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过敏性肺炎
金贝贝 许文兵
【摘要】过敏性肺炎是一种特殊的弥漫性肺实质疾病,因反复吸入致敏原如微生物、动植物蛋白、
小分子有机物而致病。临床
现为急性起病或隐匿出现的咳嗽、气短,影像学呈现弥漫分布的磨玻璃
影、小叶中心型微结节、气体陷闭、肺纤维化以及肺气肿等特点。肺泡灌洗液提示为淋巴细胞型肺泡炎、
CD4/CD8下降,组织学表现为慢性炎细胞浸润的间质性肺炎及细支气管炎、形成不良的非坏死性肉芽
肿。诊断依据暴露史、临床特点、影像学、血清学、肺泡灌洗液、组织学等特点共同决定。治疗上主要是避
免接触致敏原以及使用全身糖皮质激素。预后相对较好。
【关键词】过敏性肺炎;病因;临床特点;诊断;治疗
HypersensitivitypneumonitisJINBei—bei,XUWen-bing.DepartmentofRespiratoryMedicine,Peking
UnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalScienceandPekingUnionMedical
College,BeOingj00730,China
Correspondingauthor:XUWenbing,Email:xuwenbingl3固yahoo。corn。册
[Abstract]Hypersensitivitypneumonitisisapulmonarydiseasewithsymptomsofcoughand
dyspnearesultingfromtheinhalationofanantigentowhichthesubjecthasbeenpreviouslysensitized,
suchasmicrobes,animalorplantproteinsandcertainchemicalsthatformhaptens.Theradiologicfindings
includediffuseground—glassopacification,smallcentrilobularnodules,airtrapping,fibrosisand
emphysema.BronchoalveolarlavagefluidrevealsalymphocytealveolitiswithCIM/CD8decrease.The
histopathologicprocessconsistsofchronicinflammationofthebronchiandperibronchiolartissue,often
withpoorlydefinedgranulomas.Thediagnosisusuallyrestsonavariableeombinstionoffindingsfrom
history,clinicalmanifestation.radiography,serology,bronehoalveolarlavagefluidandlungbiopsy.
Treatmentincludesavoidingtheallergenandsystemiccorticosteroids.Thelong-termprognosisisusually
good.
[Keywords]Hypersensitivitypneumonitis;Etiology;Clinicalpresentation;Diagnosis;Treatment
过敏性肺炎(hypersensitivitypneumonitis,
HP)也称为外源性过敏性肺泡炎,是易感者反复吸
入具有抗原性的有机粉尘及低分子化学物质所引起
的一种免疫反应导致的炎症性疾病。被熟知的两种
形式是农民肺和爱鸟人肺。
I流行病学
1713年HP最先被Ramazinni在小麦收割者
中观察到,1932年才被Campbell以“农民肺”形式
描述,认为病因主要是吸入了发霉的干草[1]。1961
年Pepys等进一步证实发霉干草中的细菌才是引起
HP的最终病因,HP过敏性病因学理论才被广泛接
DOI:10.3760/ema.j.issn.1673—436X.2012.010.012
作者单位:100730中国医学科学院北京协和医学院北京
协和医院呼吸内科
通信作者:许文兵.Email;xuwenbingly@yahoo.c。llLen
.综述.
