美国痴呆最新药物治疗临床操作指南

423中国卒中杂志 2008年6月 第3卷 第6期 ·指南与· 美国痴呆最新药物治疗临床操作指南 曹雯炜，张丽，钟根龙，李焰生（编译） 【摘要】 本指南提供了包括5种经美国食品药品管理局核准的，与认知、整体功能、行为、情绪、生 命质量和日常生活活动等相关的痴呆药物疗法的循证医学证据。临床医生应在个体化评估的基础 上，进行胆碱酯酶抑制剂或美金刚的治疗（低级推荐，中等质量证据）；根据药物的耐受性、不良反 应谱、使用方便程度及费用选择治疗药物（低级推荐，低质量证据）。亟需对痴呆治疗药物的临床疗 效作进一步研究。 【关键词】 痴呆；药物疗法；美国；指南 痴呆是由多种中枢神经系统变性或缺血 过程所引起的、影响患者社会或职业能力的认 知功能缺陷综合征。随着人口的老龄化，痴呆 已成为一项重要的公共健康问题。未来50年内， 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的患 病率预计增长4倍，每45名美国人中将有1人罹 患此病。另外，病程漫长、看护负担和医护相关 的成本都将使痴呆成为一项重要的健康医疗 问题。 最常见的痴呆类型包括AD、血管性痴呆、 路易体痴呆和混合性痴呆。迄今为止，痴呆尚 无根治方法，目前的药物干预只能延缓其进展 和改善症状。在绝大多数的病例中，痴呆影响 患者的认知、行为和功能，并造成看护负担。这 些都是治疗干预的靶目标。 本指南提供了包括5种被美国食品药物管 理局（FDA）批准的与认知、整体功能、行为、 情绪、生活质量和日常生活能力等相关的痴呆 药物疗法的循证医学证据。本指南覆盖的主要 痴呆类型包括AD和血管性痴呆。本指南适用 临床医生和被确诊为痴呆的所有成年人群。所 有建议基于Raina及其研究伙伴的系统回顾、 美国健康研究和质量机构资助的McMaster大 学循证实践中心的证据。 1 方法 由加拿大McMaster大学循证实践中心使 用电子资源完成文献检索，文献来自1986年至 2006年11月的Cochrane临床对照试验资料库、 MEDLINE、PREMEDLINE、EMBASE、辅助 医学与替代医学数据库、CINAHL、AgeLine 和PsycINFO等。除了电子数据库以外，还回 顾了所有可获得的参考书目。符合要求的文献 包括4个主要领域的研究结局：认知功能、整体 功能、行为和生活质量（包括执行功能和看护 者负担）。其他结局包括住院、死亡和不良事 件的发生率。研究的合格包括：（1）≥18岁 的痴呆患者；（2）采用第9或第10版国际疾病分 类、第Ⅲ、Ⅲ-R、Ⅳ版精神障碍诊断和治疗手 册或其他的痴呆诊断标准；（3）医疗干预限制 在至少每天一次、包括食品供应在内的药物制 剂；（4）英文发表的任何样本大小的平行随机 对照研究；（5）改良Jadad量表评分≥3分者。入 选和排除标准的详细资料见证据回顾。 两名独立的评论员完成所有入选研究的 数据摘录和质量分析。他们使用改良Jadad量 表和不良事件列表来评价合格研究的试验方 法学质量。使用标准的meta分析技术对数据 进行分析，除非研究的各种结果或干预措施不 适合此种评价。用于测量认知功能域缺损的 基本量表为AD评估量表（ADAS）的认知子 量表（ADAS-cog）、非认知子量表（ADAS- noncog）和总分（ADAS-tot）；简易精神状态 检查量表（MMSE）或标准的MMSE；严重损 害成套量表（SIB）。在全面性评价方面，常用 的量表是医生临床印象评估量表（CIBIC），也 作者单位 200001 上海市 上海交通大学医学院附 属仁济医院神经科 通信作者 李焰生 lliyans@hotmail.com Chin J Stroke, June 2008, Vol 3, No.6424 有使用加入看护者因素的CIBIC（CIBIC-plus） 及其他修订版本的量表的。 