性进展型、慢性进展型、慢性非 进展型这种分类方法被提出：急性进展型常需积极 治疗；急性问歇型发作时同急性进展型。但程度轻， 且长期肺功能不恶化。目前认为此类型患者最多见； 慢性进展型，避免接触抗原也不会阻止其进展。上 述分类方法更好地描述了各类型HP的自然病程以 及预后，但是它仅仅适用于回顾性分析时应用【28|。 最近国家心、肺、血液研究组提出把慢性HP再分为 复发性或隐匿型，或者是活动型和残留型12⋯。HP 的分类方法也是一个值得研究的领域，一个好的分 类方法应该能够反映病理生理学过程，提供诊断线 索，传达预后信息口⋯。 7治疗 7．1避免接触抗原脱离过敏原是治疗HP最基 本、最重要的措施，很多病例在停止接触抗原后可自 行缓解。但是这并不容易做到，因为有些抗原常存 在于生活、工作环境之中，所以尽量减少接触更切合 实际，比如加强通风、佩戴合适的呼吸面罩等。并不 需要对所有生活在高危环境中人群均实施预防措施 (如防护面罩等)，只对过去曾患HP的患者采取预 防措施即可【3“。而大部分农业相关的HP工人通 过采取合适的预防措施可以继续从事他们的职业， 因为合适的面罩可以滤过90％～95％的可吸入 微粒。 虽然避免接触抗原非常重要，但并不意味所有 病例在停止接触后疾病均会停止进展。例如，在吸 烟诱发的肺气肿的动物模型中，即使吸烟停止， CD8+T细胞介导的破坏性病变仍在进展，在慢性阻 塞性肺疾病中，即使停止吸烟，肺内的炎症反应也依 然在继续。HP中是否会发生类似的反应尚未可 知，但是推测在已经发展为肺气肿或者进展性肺纤 维化的HP中上述机制也可能存在。已有两个研究 显示，慢性HP的急性加重并不需要抗原暴露或者 抗原暴露的增加。提示急性加重与已经存在的纤维 化有关，而不是与易引起纤维化的因素有关。所以 避免抗原接触能否阻止HP恶化还需要进一步 探讨‘3“。 7．2药物治疗惟一有效的药物是糖皮质激素，随 机试验显示激素治疗组在缓解症状、改善肺通气功 能、弥散功能方面优于对照组，但是长期的预后并没 有改善。并且，对于那些无法避免职业暴露的人来 说，急性农民肺的复发风险在激素治疗组更高，所以 激素对HP并不总是有益的【3“。激素治疗的疗程 没有定论，短程激素治疗适用于急性HP；亚急性 HP可能需要更高剂量的激素治疗几个月。有人提 出可以泼尼松每日40～60mg口服，直至临床有所 改善开始减量，最后以10～15mg维持，如症状完 全缓解可以停药。 如有阻塞性通气功能障碍，可以使用支气管扩 张剂以及吸人激素来对症治疗。 免疫抑制剂如硫唑嘌呤等并没有在HP中应用 的依据，有文献报道沙立度胺可以引起HP患者的 肺泡巨噬细胞剂量依赖性地减少TNF-a、IL-12p40、 IL-18的表达。但是这些效应能否改善HP患者的 临床症状尚未可知口“。 如果慢性HP发展至肺纤维化阶段，激素治疗 无效，最后可考虑的办法是行肺移植。 8预后 HP的预后非常不同，许多患者可以完全恢复， 一些进展为肺纤维化，会导致呼吸衰竭及死亡，但这 在疾病起病阶段无法预知。各种HP预后差异取决 于暴露的方式不同。养鸽者肺通常是慢性持续性暴 露于小量鸽子抗原，将会发展成为限制性的纤维化 性肺损害，而农民肺经常在冬天接触大量抗原而夏 日脱离环境，更倾向于发展为肺气肿。慢性HP5 年死亡率达30％，而纤维化性的慢性HP5年死亡 率达61孵”]。儿童的HP很少，自1960来，仅95 例被报道。75例为接触鸟类抗原，19例为接触真菌 的生物气溶胶。大多数预后较好(脱离环境或使用 激素)，但是死亡也有报道[2“。 9展望 HP诊断比较困难，主要原因包括：①临床表现 复杂，急性、亚急性、慢性表现各不相同。且很多慢性 HP就诊时已经肺纤维化，根本无法从中找出HP 的诊断信息。②抗原种类繁多，很多抗原是在家庭 或职业环境中存在的，不易辨识。并且也有报道通 过伴侣间接接触金丝雀致病，这更增加了识别抗原 的难度。约40％组织学证实为HP病例，其致病抗 原并不明确‘“]，所以在所有弥漫性肺实质疾病患者 中都应该仔细追问可疑的过敏因素。进行流行病学 调查、验证各种诊断标准的准确性、针对暴露原寻找 更有效的生物标记物、开发标准的抗原试剂盒、在评 估和随访中普及HRCT的使用等诸多方面均是我们 今后研究HP的重点，这可能需要多中心、多学科协 作完成。 参考文献 [1]CordeiroCR，Jonesjc，AlfaroT，etai．Bronchoalveolar lavageinoccupationallungdiseases．SeminRespirCfitCare 万方数据 ·778· 亘匿壁堡盘查垫!!生!旦整丝鲞蔓!!塑!型』里!型!!坚!!!!!!：∑!!：i!!型!：!! 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