受口]。关于HP的发病率至今仍没有确切的结论。
在新墨西哥的一项研究中,间质性肺炎发生率30/
100000。其中HP占不到2%。但新墨西哥气候干
燥,上述结论可能低估了HP的真实发病率。
Lacasse等进行的前瞻、多中心队列研究,661例患
者中30%为HP。之所以对于HP的发病率没有确
切结论,原因主要有:①研究方法限制:大部分研究
都是横断面研究,真正的队列研究很少;②研究依据
的诊断标准不同:如把支气管肺泡灌洗(BAL)或肺
活检纳入HP诊断,那么会低估HP的发病;③研究
地域不同,发病也不尽相同。尽管有诸多限制因素,
许多研究也已
在农民中农民肺的发生率在
0.5%--3%[3]。但是近年来,随着现代农业技术的
发展,农民肺正逐渐减少,相反地,爱鸟人肺逐渐增
多。所以对于HP的发病率仍无确切的结论。
万方数据
垦匪堕堕盘查!!!!堡i旦整!!鲞整!!塑!!!』曼箜匹!!丛!z垫!!:∑!!:i!!丝!:!1
2病因
HP的发生与许多因素相关:抗原的类型、强
度、暴露持续时间、抗原浓度及溶解性、颗粒大小和
宿主易感性等等。目前已发现300多种抗原可引起
HP,直径多在3~5且m,可以直接被吸入从而到达
肺泡。常见引起HP的五大病因¨1见表1。
表1 常见引起过敏性肺炎的五大病因
微生物方面。嗜热放线菌是最早被认识到引起
农民肺的致病原,近年来,真菌引起的HP被逐步认
识、关注∞j。例如。葡萄牙的橡树软木尘病,主要是
由青霉菌属引起,日本的夏日过敏性肺炎主要是由
皮肤毛孢子菌属引起,其他如白色念珠菌、毛霉菌属
等均可引起HP。动物方面,不仅鸽子、鹦鹉可引起
HP,实验室动物如老鼠,接触鱼粉提取物也可以引
起HP,上述HP特异性的过敏原目前仍不明确,可
能是相关动物的血清蛋白。此外,涂料、塑料中的异
氰酸盐类、酐类也可以引起HP,染发剂、过氧乙酸、
柴油等接触所致的HP也有报道。此种小分子化学
物质可能作为半抗原进入体内发挥作用¨]。
3发病机制
HP的主要发病机制是机体接受重复抗原刺激
后,免疫复合物介导的炎性反应产生急性肺损伤。
随着病程进展,T细胞介导的变态反应占主导地位,
导致慢性炎症、肉芽肿形成以及肺间质纤维化。急
性期肺泡上皮细胞表面形成大量免疫复合物,不能
被单核一巨噬细胞及时清除,免疫复合物通过经典途
径激活补体、使中性粒细胞趋化;免疫复合物还直接
激活肺泡巨噬细胞产生炎症介质,促进炎性反应发
生,结果使得炎性细胞、细胞外液、蛋白在肺泡聚积,
影响气体交换,损伤肺组织。暴露抗原后延迟出现
症状以及血清、支气管肺泡灌洗液(BAI。F)中高滴
度的IgG抗体提示Ⅲ型变态反应,而肺内肉芽肿形
成则提示Ⅳ型迟发变态反应也参与其中。
HP以Thl细胞型的免疫反应为主,它主要通
过释放肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素7、白介素12
(IL-12)、IL-18发挥作用。TNF-a、IL-I、IL-8以及
调节因子1L-12、lI。-18也参与HP发病。Thl7、
78T细胞、MIP一2、CDllc+、CD4+CD25+调节T细
胞等则是近年来HP发病机制中的研究热点Ⅲ。
此外,环境因素、基因多态性也参与HP的发
生。患病的爱鸟人通常HLA—DRBl*1305、HLA—
DRQBl*0501、TNF—a(308)启动子表达多见[s]。
HLAB8与农民肺、HLA—DQW3与日本夏日肺有
关凹J。农药、杀虫剂的接触,重叠病毒感染均会增加
HP的易感性。既往的研究认为吸烟者HP的发生
率会降低u⋯,因为烟草的免疫抑制作用,会对抗原
