卡波氏肉瘤病因学的研究进展

卡波氏肉瘤病因学的研究进展 第4期华夏医学第19卷 [9]杨岫岩,梁柳琴,许韩师,等.13服溴隐亭防止系统性红斑狼疮患者 产后病情的加重[J].中华内科学杂志,2003,42(9);621—624. [io3FURIERA,CASHJM,CRONINME,eta1.Treatmentof systemiclupuserythematosuswithLJP394[J].JRheumatol, 2001,28:257—265. [113穆荣,藏振鹏,粟占国.等.T细胞疫菌治疗系统性红斑狼疮的初 步临床研究[J].中华内科杂志,2004,43(8);568—571. [12]KATOK,SANTANA2SAHAGUNE,RASSENTILZ,eta1. ElevatedsolubleCD40一ligand(CD154)inplasmaofpatients withsystemiclupuserythematosus[J].ArthritisRheum,1998, 41:S71. [13]DAVISJcJR,TOTORITISMC,ROSENBERGJ,eta1. PhaseIclinicaltrialofamonodonalantibodyagainstCD40一 ligand(IDEC一131)inpatientswithsystemiclupuserythematosus [J].Rheumatol,2001,28:95—101. [14]吴梅,赵传靖.生物制剂治疗系统性红斑狼疮的研究进展[J1.中 国麻风皮肤病杂志,2005,21(10):799—802. Its]李博,叶志中,庄俊汉.系统性红斑狼疮治疗研究的进展[J].中华 卡波氏肉瘤病因学的研究进展? 风湿病学杂志,2004,8(1):46—5O. [163ANDMAN—GODDARDG,SHOENFELDY.Novelapproaches tOtherapyforsystemiclupuserythematosus[J].EurJIntMed, 2002,11:13O一134. [173BICHILELS,PRUTHIMS,ZARKARA,eta1.FaVOurable outcomeinapatientwithcentralnervoussystemlupus[J].J AssocPhysiciansIndia,1999,47:1201—1202. [183许德清,曾凡钦.红斑狼疮[M].北京;中国医药科技出版社, 2003:507-508. [19]KOZAKT,RYVHLIKI.Developmentsinhematopoieticstem celltransplantationinthetreatmentofautoimmunedisease[J]. IsrMedASSOCJ,2002,4(4):261—271. [2O]TRAYNORAE,SCHROEDERJ'ROSARM,eta1.Treatment ofseveresystemiclupusematosuawithhigh—dosechemotherapy andhaemopoieticstem—celltransplantation:aphaseIstudyEJ]. Lancet,2000,356;701—707. (收稿日期:2006--06--06) [责任编辑王慧瑾邓德灵] 曾妍,李冬妹综述,杨磊审校 (石河子大学新疆地方与民族高发病省部共建教育部重点实验室/ 石河子大学医学院生化教研室,新疆石河子832002) 关键词:卡波氏肉瘤;病因学;人类8型疱疹病毒 中图分类号:R739.5文献标识码:A文章编号:1008—2409(2006)04—0820—03 卡波氏肉瘤(Kaposi'Ssarcoma,KS)是一种缓慢进展的 软组织恶性多发性色索性血管肉瘤,主要见于皮肤,也可累及 内脏.根据临床现,生物行为及特点不同可分为经典型,艾 滋病相关型,非洲地方型,免疫抑制/器官移植相关型[1].KS 病因学一直未能确定,KS是AIDS的早期表现之一,也是艾滋 病(AIDS)最常见的原发性肿瘤和致死原因,鉴于其对AIDS 的特殊价值,KS引起广泛关注.现将其病因学的研究进展综 述如下. 1病毒感染 流行病学研究提示KS肉瘤的发生可能与某些病毒感染 因子有关.1994年Chang等运用代表性差异分析的从 AIDS相关型KS患者皮损中发现了一种独特的DNA序列,命 名为卡波氏肉瘤相关病毒(KaposiSarcoma—associated Herpersivirus,KSHV),即人类8型疱疹病毒(Human Herpesivirus一8.HHV一8).