1.1 临床重要的改善与统计学意义 虽然大多 数研究对以上所提及的量表评分的统计学意 义上的变化有所报道，但痴呆患者、看护者及 临床医生更关心临床症状的明显改善。因此， 除了评估量表评分上统计学意义的变化，本 指南小组还评估治疗方法的临床效果。一些 研究将ADAS-cog量表的4分或更多变化作为 轻-中度痴呆的临床的重要改善标准。而对于 MMSE，3分或以上的变化亦认为具有临床重 要意义。CIBIC-plus量表评分的任何变化均 视为具有临床改善；然而，此结果依赖于每个 医生的主观判断。系统的证据评价方法详见 Raina及其研究伙伴在研究文献中的背景资料。 本指南采用推荐、评估、制定和评价的分级 （GRADE）工作小组的分类系统对推荐和证据 进行分级（表1）。本指南的目的在于分析以下 问题的循证医学证据： （1）使用5种经FDA核准的药物中的某种药 物治疗痴呆是否能够改善认知症状或结局？ （2）胆碱能神经递质修饰剂，如胆碱酯酶 抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀和他克 林）、非胆碱能神经递质或神经肽修饰剂（美 金刚）在痴呆治疗中的疗效依据如何？ 1.2 胆碱酯酶抑制剂 1.2.1 多奈哌齐 与安慰剂或维生素E对照的 高质量研究证据源自24项研究（来源于34篇已 发表的文章）。这些研究大多数针对AD，少部 分针对血管性痴呆、帕金森病痴呆、Down综 合征伴痴呆或轻度认知功能损害。在绝大多数 研究中，痴呆的严重程度为可能或轻中度，2项 研究为中重度。研究中采用的多奈哌齐剂量大 多数为10 mg/d，2项研究为5 mg/d，5项研究 则比较了5 mg和10 mg剂量的疗效。研究比较 了包括加量期在内的治疗疗程为12～16周、18周、 23～24周、52～54周、156周及2年间断使用的效 果。 除3项研究外，其他研究表明多奈哌齐至 少对认知功能中的1项有肯定效果。高质量的 证据表明，多奈哌齐对改善AD和血管性痴呆 患者ADAS-cog评分具有显著统计学意义，但 ADAS-cog评分的平均变化并未达到临床显 著性水平（≥4分）。多奈哌齐除对改善轻重 度AD患者的CIBIC-plus评分具有统计学意义 外，一些试验还发现用其他整体评估的方法也 显示有改善。对AD患者的神经精神问卷（NPI） 的总评估未见统计学意义。8项研究显示多奈 哌齐对改善日常生活活动结局有统计学意义；1 项研究发现多奈哌齐对改善Bristol每日活动量 表（Bristol activities of daily living scale） 的变化有统计学意义，但其变化未达到临床重 要改善。 24项研究中的9项报道了使用多奈哌齐或 安慰剂后达到临床重要改善的患者百分比。这 些发现很重要，因为尽管用ADAS-cog评价 认知功能的平均改善水平并未达到统计学意 义，但有一部分患者可能达到临床改善。虽然 在这些试验中有更大比例的使用多奈哌齐的患 者具有临床重要改善，但仅有1个试验报道其 具有统计学意义。在该项试验中，更大比例的 患者达到了用MMSE评估所显示的临床重要改 善。另外，10项试验中的6项显示有更大比例的 患者达到经CIBIC-plus量表评估所体现的临 床改善，但未报道这些差别是否具有统计学意 义（表2）。 