特异性抗体的产生发挥抑制作用。但是最近关于农
民肺的一个大型队列研究中,43%为吸烟者n“,在
一些小的队列研究中,吸烟者HP的高发也被报道,
导致这种差异的原因目前不明。
4临床特点
4.1临床表现、体格检查急性HP常在接触抗原
4~8h后发病,表现为流感样症状,如发热、咳嗽、
呼吸困难,两肺底可闻及细湿哕音。反应强度与吸
入抗原的量以及暴露时间有关,如脱离抗原接触,病
情可在24~72h内好转。反复的急性发作,则可以
亚急性形式,在几周或几个月内逐渐出现持续的呼
吸困难,进行性加重。如果持续暴露,接触和症状发
作的关系可能不明显。慢性形式是指长期暴露于低
强度抗原所致,也可以是反复抗原暴露导致急性或
亚急性反复发作后的结果。
4.2血液学检查、特异性抗体急性期可以有血白
细胞增高、血沉、C反应蛋白增高,血嗜酸粒细胞以
及IgE不高,可以有抗原特异性沉淀抗体IgG增
高。有文献认为,高lgG与疾病的严重程度相
关【l“,但Sterclova等并未得出相同的结论,它认为
在亚急性患者中IgG水平会比慢性高,诊断时仍未
脱离过敏原的患者IgG水平会高一些[13|。Cormier
等也认为血清中抗原特异性抗体的出现与预后没有
关系,且是否出现抗体在起病阶段也是无法预测的。
但是一旦出现血清学抗体阳性,则是HP重要的预
测因子。北京协和医院惟一能检测的是烟曲菌的特
异性IgG抗体,其他抗原的IgG抗体均无法监测。
目前国外大部分研究中心应用的抗原试剂盒包
括鸽子或鹦鹉的血清、鸽子羽毛抗原、曲霉菌、青霉
菌、糖多孢菌属、Tricbiotinusviridans6种HP常见
的致病抗原。还可以根据当地常见的HP抗原制定
特异性试剂盒,如日本的试剂盒还包括皮肤毛孢子
菌(主要针对夏日肺)。抗体检测方法中ELISA法
较敏感,但是缺乏阳性判定标准。据了解,国内尚未
开展抗原监测。
4.3肺功能急性HP表现为限制性通气功能障
碍与弥散功能减低。慢性HP主要的异常是限制性
通气功能障碍。但是在农民肺中,最常见的是阻塞
万方数据
旦匿堕咝盘查垫!!生!旦箜!!鲞笙!!塑!型』曼竺区!!坚型!!!!!!!!:i!!型!:!!
性通气功能障碍。与暴露于细菌、真菌抗原相比,暴
露于鸟类抗原的HP很少出现急性症状,但是会有
更为明显的肺纤维化。一般认为HP弥散功能是降
低的,但是在Lacasse等进行的HP研究中,22%的
患者弥散功能是正常的。在HP研究中,42%真菌
引起的HP有着正常的肺功能『l“。
4.4 胸部CTLacasse等的研究发现8%(]6/
199)的HP,高分辨率CT(HRCT)是正常的,在普
通CT或者CXR上会有更高的正常表现的比
例【l“。急性HP在HRCT上的表现类似急性肺水
肿,但是由于症状很快缓解,所以行HRCT检查的
病例不多。亚急性HP主要表现为斑片状或双侧弥
漫分布的磨玻璃影、边界不清的小叶中心性结节、吸
气相马赛克征象以及呼气相气体陷闭征。慢性HP
主要表现为在亚急性HP表现的基础上由于纤维化
形成的网格影、牵张性支气管扩张和细支气管扩张。
慢性HP的网格影是片状分布的或随机分布的或以
胸膜下和沿支气管血管束分布,上、中、下肺均可受
累,偶尔会表现为胸膜下的蜂窝影。慢性HP区别
于特发性肺纤维化之处在于:中、上肺受累多见,缺
乏蜂窝样变。胸腔积液及肺门、纵隔淋巴结肿大不
是HP的常见表现LI“。
4.5经支气管镜肺灌洗Taniuchi等比较HP患
者肺亚段(I)、远端气道(1I)、肺泡(Ⅲ)三处灌洗液
的结果,在这三处灌洗液中,淋巴细胞比例均偏高,
FBAL-I47.5%,FBAL一Ⅲ68.9%,中性粒细胞在