目前认为HHV.8是KS发病的重要 因素之一. ?基金项目?国际科技合作重点项目(2OO5DFA3O78O)资助项目. ?820? 1.1HHV8的基因组结构特点 HHV8属丫2一疱疹病毒科,其核酸序列与EBV接近,是一 种双链线性DNA病毒,全长165kb.潜伏期感染是以附加体的 单体环状DNA方式存在,溶解感染使病毒基因组转为线状形 式.HHV8基因组中间为140.5kb的低GCDNA,GC含量 53.3%,至少含81个开放阅读框架;两边为801个核苷酸的高 GCDNA串联重复,GC含量达84.5%.HHV8还有一系列细 胞同源基因:vIL一6,3个CC趋化因子,干扰索应答因子和N— CAM家族穿膜蛋白OX一2.这些基因产物都类似于细胞周期调 控蛋白和信号蛋白,在病毒对宿主细胞的作用中有重要意义. 与其他病毒不同,HHV8在其演化过程中结合了几种可识别 宿主细胞的基因,这种病毒编码的蛋白与人类致癌蛋白是同 源的,包括v2cyc(ORF72),通过pl6,p21,p27调节控制细胞 生长阶段的G/S期,同时包括BeI22(ORFK2)和v2FIIP (ORFK13)蛋白,此二者在阻滞细胞凋亡或细胞周期停滞中 起重要作用[2].HHV8可凭借病毒基因组本身携带的细胞同 源基因克服宿主细胞对病毒感染产生的细胞周期停滞,细胞 第4期曹妍等:卡波氏肉瘤病因学的研究进展第19卷 凋亡和细胞免疫激活这些应答现象. 1.2HHV8与KS的关系 HHV8编码的调节细胞生长的蛋白质或因子,以不同的 作用机制在干扰细胞信号传导,逃避免疫攻击,促使细胞增 生,抑制细胞凋亡,刺激血管生成,从而使之发生恶性转化[J3, 对KS发病起重要作用.自HHV8发现后,至今几乎在所有类 型的KS损害的内皮细胞,梭形细胞及外周血细胞中均发现了 此病毒序列.目前一个病毒一宿主间相互作用的体外模型[3显 示出HHV8在感染的内皮细胞中可诱导细胞表型的转化,这 与KS的梭形细胞在体内的表现是一致的.证实了HHV8在KS 发病中的直接作用.MesriE4]研究显示:HHV8感染先于KS发 病,且KS的发病率与该地区HHV8感染率呈正相关;患者的 病情与其体内的HHV8负荷呈正相关.康晓静E钉等研究表明: 2O例KS组织有17例检测到HHV一8DNA阳性率(为85),而 2O例非KS组织HHV一8DNA阳性率均为阴性,表明HHV一8 在KS发生中起着一定作用.可能参与了KS发病,但不是其发 生的唯一病因.有学者发现在恶性KS的细胞系中不包含B细 胞,CD14和CD34这样的病毒序列,认为HHV8在KS中可能 仅仅起一个信使传递的作用.在Et本,儿童期就有HHV8的高 比例感染,但Et本KS的发生率极低E6],这说明HHV8并不是 产生KS的必然原因.HHV8具有一些与IL一8受体,Bel一2以及 cyclin—D等基因同源的基因,均具致癌潜能,能使宿主正常细 胞癌化,但在KS组织中这些基因的表达量却极低,甚至不能 检测出来[7].这些研究说明HHV一8在KS的病因学方面可能是 通过一种间接的机制起作用. 1,3其他病毒与KS的关系 研究认为Es]KS与巨细胞病毒,疱疹病毒.6型,乙肝病 毒,HIV,EBV,人类疱疹病毒(HHV.8)及支原体感染等有 关.Giraldo等对巨细胞病毒,EB病毒和单纯疱疹病毒I,I 型进行了研究,结果表明除巨细胞病毒以外,其他三者可能与 KS的发生无联系.用巨细胞病毒抗原(CMV)标记抗体进行 研究发现KS组织内HIA—DR抗原的异常表达不仅和机体肿 瘤免疫反应有关.而且可能与CMV感染有关.CMV在促使 HHV8从潜伏感染转变为裂解感染中发挥重要作用Eg].此外, 有学者认为H1V在KS发病中的作用在于破坏宿主的免疫系 统促进HHV8的复制[1.普通人群KS发病率为1/10万,而 AIDS患者KS发病率高达2O%,3O,增加了2,3万倍,提示 HIV感染是KS发病的一个重要协同因子.HIV扰乱细胞因子 的正常平衡,在AIDS相关的KS中可以发现一些炎性细胞因 子如IFN一7,TNF—a,IL一1在HIV—ltat作用下表达明显增高. 2免疫缺陷 同种异体移植后KS的发病与机体免疫抑制状态密切相 关.KS在器官移植患者中的发病率是普通人的4OO,500倍. 器官移植后长期应用免疫抑制剂者.KS的发生率为一般人群 的7O倍.停止应用免疫抑制剂后,KS病灶可减轻甚至消退;在 经典型和AIDS相关型KS患者中.经检查均有免疫功能减退, 特别是AIDS相关型KS患者外周血淋巴细胞数,T4细胞数和 T4/T8比例明显下降,表明KS的发生与免疫缺陷有密切关 系.有学者认为,经典型KS患者存在免疫激活而非免疫抑 制Ell3.