治疗外伤性蛛网膜下腔出血专家共识

尼莫地平治疗外伤性蛛网膜下腔出血 专家共识 中国神经外科专家共识协作组 创伤性蛛网膜下腔出血(traumaticsubarachnoid hemorrhage，tSAH)是颅脑损伤患者死亡和病残的主 要原因之一。随着临床医学不断进步，尼莫地平治 疗tSAH患者的临床循证医学证据不断增加[科克 伦(Cochran)2009j，243位神经外科专家经过认真 讨论达成专家共识(详见名单)，旨在客观反映尼莫 地平治疗tSAH患者的最新科学结论，使我国神经 外科医师对尼莫地平治疗tSAH有更全面的认识。 1 tSAH发生率和病理机制 各种原因导致的外伤性颅内出血，使血液流入 蛛网膜下腔，称为tSAH。依据CT扫描检查，tSAH 的发生率在颅脑损伤患者中高达33％一60％，尤其 发生在中度和重度颅脑损伤患者⋯。tSAH主要是 由脑损伤造成脑面血管出血进入蛛网膜下腔所 致，出血多集聚于脑池内，有时可弥漫全脑脑沟内， 临床上常见的外伤性蛛网膜下腔出血部位以侧裂 池、鞍上池、脚间池及四叠体池等较为多见。 无论是动脉瘤破裂还是外伤导致的蛛网膜下腔 出血，流入蛛网膜下腔的血液及其降解产物均可导 致脑血管痉挛，从而造成脑组织缺血缺氧，最终出现 神经功能损害等不良预后。据报道，颅脑损伤患者 中经血管造影证实的血管痉挛发生率在2％一41％ 之间，而经颅多普勒超声(TCD)检查的发生率则高 达60％⋯。tSAH后发生血管痉挛的时间比动脉瘤 性蛛网膜下腔出血(aSAH)更早，且可持续10— 12d⋯。SAH引起脑血管痉挛的原因有很多，例如 凝血块及其降解产物等的刺激等，但最终均可导致 细胞膜通透性发生改变，钙内流增加，造成细胞内钙 超载，从而导致血管平滑肌收缩。钙超载是目前公 认的血管痉挛发生过程中最重要的环节之一。此 DOI：IO．3760／ema．j．i娜．1001-8050．2010．01．003 整理者单位：200127上海交通大学医学院附属仁济医院、上海 交通大学颅脑创伤诊治中心【江基尧、高国一(电话：021— 68383747，Email：Gt研i舭126．咖)】 ·标准与讨论· 外，由于外伤导致的脑组织缺血缺氧也会导致神经 细胞钙超载，而钙超载是造成迟发性神经元死亡的 主要原因及最后通路。因此，应用钙拮抗剂来降低 血管痉挛及其所致的缺血性神经功能障碍一直是国 际研究热点。 2 tSAH药物治疗现状 2007年科克伦循证医学中心的荟萃分析显示， 尼莫地平显著减少aSAH后继发缺血症状，使脑血 管痉挛所致死亡和致残的相对危险度均明显下 降陋]。美国心脏协会(AHA)E3]、加拿大[41等多个国 家和地区的aSAH诊疗指南中也极力推荐尼莫地平 为防治脑血管痉挛(CVS)的首选药物。另一方面， 目前fI缶床颅脑损伤治疗药物非常有限。2008年《中 国颅脑创伤脑保护药物指南》中，ATP、辅酶A、维生 素B6和维生素C由于经长期临床应用证明无毒副 作用，价格低廉且药理作用明确而作为l|占床推荐使 用，但并未获得I级临床循证医学有效性证据的支 持【5J。尼莫地平作为临床广泛使用的神经保护及 扩张脑血管药物，在颅脑损伤／tSAH中的应用一直 受到国际研究者的关注，但因四期临床研究[颅脑 损伤试验(headinjurytrim，HIT)Ⅳ]发现尼莫地平 无效而引起极大争议№J。2009年科克伦循证医学 中心发表权威综述，发现四期研究的方法学存在重 大缺陷，因此回顾以往研究及关注新循证就显得至 关重要，以便为临床治疗tSAH患者提供有价值的 参考意见。 3尼莫地平治疗tSAH患者的循证医学证据 欧洲和国际多中心曾对钙离子拮抗剂一尼莫地 平治疗颅脑损伤和tSAH的有效性和安全性进行了 为期12年、共四期前瞻性随机双盲临床对照研究， 统称为HlrI'研究。 3．1 H11'I研究¨’ 在英国和芬兰的6个医学中心进行，探索尼莫 地平是否能够减少颅脑损伤后不良预后的发生率。 万方数据 方法：研究对象为年龄16～70岁且颅脑损伤24h 内的35I例患者。176例患者接受尼莫地平静脉滴 注治疗，另外175例患者接受安慰剂治疗。结果：6 个月随访尼莫地平组患者预后良好的比例为53％， 安慰剂组为49％，但两组之间差异无统计学意义。 结论：尼莫地平对重型颅脑损伤患者的预后并没有 表现出明显作用，但HITI研究提示尼莫地平对这 些患者有一定效果，需要更大样本的进一步研究。 3．2 HITⅡ研究¨1 在欧洲13个国家的21个中心进行，探索尼莫 地平是否提高重型颅脑损伤后6个月的患者预后良 好率。方法：研究对象为年龄16—70岁且颅脑损伤 24h内的852例患者，其中423例接受尼莫地平静 脉滴注治疗，另外429例接受安慰剂治疗。结果：6 个月随访尼莫地平组患者预后良好率为60．5％，安 慰剂组为59．4％，两组之间差异无统计学意义。