FBAL—I中比例较高,占17.49,在FBAL—m中占
2.9孵1“。
以往文献中BAI。F淋巴细胞数目在不吸烟人
群中大于30%,吸烟人群中大于20%作为HP的一
项诊断标准,并认为HP中BALF淋巴细胞计数通
常超过50%[”],其中以CD8+T细胞增高为主,
CD4/CD8比例降低.并可通过CD4/CD8比例来与
结节病相鉴别。最近的研究发现:HP中CD4/CD8
的比例并不一定都低,BALF中淋巴细胞比例与疾
病的状态有关,急性期以CD8比例增高为主,而在
慢性期以CD4细胞增高为主。诊断时若仍有抗原
暴露,则CD8所占的比例即会增高。Murayama甚
至提出CD8+T细胞是防止肺纤维化发生的保护因
素,CD4+T细胞刚好作用相反,正常的CD4/CD8
会有更高的CT间质评分。并且CD4/CD8比例还
受吸人抗原的类型和剂量影响,例如农民肺,间歇吸
入干草小多孢菌,通常CD4/CD8比例较高;夏日肺
持续接触小剂量的毛孢子菌属,CD4/CD8比例通常
会减低。患者吸烟也会有更高的CD4/CD8比例。
BAI,F中如淋巴细胞比例正常,基本可以除外HP,
但是晚期HP除外。BAI,F中淋巴细胞数目增多的
患者其CT肺泡评分更高,但是淋巴细胞的数目与
预后无关[1]。除上述观点有所更新,目前认为BAL
技术也缺乏标准。之前认为100~250mlBAI。F的
细胞学信息是准确的,但目前有研究认为灌洗的回
收量只要能达到30%,细胞学信息就是准确的rl“。
BAI。F的中性粒细胞在接触抗原的急性期48h内
增高,1周内降至正常,但疾病进展到纤维化阶段,
中性粒细胞会再次增高,BALF中自细胞是否可以
作为疾病活动性或者预后不佳的预测因素仍无统一
意见EIg]。此外,HP患者的BALF中还可以见到浆
细胞、肥大细胞等。
4.6经支气管镜肺活检(TBI,B)1997年有研究
曾评估过TBI。B对急性农民肺的诊断价值,研究纳
入55例农民肺患者、50例其他问质病患者,50%的
TBI,B被诊断为非特异性改变。所以TBLB对诊断
农民肺价值非常有限12⋯。
4.7外科肺活检HP的6个临床预测因素:暴露
于已知抗原、血清沉淀素抗体阳性、反复发作的症
状、吸气相哕音、暴露于已知抗原后4~8h出现症
状、体质量下降。一般认为在HP高发或低发国家,
依据上述6项评分,基本就可以作出诊断或者除外
HP的决定,从而可以避免BAL或肺活检检查11“。
所以对于侵入性诊断措施实施时机的把握非常重
要。通常在临床诊断困难,虽可疑HP。但患者避免
接触抗原后临床症状仍不能缓解,临床和影像学显
示可能存在其他可以治疗的疾病时,需考虑实施外
科肺活检。当BAI,不能提供诊断时也需要借助于
肺活检,出于鉴别其他疾病的需要。通常需要较大的
组织块,所以一般胸腔镜或开胸肺活检值得推荐。
但是肺活检的实施应该与风险充分权衡。
4.8病理L2u急性HP病理上可以表现为呼吸性
细支气管以及肺泡中性粒细胞浸润,弥漫性肺泡损
伤,急性支气管肺炎并伴有坏死性小血管炎。
亚急性HP病理上典型的i联征表现:淋巴细
胞浸润为主的间质性肺炎(类似细胞型非特异性问
质性肺炎)、形成不良的非坏死性肉芽肿、细胞性细
支气管炎。
慢性HP不仅仅出现上肺结构的改变,也可以
出现下肺结构的破坏,这种表现类似寻常型间质性
肺炎和弥漫性肺损伤。慢性HP病理通常与寻常型
问质性肺炎、非特异性间质性肺炎、机化性肺炎以及
小叶中心纤维化等病理类型重叠。小叶中心的纤维
化以及细支气管周与小叶周的桥接纤维化是慢性
万方数据
·776· 垦匪堕哩塞查;!!!堡!旦蔓丝堂筻!!塑!!!』墨!!些!!坚!!!!!;:Y!!:!!:型!:!!