新近研究发现E]:AIDS相关型KS和无卡波氏肉瘤的 HIV感染者一样存在一定程度的免疫激活.但两者间免疫状 态无明显差异,提示免疫状态的差异可能不是艾滋病患者并 发卡波氏肉瘤的主要原因. 3细胞因子 细胞因子调节网络紊乱可能是KS发病的重要因素之一. 因为KS是一种以血管增生为主要表现,又在病变部位有炎性 细胞聚集形成类似炎症的表现.谭晓华等对新疆17例KS患者 血清的血管内皮生长因子(VEGF),肿瘤坏死因子(TNF—n), 干扰素~(INF-.y)和白细胞介素6(IL-6)及新喋呤和p2微球蛋 白水平进行了检测,发现其水平增加可能在KS发病中发挥一 定的作用LI3].HIV感染的巨噬细胞和淋巴细胞能产生多种细 胞因子(如:TNF—n,IL一6,IFN一7,TGF—p,GM.CSF和致瘤素 等),这些细胞因子可促进血管内皮和成纤维细胞生长和建立 新血管,进而这些细胞通过自分泌和旁分泌使这些细胞因子 进一步增多,加上其他因素的作用使细胞发生转化.TNF—n和 IL一6在AIDS相关型KS中能促使血管内皮细胞转变成KS的 特征细胞-梭形细胞[1.TNF—n的细胞来源广泛,具有广泛的 生物活性,如参与炎症反应和免疫应答,抗肿瘤等.IL一6主要 由单核/巨噬细胞产生,主要作用为促进B细胞增生和分泌抗 体,在促进血管生成和抗肿瘤方面也具有广泛的作用.很多学 者认为IL一6在KS病变形成中发挥重要的作用.IFN一7主要由 活化的T细胞和NK细胞产生,与特异受体结合显示独特功 能.它可增加单核细胞的吞噬和吞饮作用,刺激细胞通过释放 氧化因子和INF一7而杀灭肿瘤细胞,促进B细胞分化产生抗体 及Ig类型转换,激活中性粒细胞和NK细胞杀伤活性,激活血 管内皮.血清IFN一7水平增加说明在KS患者有免疫的激活, 这可能是机体对抗肿瘤的保护机制.在临床上也采用干扰索 作为KS的治疗药物.血管增生是KS的一个突出表现,VEGF 是刺激血管内皮增生和移行的一个重要因子,很多学者认为 VEGF可能在KS发病中发挥重要作用[1,且HHV8感染能增 加VEGF的表达I.]. 4遗传因素 KS首先在犹太人和意大利人中出现,起初有人认为民族 因素与本病有关流行病学研究表明,经典型KS具有明显的 种族好发倾向,如南非德瓦土兰地区的班图族人的KS发生率 较同一地区的白种人高1O倍,还发现KS患者中组织相容性抗 原HLA—DR5出现频率明显增高,而HLA.DR3的出现频率显 着降低,同时KS的培养细胞发现有染色体数量和结构异常. 提示KS的发生与一定的遗传因素有关.在我国,经典型KS的 病例主要分布于新疆地区的维吾尔族和哈萨克族人.具有明 显的地域和种族特异性,然而最新调查发现新疆卡波氏肉瘤 发病主要是民族因素.与地域环境无关[1. 总之.在KS诸多病因学说之中,几乎一致认为HHV一8 是KS发病的重要因素,但不是KS发生的唯一原因,可能是多 病毒感染,免疫受损,细胞因子,种族遗传因素等多因素共同 ?821? 第4期华夏医学第19卷 作用的结果. 参考文献: [1]ANTMANK,CHANGY.Kaposi'sarcoma[J].Science,2000,342: 6193—6198. [2]HAYWARDGS.Humanherpesvirus8latent—stategene expressionandapoptosisinKaposissarcomalesions[J].JNatl CancerInst,1999,91(2O):1705—1707. [3]MOSESAV,FISHKN,RUHLR.eta1.Long2terminfection andtransformationofdermalmicrovascularendothelialcellsby humanherpesvirus8[J].JVirol,1999,73(8):6892—6902. [4]MESRIEA.Inflammatoryreactivationandangiogenicityof Kaposi'Ssarcoma—associatedherpesvirus/HHV8:amissinglinkin themathogenesisofacquiredimmunodeficiencysyndrome? associatedKaposi'Ssarcoma[]].Blood,1999,93:4031—4033. [5]康晓静,沈大为,普雄民,等.新疆Kaposi肉瘤组织内人类8型疱疹 病毒DNA的检测口].