因多奈哌齐不良事件而撤药的比例在治疗 表1 美国内科医师学会的指南分级系统* 证据质量 推荐力度 收益明显大于风险和负担或 风险和负担明显大于收益 收益与风险和负担 差异不大 高 强 弱 中 强 弱 低 强 弱 证据不足以确定 净收益或风险 不推荐 注：*使用推荐、评估、开发和评价的分级（GRADE）工作小组的分类方法 425中国卒中杂志 2008年6月 第3卷 第6期 表2 在痴呆的认知、全面评价两个方面取得显著临床改善的患者比例的研究 多奈哌齐 加兰他敏 卡巴拉汀 有临床意义的认知 功能改善标准 有明显临床改善 的患者（％） 有临床意义的认知 功能改善标准 有明显临床改善的患者 （％） 有临床意义的认知 功能改善标准 有明显临床改善 的患者（％） 认知 ADAS-cog：≥4分改变 10 mg:60 安慰剂:30 ADAS-cog： ≥4分改变 24 mg:35.3(P=0.005) 安慰剂:22.2 ADAS-cog： 4分改变 大剂量:24 小剂量:15 安慰剂:16 认知 ADAS-cog：≥4分改变 5 mg:37.8 10 mg:53.5 安慰剂:26.8 ADAS-cog： 4分改变 24.2～32 mg:28.3 安慰剂:22 认知 ADAS-cog：≥7分改变 5 mg:15.4 10 mg:25.2 安慰剂:7.8 ADAS-cog： ≥7点改变 16 mg:15.9(P<0.001) 24 mg:22.3(P<0.001) 安慰剂:7.6 认知 MMSE≥3分改变 *干预措施:51 安慰剂:36 ADAS-cog： ≥4分改变 24 mg:29(P<0.001) 32 mg:32(P<0.001) 安慰剂:15 认知 ADAS-cog：≥4分改变 5～10 mg:50 安慰剂:31.8 认知 ADAS-cog：≥7分改变 5～10 mg:22.3 安慰剂:12.1 全面评价 CIBIC-plus：1分改变 5 mg:2 10 mg:1.5 安慰剂:1 CIBIC-plus： 1分改变 24 mg:1.6 32 mg:1.2 安慰剂:0.5 CIBIC-plus： ≤3分改变 bid:57(P<0.027) tid:36 安慰剂:16 全面评价 CIBIC-plus：2分改变 5 mg:6.6 10 mg:7.7 安慰剂:9.8 CIBIC-plus： 2分改变 24 mg:3.2 32 mg:2.3 安慰剂:3.6 CIBIC-plus： ≤3分改变 大剂量:37 小剂量:30 安慰剂:20 全面评价 CIBIC-plus：3分改变 5 mg:27 10 mg:19 安慰剂:19.1 CIBIC-plus： 3分改变 24 mg:15.1 32 mg:12.3 安慰剂:9.7 全面评价 CIBIC-plus：≤3分改变 5 mg:46 10 mg:36 安慰剂:32 CIBIC-plus： 1分改变 24～32 mg:0.4 安慰剂:0 全面评价 CIBIC-plus：≤3分改变 5 mg:39 10 mg:32 安慰剂:25 CIBIC-plus： 2分改变 24～32 mg:2.8 安慰剂:0.8 全面评价 CIBIC-plus：≤3分改变 5 mg:43 10 mg:38 安慰剂:14 CIBIC-plus： 2点改变 24～32 mg:22.6 安慰剂:18.5 全面评价 CIBIC-plus：≤3分改变 5 mg:32 10 mg:38 安慰剂:18 CIBIC-plus： 2分改变 24 mg:3 32 mg:5 安慰剂:0.5 全面评价 CIBIC-plus：≤3分改变 5 mg:26 10 mg:25 安慰剂:11 CIBIC-plus： 3分改变 24 mg:14 32 mg:20 安慰剂:16 注：ADAS-cog＝AD症认知功能评价量表，bid＝2次/d；CIBIC-plus＝加入看护者因素的医生临床印象评估量表；MMSE=简易精神状态检查量表； tid＝3次/d；*干预措施的剂量不可知 Chin J Stroke, June 2008, Vol 3, No.6426 组为0%～57%（安慰剂组为0%～20%）。