HP显著的特点。慢性HP的急性加重,病理上表
现为:上皮损伤、肺泡腔内的纤维蛋白性物质渗出、
肺泡腔内纤维化。这种损伤可以局限在一个肺叶,
也可以弥漫全肺。
特殊类型的HP:热浴盆肺是由鸟分枝杆菌引
起HP,其病理表现与其他类型的HP相比,间质性
肺炎不突出,而肉芽肿更明显,且通常分布在气道管
腔内而不是细支气管周的间质内。在少数病例中还
可以看到坏死性肉芽肿。
5新的诊断方法
5.1痰细胞学过去的十几年,诱导痰技术(IS)已
在哮喘、慢性阻塞性肺疾病研究中得到广泛的应用。
最近该技术在结节病等问质性肺炎中也得以探索,
从结节病患者诱导痰中获取的CD4/CD8的信息与
BALF的信息具有可比性。但还不能完全替代侵入
性操作。Mroz等
15例HP患者,IS中淋巴细
胞比例13.8%,BALF56%,CD4/CD8的比例在IS
及BALF中均增高。尽管IS和BALF两个样本中
细胞比例不同,但是IS中淋巴细胞的计数要高,所
以IS可作为BALF的一个有用的替代或补充。
D’Ippolito等分析9例HP患者HP组与正常组相
比,其lS中细胞总数及淋巴细胞总数均显著增高。
HP组IS的细胞总数比BALF显著增高,而淋巴细
胞总数IS显著低于BALF。但即使低,其数量也比
正常人高。造成这种差异主要的原因可能是IS来
自上气道而BALF更接近远端肺泡。从上述两项
研究来看,lS在HP中有应用价值,但仍不能替代
BALF【2纠。
5.2激发试验吸入抗原激发试验:缺乏标准抗
原,缺乏阳性评估指标,不安全,这些问题限制了该
检查在HP诊断中的应用心“。
6诊断标准及分类
目前HP的诊断标准仍没有统一的认识(表
2),且所有诊断标准的准确性都没有被验证过,临床
上常采用Richerson等提出的标准。
上述各个诊断标准,包括五个要点:①暴露因
素:a有明确的暴露史;b找到确切抗原;C血清特异
性IgG阳性(对诊断提供帮助,但阴性也不能除外
HP)。②a临床表现;b影像特点;C肺功能符合间
质性肺炎表现。③BALF:淋巴细胞性肺泡炎,CD4/
CD8下降。④激发试验阳性。⑤病理符合HP。大
多数病例根据①+②+③诊断,不需要病理证实;具
备①+②+④也可以确诊,同样不需要病理;如果具
备②+③+⑤,也可以确诊,但是应尽量找到暴露因
素,利于治疗;如具备①+②a+③,提示HP可能性
大;①+③提示为亚临床HP;仅具备①,只能说明
为敏感个体,不能诊断HP。
通常依据临床表现把HP分为急性、亚急性、慢
性三种。此方法在没有胸部CT的年代比较实用,
但是慢性HP有时也呈现活动性、逐步恶化的表现,
衰2 HP的各种诊断标准
注;HP:过敏性肺炎;BALF:支气管肺泡灌洗液;HRCT;高分辨率CT
万方数据
量匿壁咝盘查!!!!生!旦整!!鲞星!!塑!!!』坠12生:坚!!!!!!!!!!:!!!堕!:!!
所以这种分类方法的局限性也比较明显。基于上述
缺陷,急性间歇型、急性进展型、慢性进展型、慢性非
进展型这种分类方法被提出:急性进展型常需积极
治疗;急性问歇型发作时同急性进展型。但程度轻,
且长期肺功能不恶化。目前认为此类型患者最多见;
慢性进展型,避免接触抗原也不会阻止其进展。上
述分类方法更好地描述了各类型HP的自然病程以
及预后,但是它仅仅适用于回顾性分析时应用【28|。
最近国家心、肺、血液研究组提出把慢性HP再分为
复发性或隐匿型,或者是活动型和残留型12⋯。HP
的分类方法也是一个值得研究的领域,一个好的分
类方法应该能够反映病理生理学过程,提供诊断线
索,传达预后信息口⋯。
7治疗
7.1避免接触抗原脱离过敏原是治疗HP最基
本、最重要的措施,很多病例在停止接触抗原后可自
行缓解。但是这并不容易做到,因为有些抗原常存
在于生活、工作环境之中,所以尽量减少接触更切合
实际,比如加强通风、佩戴合适的呼吸面罩等。并不
需要对所有生活在高危环境中人群均实施预防措施
(如防护面罩等),只对过去曾患HP的患者采取预
防措施即可【3“。而大部分农业相关的HP工人通