但 是研究发现cT扫描显示tSAH的患者中，尼莫地平 组预后不良率为44％，而安慰剂组为6l％(P< 0．05)。结论：尼莫地平对于颅脑创伤患者无效，但 对于tSAH患者有效，应该开展尼莫地平治疗tSAH 患者的前瞻性循证医学研究。 3．3 HITⅢ研究一。 在德国21个中心进行，探索tSAH患者接受尼 莫地平治疗是否能降低tSAH不良预后的发生率。 方法：CT扫描中显示tSAH的123例患者被纳入研 究。入组标准包括年龄16—70岁，并于颅脑损伤后 12h内进入研究。患者随机分配接受尼莫地平或 安慰剂治疗。结果：6个月随访尼莫地平治疗组预 后不良发生率显著低于安慰剂组(25％：46％，P= 0．02)。改良Hijdra积分法和Fisher分级法均发现 尼莫地平疗效与tSAH出血量有关。中等出血量的 tSAH患者中，尼莫地平治疗组的不良预后率显著低 干安慰剂组(61％：24％，P<0．01)；大量出血的 tSAH患者中也得到类似的结果(85％：55％，P< 0．05)；但是，小量出血的患者中两组间差异无统计 学意义。结论：该研究证实了尼莫地平能显著改善 tSAH患者的预后，降低病死率和病残率，而且不增 加颅内压。 3．4 HITIV研究旧。 在13个国家35家医院的592例tSAH患者开 展前瞻性多中心临床研究。结果：尼莫地平治疗组 的死残率与安慰剂差异无统计学意义。结论：尼莫 地平未能改善tSAH患者的预后。 最近国际上对HITIV研究重新进行了综述和 分析。2009年科克伦循证医学中心发表的对钙拮 抗剂治疗颅脑损伤系统性综述中，对HIT研究的质 量进行评估，结果表明HITII～Ⅲ研究均无偏倚风 险，而对HITIV研究提出质疑，认为其隐蔽分组(al— locationconcealment)可能不够完善¨⋯。而2006年 《神经病学》发表的尼莫地平治疗tSAH的系统性综 述也对HIT研究方法进行了评估¨1|。根据Jadad scale评分，HITIV研究只有2分，在所有4项HIT研 究中质量评分最低。通过客观回顾和分析提示： HITIV研究的质量可能的确存在一些问题。 3．5科克伦循证医学中心提供证据 2009年科克伦循证医学中心发表《钙拮抗剂与 急性颅脑损伤》的系统性综述，纳入6项随机安慰 剂对照试验，共包括1862名受试者¨o|。对尼莫地 平4项HIT研究的荟萃分析结果显示，在tSAH亚 组患者中尼莫地平组死亡率显著降低(26．9％： 38．9％，OR0．59，95％C10．37～0．94)，总死亡率 和重度病残率也显著降低(48．2％：57．9％，OR 0．67，95％C10．46～0．98)。说明尼莫地平能够改 善tSAH患者的预后。全球最具权威性的科克伦循 证医学中心的这项系统性综述结果，为尼莫地平治 疗tSAH提供了全面、客观的支持证据，它荟萃分析 了所有4项HIT研究的数据，主要目的是为了彳导到 比单一研究更为准确可信的结论，排除单一研究结 果造成的偏倚。相对于HITIV研究的局限性、公开 数据有限、研究质量不确定，科克伦循证医学中心的 荟萃分析结果更为全面和客观，更能为临床实践提 供有价值的指导。 5 尼莫地平治疗tSAH患者的安全性 5．1颅内压 颅内压升高是导致颅脑损伤患者死亡的重要原 因之一。HITⅢ研究表明，与安慰剂相比尼莫地平 并不增加tSAH患者颅内压升高的风险一J。2009年 发表的另一项小规模研究也表明，尼莫地平对重度 颅脑损伤患者的颅内压无不良影响¨引。 5．2 再出血 尼莫地平选择性扩张痉挛的血管，故可降低血 管内压力，从而通过减小血管跨壁压梯度来降低出 血风险；而且，尼莫地平只能阻断功能良好的血管平 滑肌细胞钙超载，故不会扩张血管出血口的平滑肌 细胞。因此不增加出血口口径。所以，从机制上来说 尼莫地平不增加再出血风险。2007年科克伦循证 医学中心对尼莫地平治疗aSAH的系统性综述表 万方数据 生生剑伤盘查!Q!!堡!旦箜!!鲞筮!塑堡堕翌』坠坐堂：』!!坠型垫!!：!些：望：塑!：! 明，尼莫地平不增加再出血的发生率忙J。 5．3低血压 2009年科克伦循证医学中心系统性综述显示， 尼莫地平组低血压的发生率有所增加(12．0％： 7．4％，OR1．74，95％CI为1．20—2．52)¨⋯。临床 医师在使用尼莫地平时，要防治可能产生的低血压。 6专家建议 尼莫地平对于无tSAH的颅脑创伤患者无效， 但能降低tSAH患者的死残率、减少外伤性脑梗死 和癫痫的发生，且安全性良好，不会增加颅内压和再 出血的风险。但应该防治可能出现的低血压。 7说明 (1)尼莫地平能否改善颅脑外伤患者的生存质 量正在成为国际关注的热点，例如，尼莫地平能否改 善颅脑损伤后患者的认知功能以提高生活质量，期 待更多的临床研究和循证医学证据。 (2)本共识旨在客观介绍国际最新学术观点， 属于神经外科专家学术性共识意见，仅供我国神经 外科医师临床参考指导，不属于行业强制性文件。 (3)随着将来循证医学证据的不断积累，本共 识的内容也将进行相应更新和补充修改。 参考文献 [1]AttainSS。AustinRT，ColohanJ．eta1．Traumaticsubarachnoid hemorrhage：ourcurrentunderstandinganditsevolutionoverthe pasthalfcentury．NeurolRes，2006，28(5)：445-452． 【2]DorhontSM，RiukelGJ．FeiglnVL．eta1．Calciumantagonistsfor sneurysmalsubarachnoidhaemorrhage．CechraneDatabaseSyst Rev，2007。18(3)：CD000277． 注：专家名单(按汉语拼音为序) 巴特尔 陈劲草 邓其峻 冯春国 关俊宏 黄玮 姜海涛 匡永勤 李方成 李昭杰 抹小聪 白云安 陈礼刚 刁宏宇 付继东 管 生 黄星 蒋传路 赖润龙 李桂心 李真保 凌锋 鲍遇海 陈谦学 段德义 付双林 郭 英 黄纯真 蒋宇钢 李 刚 李国锋 李志强 刘 藏 曾志恺 陈书达 范一木 傅继弟 郭之通 黄光富 金林 李健 李国平 李宗正 刘健 柴尔青 陈治标 方耀春 傅先明 何学雄 黄柒金 荆国杰 李 军 李建华 廉治刚 刘俊 车万民 程远 方志敏 富壮 何永垣 黄胜平 阚志生 李 萌 李建民 梁传声 刘 平 [3]JoshuaB，BedersonE，SanderC，e【a1．Guidelinesfortheman- agementofaneurysmalsubaraehnoidhemon'ha粤e：nslatementfor healthcareprofessionalsfromaspecialwritinggroupofthestroke council．AmericanHeartAssociation．Stroke，2009，40(4)： 994—1025． [4]FindlayJM．Currentmanagementofaneurysmalsubaraehnoidhem- orrhageguidelinesfromtheCanadianNeumeurgiealSociety．CanJ NeurolSci，1997．24(2)：161一170． [5]中国跃师协会神经外科医师分会．中国神经损伤专家委员会． 中国颅脑创伤脑保护药物指南．中华神经外科杂志。2008，24 (10)：723—724． [6]MervynDI，VergouwenM，VermeulenY，eta1．Effectofnimo- dipineonoutcomeinpatientswitIItraumaticsubarachnoidhaemor- 由age：Usystematicreview．LancetNeurol，2006，5(11)： 1029一1032． [7]BaileyI，BellA，GrayJ，eta1．Atrialoftheeffectofnimodipine onoutcomeafterheadinjury．ActaNeurochir，1991，“0(1)： 97一105． [8]TheEuropeanstudygrouponnimodipineinflevereheadinjury．A muhicentertrialoftheefficacyofnimodipineonoutcmeafterre- vereheadinjury．JNeurosurg．1994．80(5)：797—804． [9]AlbrechtH，HardersA，KakariekaA，eta1．Traumaticsubaraeh— noidhemorrhageanditstreatment稍tIInimodipine．JNeurosurg． 1996，85(1)：82—89． [10]hnghmJ。GoldfradC，TeasdaleG，eta1．Calciumchannel blockersforacutetraumaticbraininjury(Review)．TheCo- chraneLibrary2009，Issue3． [11]MarinoR，GasparottiR，PinelliL，eta1．Posttraumaticcerebral infarctioninpatientswithmoderateorsevereheadtrauma．Neu— mlogy，2006．67(7)：1165一1171． [12]AslanaA。GurelikM，CemekcM，eta1．Nimodipinecsnim- provecerebralmetabolismandoutcomeinpatientswithsevere headtrsulna．