除了胆 碱酯酶抑制药的预期不良反应（腹泻、恶心和 呕吐）外，没有研究显示治疗组和安慰剂组在 严重不良事件间具有统计学差异。6项研究报 道了由于剂量增加引起的不良事件发生率增多 的剂量相关性作用。在AD患者中，有9种与治 疗有关的不良事件在治疗组和安慰剂组间差异 有统计学意义，最常见的是腹泻（RR 2.75）和 恶心（RR 2.54）。在血管性痴呆患者中，异常 睡梦、腹泻、恶心、肌肉和腿的痛性痉挛增多， 其中痛性痉挛最为常见（RR 9.62），恶心则最 少见（RR 2.21）。多奈哌齐对轻度痴呆者的影 响与血管性痴呆者相似，只是增加了失眠。肌 肉和腿的痛性痉挛最为常见（RR 7.73），恶心 则最少见（RR 2.92）。目前报道的多奈哌齐所 有不良反应的危害程度均为中到轻度。 总之，多奈哌齐治疗后认知功能评分（使 用ADAS-cog、MMSE和SIB量表进行评定） 的平均变化具有统计学意义但无临床重要改善。 其中9项研究报道了达到临床重要改善的患者 百分比。尽管这些研究表明使用多奈哌齐有稍 高比例的患者达到认知功能的临床重要改善， 但并未报道这些差别的统计学意义，因此目前 证据仍不足以确定使用多奈哌齐会使部分患者 达到临床意义的认知功能重要改善。大多数研 究发现整体评估的统计学意义，但是否达到临 床重要改善仍不确定。部分研究发现多奈哌齐 对AD和血管性痴呆患者具有日常生活活动的 改善且无严重不良反应。要注意，除了1项试验 外，所有试验的疗程少于1年，因此多奈哌齐的 长期效果仍不确定。 1.2.2 加兰他敏 10项高质量的研究（来源于12 篇已发表的文章）评估了加兰他敏与安慰剂对 比的效果。其中，7项研究观察的是AD患者，2 项研究观察的是AD伴脑血管疾病的患者。所 有研究的患者均为为轻中度痴呆，并且最后的 治疗剂量是24 mg/d或32～36 mg/d。试验时 间长短不等，从12～26周，甚至48个月。 就总体认知功能而言，汇集数据显示加兰 他敏对ADAS-cog有显著的疗效；但是数据 汇集评估后显示改善并没有达到有临床意义 的ADAS-cog有4分变化的程度。一项研究显 示对ADAS-cog评分的改善有剂量-效应关 系，显著性剂量是24 mg而非32 mg。其他6项 研究用CIBIC－plus评估整体疗效并显示有显 著改善。从这些研究结果得出的结论提示患 者更容易因使用加兰他敏治疗而获得总体改 善（RR 1.23）。虽然改善的程度难以评价，但 通常认为CIBIC－plus的改善是有临床意义的。 行为学的结果不一致，5项研究中的2项显示 用NPI可见有显著改善；基于这2项研究的总 体评价也显示有统计学意义。所有研究中，只 有1项研究用痴呆伤残评估量表（disability assessment dementia scale，DADS）和AD 协作研究-日常生活能力量表（Alzheimer disease cooperative study-activities of daily living scale）对生命质量进行评估，显 示有统计学意义。 在10项关于加兰他敏的研究中，有5项报 道了有重要临床改善反应的受试者比例的信息， 其中3项还报道了这些比例的差别达到统计学 意义水平。这3项研究中的每一项研究都报道 使用加兰他敏后有显著的临床受益，且达到统 计学意义水平；3项报道了在ADAS-cog方面 的改善，1项报道了基于CIBIC－plus的总体方 面的改善。 加兰他敏组因不良事件而退出试验的比例 不等，为8％～54％，安慰剂组为4％～17％。4项 研究显示在剂量增量期，存在剂量依赖性的不 良事件发生。