过采取合适的预防措施可以继续从事他们的职业,
因为合适的面罩可以滤过90%~95%的可吸入
微粒。
虽然避免接触抗原非常重要,但并不意味所有
病例在停止接触后疾病均会停止进展。例如,在吸
烟诱发的肺气肿的动物模型中,即使吸烟停止,
CD8+T细胞介导的破坏性病变仍在进展,在慢性阻
塞性肺疾病中,即使停止吸烟,肺内的炎症反应也依
然在继续。HP中是否会发生类似的反应尚未可
知,但是推测在已经发展为肺气肿或者进展性肺纤
维化的HP中上述机制也可能存在。已有两个研究
显示,慢性HP的急性加重并不需要抗原暴露或者
抗原暴露的增加。提示急性加重与已经存在的纤维
化有关,而不是与易引起纤维化的因素有关。所以
避免抗原接触能否阻止HP恶化还需要进一步
探讨‘3“。
7.2药物治疗惟一有效的药物是糖皮质激素,随
机试验显示激素治疗组在缓解症状、改善肺通气功
能、弥散功能方面优于对照组,但是长期的预后并没
有改善。并且,对于那些无法避免职业暴露的人来
说,急性农民肺的复发风险在激素治疗组更高,所以
激素对HP并不总是有益的【3“。激素治疗的疗程
没有定论,短程激素治疗适用于急性HP;亚急性
HP可能需要更高剂量的激素治疗几个月。有人提
出可以泼尼松每日40~60mg口服,直至临床有所
改善开始减量,最后以10~15mg维持,如症状完
全缓解可以停药。
如有阻塞性通气功能障碍,可以使用支气管扩
张剂以及吸人激素来对症治疗。
免疫抑制剂如硫唑嘌呤等并没有在HP中应用
的依据,有文献报道沙立度胺可以引起HP患者的
肺泡巨噬细胞剂量依赖性地减少TNF-a、IL-12p40、
IL-18的表达。但是这些效应能否改善HP患者的
临床症状尚未可知口“。
如果慢性HP发展至肺纤维化阶段,激素治疗
无效,最后可考虑的办法是行肺移植。
8预后
HP的预后非常不同,许多患者可以完全恢复,
一些进展为肺纤维化,会导致呼吸衰竭及死亡,但这
在疾病起病阶段无法预知。各种HP预后差异取决
于暴露的方式不同。养鸽者肺通常是慢性持续性暴
露于小量鸽子抗原,将会发展成为限制性的纤维化
性肺损害,而农民肺经常在冬天接触大量抗原而夏
日脱离环境,更倾向于发展为肺气肿。慢性HP5
年死亡率达30%,而纤维化性的慢性HP5年死亡
率达61孵”]。儿童的HP很少,自1960来,仅95
例被报道。75例为接触鸟类抗原,19例为接触真菌
的生物气溶胶。大多数预后较好(脱离环境或使用
激素),但是死亡也有报道[2“。
9展望
HP诊断比较困难,主要原因包括:①临床表现
复杂,急性、亚急性、慢性表现各不相同。且很多慢性
HP就诊时已经肺纤维化,根本无法从中找出HP
的诊断信息。②抗原种类繁多,很多抗原是在家庭
或职业环境中存在的,不易辨识。并且也有报道通
过伴侣间接接触金丝雀致病,这更增加了识别抗原
的难度。约40%组织学证实为HP病例,其致病抗
原并不明确‘“],所以在所有弥漫性肺实质疾病患者
中都应该仔细追问可疑的过敏因素。进行流行病学
调查、验证各种诊断标准的准确性、针对暴露原寻找
更有效的生物标记物、开发标准的抗原试剂盒、在评
估和随访中普及HRCT的使用等诸多方面均是我们
今后研究HP的重点,这可能需要多中心、多学科协
作完成。
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(收稿日期:2011-12-22)
万方数据
过敏性肺炎
作者: 金贝贝, 许文兵, JIN Bei-bei, XU Wen-bing
作者单位: 100730,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸内科
刊名: 国际呼吸杂志
英文刊名: International Journal of Respiration
年,卷(期): 2012,32(10)
本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_gwyx-hxxt201210012.aspx