PharmacolRes，2009，59(1)：120—124． 陈 高 程钢戈 费昶 高国栋 洪涛 黄绳跃 康军 李安民 李锦平 粱国标 刘胜 陈航 崔 明 丰育功 高禄斌 胡伟鹏 惠国桢 康德智 李定君 李维平 林琳 刘窗溪 陈光烈 崔建忠 冯 华 顾建文 胡志强 江基尧 柯以铨 李栋平 李泽福 林瑞生 刘建民 (收稿日期：2010—11—24) (本文编辑：向勇) 万方数据 尼莫地平治疗外伤性蛛网膜下腔出血专家共识 作者： 中国神经外科专家共识协作组， Consensus collaborative group of Chinese neurosurgery experts 作者单位： 刊名： 中华创伤杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF TRAUMA 年，卷(期)： 2011,27(1) 参考文献(12条) 1.Joshua B;Bederson E;Sander C Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage:a statement for healthcare professionals from a special writing group of the stroke council,American Heart Association 2009(04) 2.Dorhout SM;Rinkel GJ;Feigin VL Calcium antagonists for aneurysmal subarachnoid haemorrhage 2007(03) 3.Armin SS;Austin RT;Colohan J Traumatic subarachnoid hemorrhage:our current understanding and its evolution over the past half century 2006(05) 4.Aslana A;Gurelik M;Cemekc M Nimodipine can improve cerebral metabolism and outcome in patients with severe head trauma 2009(01) 5.Marino R;Gasparotti R;Pinelli L Posttraumatic cerebral infarction in patients with moderate or severe head trauma[外文期刊] 2006(07) 6.Langham J;Goldfrad C;Teasdale G Calcium channel blockers for acute traumatic brain injury (Review) 2009 7.Albrecht H;Harders A;Kakarieka A Traumatic subarachnoid hemorrhage and its treatment with nimodipine 1996(01) 8.The European study group on nimodipine in severe head injury A multicenter trial of the efficacy of nimodipine on outcme after severe head injury 1994(05) 9.Bailey I;Bell A;Gray J A trial of the effect of nimodipine on outcome after head injury 1991(01) 10.Mervyn DI;Vergouwen M;Vermeulen Y Effect of nimodipine on outcome in patients with traumatic subarachnoid haemorrhage:a systematic review 2006(11) 11.中国医师协会神经外科医师分会;中国神经损伤专家委员会 中国颅脑创伤脑保护药物指南[期刊论文]-中华神经 外科杂志 2008(10) 12.Findlay JM Current management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage guidelines from the Canadian Neurosurgical Society 1997(02) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhcs201101003.aspx