虽然多数试验没有对不良反应进 行统计分析，2项研究显示治疗组有显著的体 重减轻。通常报道的不良反应包括胃肠道症状 （恶心、呕吐和腹泻等）、进食困难、体重减轻及 头晕。最大的不良反应是厌食（RR 3.29），最 轻的则是头晕（RR 1.90）。总体上，报道的不 良反应的危害程度中等。 427中国卒中杂志 2008年6月 第3卷 第6期 总之，虽然汇集的证据显示在加兰他敏治 疗患者中，以ADAS-cog评估的认知功能有显 著性改善，但并不具有临床意义。但是3项研究 的分析提示一部分患者确实获得了有临床意义 的改善。然而，对此结果的解读应慎重，因为并 非所有试验都报道了这种结局，而且这只是试 验的次要结局指标。所有试验的疗程不到1年， 故长期治疗的结果还难以确定。 1.2.3 卡巴拉汀 证据来自于9项高质量的研究 （来源于11篇已发表的文章），均为卡巴拉汀与 安慰剂对照研究。多数研究针对AD，一个是与 帕金森病相关的痴呆，一个是路易体痴呆。各 种严重程度的患者均进行了分析，剂量范围从 1～12 mg/d，或者＞18 mg/d。治疗的时间为 14～54周。 在一些试验中，卡巴拉汀能显著改善认知 功能。但是，收集所有提供ADAS-cog数据的 试验效果以计算总的疗效时，发现在各种严重 程度的患者中，6 mg和12 mg组的改变具有统 计学意义，但却高度不一致。虽然有3项研究只 评价了最高剂量组，用CIBIC－plus评估的总体 评价显示具有显著的改善和临床意义。在所有 评估了行为和生命质量的试验中，没有一项显 示出显著性差异。 9项研究中，5项报告了有临床意义的受益 者比例，其中3项报道了卡巴拉汀组与安慰剂 组有显著的差别。这3项试验中的每一项试验 都发现治疗组中以CIBIC－plus评估的总体改 善的患者明显增多，并且具有重要的临床意义 （表2）。 治疗组因不良事件而退出试验的比率为 12％～29％，安慰剂组为0％～11％。治疗组和 对照组不良事件的频率并没有不同，但有2项研 究显示剂量依赖的不良事件。不良事件的种类 均与胆碱酯酶抑制剂有关，包括头晕、恶心、呕 吐、进食困难、体重减轻以及头痛。最严重的 不良反应是呕吐（RR 6.06），最轻的是头晕 （RR 2.24）。总体上，报道的不良反应的危害 程度中等。 总之，使用卡巴拉汀不能产生ADAS-cog 所反映的认知功能改善，但有以CIBIC－plus 体现的总体评价的显著临床改善，行为学及生 命质量也没有明显的改善。因为疗程短于7个月， 卡巴拉汀长期治疗的效果仍是未知之数。 1.2.4 他克林 证据来自于7项中等质量的研 究（来源于17篇已发表的文章），6项是与安慰 剂对比，1项是与艾地苯醌对比。1项试验评价了 原发性退行性痴呆和AD患者，其余的试验都 是AD患者。痴呆的严重程度为轻中度，治疗剂 量从80～160 mg/d，治疗时间为12～13周，有 的是30～36周，甚至60周。 各种认知功能评价方面的证据不足以支持 他克林具有疗效，仅1项试验用ADAS-cog评 估显示有统计学差异。另外，也没有发现对行 为学或生命质量有明显作用。有2项试验用了多 种评估工具，显示了对总体功能有显著地改善。 7项研究中，有2项报道了有临床改善意义 患者的比例，但没有报道是否有统计学意义。 治疗组因不良事件退出试验的比率为 0％～55％，安慰剂组为0％～12％。证据表明他 克林的不良事件是严重的，且与剂量有关。7项 研究中有6项报告了谷丙转氨酶增高及其他肝 脏损害。其他的不良反应有恶心、呕吐、胃肠道 症状和头晕。总的来说，研究中可以收集得到 的损害影响是中度至轻度。 总之，除3项试验中的2项显示总体评价改 善外，没有足够的证据支持他克林对认知和行 为学有改善作用。