中华皮肤科杂志,2001,34(6):417—419. [6]FUJIIT,TAGUCHIH,KATANOH,eta1.Seroprevalenceof HHV8inhumanimmunodeficiencyvirus12positiveandhuman immunodeficiencyvirus12negativepopulationinJapan[J].JMed Virol,1999,57(2):159—162. [7]F1ORELLIV,GENDELMANR,S1R1ANN1MC,eta1.721nter— feronproducedbyCD8+TcellsinfiltratingKaposiSsarcoma inducesspindlecellswithangiogenicphenotypeandsynergywith humanimmunodeficiencyvirus一1tatprotein:animmuneresponse 精神分裂症认知功能的评价和治疗 毛希祥综述,潘润德审校 (广西区龙泉山医院,广西柳州545005) tOhumanherpesvirusinfection[J].Blood,1998,91(3):956—967. [8]夏建新,占部和敬,掘嘉昭.聚合酶链反应检测Kaposi肉瘤组织中 类疱疹病毒DNA[J].中华皮肤科杂志,1998,31(4):254. [9]VIEIRAJ,O'HEARNP,KIMBALLL,eta1.Activationof associatedherpesvirus(humanherpesvirus8) Kaposi'Ssarcoma— lyticreplicationbyhumancytomegalovirus[J].Jvirol,2001,2: 1386—1387. [1o]GALLORC.TheenigmasofKaposi'Ssarcoma[J].Science, 1998.282:1837—1839. [11]ISCOVICHJ,BOFFETTAP,FRANCESHIS,eta1.Classic Kaposi'SsarcomaEpidemiologyandRiskFactors[J].Cancer, 2002,88(3):500—517. [12]朱彪,吴南屏,HoxtemannStefan.艾滋病相关的卡波西肉瘤免疫 激活状态研究[】].浙江大学:医学版,2003,32(2):1O1.103. [133谭晓华,李冬妹,李锋,等.新疆卡波氏肉瘤血清细胞因子水平检 测[J].中国公共卫生,2005,21(2):221—222. [14]THOMAS,JAVA.HIV—associatedkaposi'Ssarcoma[J].Hospital Physican,2000,4:22—32. [15]ARASTEHK,HANNAHA.Theroleofvascularendothelial growthfactor(VEGF)inAIDS—relatedKaposi'Ssarcoma[J]. Oncologist,2000,5(Suppl1);28—31. [16]郭淑霞,杨磊,秦江梅,等,卡渡氏肉瘤发病危险因素的病例对照 研究[J].石河子大学:自然科学版,2005,23(1):18-2O. (收稿日期;2oo6—02—15) [责任编辑王慧瑾邓德灵] 关键词:精神分裂症;认知功能;评价 中图分类号:R749.3文献标识码:A文章编号:1008—2409(2006)04—0822—04 精神分裂症的认知损害,特别是注意和记忆缺陷,是 Kraepelin最初提出的早发性痴呆的重要组成部分.2O世纪7O 年代初Gallhofer也提出:精神分裂症除阳性症状和阴性症状 外,还存在第三种症状成分,即认知功能损害.与精神分裂症 是"功能性"精神病的认识不一致的是:精神分裂症患者的大 脑功能紊乱,已得到一致性的重复[1].至少85的精神分裂 症患者存在持久而严重的认知损害,特别是在注意,言语记忆 和执行功能方面[2]. 1认知功能的基本概念 认知功能是人脑通过感知觉,记忆,思维等过程反映客观 事物的特征,联系或关系的心理过程,也就是识别和恰当处理 复杂任务(信息的接受,编码,储存,提取和使用)的能力,它取 ? 822? 决于复杂的相互联结神经网络的功能;通常认为,精神分裂症 患者的缺陷涉及到大脑的颞叶,额叶以及与其紧密相连的皮 层下区域;认知功能有广泛的内涵,包括视觉运动技巧,工作 记忆以及排序,的过程. 2精神分裂症的主要认知功能障碍 2.1注意障碍 包括听觉和视觉注意方面,是引起患者信息加工困难的 主要原因,虽然尚达不到所有信息加工都有困难的程度.主要 表现在:?注意分散和监控性注意障碍:患者易受许多无关刺 激的吸引而造成对单一任务的注意集中困难.其主动注意明 显减弱,但被动注意仍能很好地保存.?注意专注与转移困 难:有些患者可出现过度关注原有信息而难以将注意力转移