证据还表明他克林有肝脏损 害的严重不良作用。这些试验的疗程不足一年。 1.2.5 神经肽修饰剂——美金刚 证据来自于5 项高质量研究（来源于6篇已发表的文章），并 且都与安慰剂相对比。在一项研究中，患者在 随机分配至美金刚研究之前接受了至少多奈 哌齐6个月的治疗。研究评价了AD、血管性痴 呆和混合性痴呆，痴呆程度从中度至重度。试 验疗程从24～28周，剂量为20 mg/d。其中一项 Chin J Stroke, June 2008, Vol 3, No.6428 研究历时12周。 对3项试验的集合评估显示，美金刚治疗 对轻中度血管性痴呆和轻中度AD患者的认知 功能改善（经ADAS-cog量表评定）有统计学 意义，但未见临床重要意义。另外，中重度AD 患者的SIB量表评分有显著改善，但混合性痴 呆患者中未见统计学差异。总体评估表明各 种严重程度的AD和血管性痴呆患者经美金刚 （20 mg/d）治疗，CIBIC-plus量表的评分有统 计学意义的改善。在4项患者同时服用多奈哌 齐的研究中，有一项显示患者在行为学的改善 上获得了有统计学意义的疗效。4项评估了患 者生活质量情况的研究中，有3项有统计学意义 的改善，综合评估后也同样显示有统计学意差 异。两项评估了看护者负担及医疗资源利用情 况的研究显示了有统计学意义的改观。 在6项符合入选标准的研究中，有两项报 道了从治疗中获得有临床意义改善的患者比例。 其中只有一项研究虽然报道了试验结果的统 计学意义，但在治疗前后却没有发现有统计学 意义的改观。因出现不良反应而撤药的患者比 率在治疗组为9%～12%（安慰剂组为7%～13%）， 这些不良反应包括恶心、头晕、腹泻和兴奋。 总而言之，美金刚用于治疗所有不同严重 程度的AD和血管性痴呆患者，在改善患者的认 知功能上（经ADAS-cog量表评分）获得有统 计学意义的疗效，但其并没显示出临床重要性。 经CIBIC-plus量表进行的整体评价的综合评 估中显示有统计学意义的改善。有限的证据显 示了美金刚对改善患者生活质量、看护者的负 担以及患者对资源利用有益。 2 疗效的比较性研究 2.1 多奈哌齐与加兰他敏的比较 两项研究比 较了多奈哌齐（10 mg/d）与加兰他敏的疗效， 它们都是针对AD患者，其中一项描述了患者为 轻中度痴呆。试验期分别是8周和52周。观察 期长的研究在主要观察结果日常生活能力（经 Bristol日常活动量表评定）的改善上未见两 组间有统计学差异；在次要观察结果认知功 能（经ADAS-cog和MMSE量表评定）改善的 比较中，从统计学差异的角度看，研究更支持 对MMSE评分介于12～18分的患者使用加兰他 敏治疗。研究中最常见的不良反应有恶心、兴奋、 呕吐、头痛和跌倒。加兰他敏组不良反应事件 的发生率较多奈哌齐组高，但未达到显著统计 学差异，而严重不良反应事件的发生情况在两 药间无差异。 2.2 多奈哌齐与卡巴拉汀的比较 一项大型试 验比较了多奈哌齐（加量至10 mg/d服用2年） 与卡巴拉汀（加量至12 mg/d服用2年）对2年以 上中度痴呆的AD患者的疗效。研究见两组在 改善患者的整体功能（全面衰退量表评分）和 日常生活能力（AD协作研究-ADL量表）方面 均显示出了有统计学意义的差异，结果更倾向 于卡巴拉汀。将患者分为≥75岁和＜75岁两亚 组，某些行为学和功能的测评在两亚组间同样 显示出了统计学差异，也更加支持卡巴拉汀。比 较两组间不良事件发现卡巴拉汀组患者有高比 例的恶心，包括在用药的起始及维持阶段。总 体上，较之多奈哌齐组，服用卡巴拉汀的患者 有较多的不良事件，但两组间在严重不良事件 上并无差异。 3 综上所述，5种经FDA批准的药物用于痴 呆的干预治疗，通过对患者治疗前后变化的多 种评估显示出有显著的疗效。但大多数的研究 结局并没有常规地应用于临床实践，故对其临 床重要性的解释仍面临挑战。许多在试验中所 显示出的疗效，尽管有统计学上的意义，但没 有表现出临床重要性或者它们的相对重要性 在试验中尚无法确定。已有的证据表明多奈哌 齐、加兰他敏、卡巴拉汀和美金刚可以改善痴呆 患者的整体功能，但效果一般。对患者生命质 量的效果的证据不一致，支持他克林的证据更 429中国卒中杂志 2008年6月 第3卷 第6期 为不足，尤其是易并发严重不良反应。其他胆 碱酯酶抑制剂的不良反应易耐受。目前还缺乏 有力的证据说明任何一种治疗优于另一种治疗。 绝大多数患者的治疗疗程都短于1年。 4 建议 4.1 建议1 临床医生应在个体化评估的基础 上进行胆碱酯酶抑制药或美金刚的治疗（低 级推荐，中等证据） 治疗决策应基于对个体 患者治疗获益与风险的评估。特别是对于很晚 期的痴呆患者，如果他们的生活质量被认为很 差，也许获得病情的稳定或延缓智能衰退不再 被患者家属或其他决策者视为追求的治疗目标。 所有的这些药物都有不良反应，故在决定痴呆 患者治疗时，应在用药的危害性与一定程度的 获益甚至根本无效间进行权衡。虽然一些胆碱 酯酶抑制剂和美金刚在治疗各种类型的痴呆中 显示出统计学显著疗效，但从总体来看，这些 统计学显著疗效在改善患者的认知功能上并 无临床意义，对改善患者整体功能方面也疗效 不大。当然，有限的证据提示（尚不能成为结 论）部分痴呆亚组患者能获得有临床意义的改 善，但对此应慎重看待，因为很多试验并未报 道这类患者所占的比例，即使报道，这些结果 也不是试验的主要结局指标。此外，有些试验 尽管报道了经治疗获得有临床意义改善的患者 的比例，但却没有报道这些发现的统计学意义。 目前，我们还无法预测哪一个具体患者能经过 治疗获得有临床意义的疗效，因而没有证据表 明应该对每一位痴呆患者都开具以上的治疗 药物。 目前的证据尚不足以明确理想的治疗周期。 从一些试验的疗程看，如果有疗效——通常是 病情改善或稳定，应在治疗3个月内发现。另外， 也同样没有证据能告诉我们当观察不到疗效或 者反映痴呆的各主要方面仍有下降时，什么时 候才是合适的停药时机。如果延缓智能的下降 不再是治疗目标时，选择美金刚或胆碱酯酶抑 制剂就是不恰当的。 4.2 建议2 临床医师对治疗药物的选择应基于 患者的药物耐受性、药物的不良反应谱、用药 的方便性以及治疗的花费。目前研究证据尚不 足以比较不同痴呆治疗药物的有效性（低级推 荐，低级证据） 鉴于极少有研究进行过一种 药物与另一种药物间的疗效对照，因而没有足 够的证据支持在治疗痴呆患者时应选择何种 药物。故而患者的药物耐受性、药物不良反应 谱、用药的便利性以及治疗的花费等就理应成 为选择治疗药物的合理标准。例如，当综合评 估了一种药物的获益与危害后，选择他克林就 会因其出现严重的不良反应而显得不明智。 本指南所讨论的胆碱酯酶抑制剂均被允许 治疗轻中度痴呆，美金刚被FDA批准用于治疗 中重度AD。轻度血管性痴呆患者能从美金刚 治疗中有一定获益。但美金刚对于轻度AD的 治疗尚未很好研究。胆碱酯酶抑制剂和美金刚 治疗的禁忌证包括（但不仅限于）以下情况：未 控制的哮喘、闭角型青光眼、病态窦房结综合 征以及左束支传导阻滞等。 4.3 建议3 亟需对药物治疗痴呆的临床疗效 问题作更进一步的研究 有待进一步的研究来 评估痴呆治疗药物的疗效以及它们是否能够 影响患者的结局，包括住院的情况。也需要进 一步地评估痴呆治疗的合适疗程并进行不同治 疗药物的直接对比研究。最后，目前仍缺乏对 药物联合治疗的有效性评估。 （编译自：Ann Intern Med，2008，148：370-378） （收稿日期：2008-04-18） （本文编辑：王冠）