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慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识

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慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识 2o10年2月 第4卷 第 1期 Q面 J脚 GinInfectDis 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识 陧性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会 自2005年 12月中国《慢性乙型肝炎防治指南》发布以 来⋯ ,国内外对于乙型肝炎病毒(HBV)及其相关慢性肝病的 研究不断深入。亚太肝脏 学会 (APASL)、欧洲肝脏学会 (EASL)及美国肝脏病学会(AASLD)陆续发布了各 自更新的 慢性乙型肝炎(CHB)临床指南及共识 。因此,《中华实验 和临床感染病杂志(电子版)》、《临床肝胆病杂志》与《中国 肝脏病杂志(...
慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识
2o10年2月 第4卷 第 1期 Q面 J脚 GinInfectDis 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识 陧性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会 自2005年 12月中国《慢性乙型肝炎防治指南》发布以 来⋯ ,国内外对于乙型肝炎病毒(HBV)及其相关慢性肝病的 研究不断深入。亚太肝脏 学会 (APASL)、欧洲肝脏学会 (EASL)及美国肝脏病学会(AASLD)陆续发布了各 自更新的 慢性乙型肝炎(CHB)临床指南及共识 。因此,《中华实验 和临床感染病杂志(电子版)》、《临床肝胆病杂志》与《中国 肝脏病杂志(电子版)》编辑部组织国内部分专家,对 CHB治 疗进展进行总结,形成了《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共 识》。《共识》经专家委员会讨论,可作为当前 CHB抗病毒治 疗的指导。然而CHB抗病毒治疗的疗效受多种因素影响, 只有在规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗效 果。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》 内容进行更新。 本《共识》基于目前CHB抗病毒治疗临床实践及研究的 最新成果 ,遵照循证医学的原则编写,共识的循证医学证据 等级见表 2。 表 1 文中出现的缩写对照 中文名称 缩写 英文全称 乙型肝炎病毒 慢性乙型肝炎 乙型肝炎病毒表面抗原 乙型肝炎病毒 e抗原 丙氨酸氨基转移酶 天门冬氨酸氨基转移酶 肝细胞癌 核苷(酸)类似物 干扰素 聚乙二醇化干扰素 HBV hepatitis B vires CHB chronic hepatitis B HBsAg surface antigen of hepatitis B virus HBeAg e antigen of hepatitis B virus ALT almaine aminotransfeiase AST aspartate aminotransferase HCC hepatocellular carcinoma NUCs nucleos(t)ide analogue IFN interferon Peg—IFN pegylated interferon 表 2 数据类型相应的循证医学证据等级 注释 标记 证据分级 高质量证据 进一步研究,结果评估时不可能改变置信度 中等质量 进一步研究在评估结果时可能存在对置信 证据 度有影响的,可能改变评估 低质量证据 进一步研究在评估结果时极可能对置信度有 影响,很可能改变评估,任何评估均不确定 建议的分级 强烈的建议 较弱的建议 影响建议力度的因子包括证据质量、推定患 1 者重要的结果及花费 参数选择和值的变异性大或有更不确定性: 2 认定是更弱的建议,确定建议的不可靠、高 费用或资源消耗 2010.VoI 4.No.1 ·49 · . 指 南 . 一 、背景 HBV感染可引起肝脏炎症和纤维化,严重者可发展为肝 硬化甚至肝癌 ,已经成为严重的社会和公共卫生问题。HBV 感染呈世界性流行,不同地区 HBV感染的流行强度不同,全 世界共约 3.5亿人感染 HBV,每年死于 HBV感染所致的终 末期肝病和肝癌的人数超过 100万。我国 HBV感染率较 高,1一一59岁人群 HBsAg携带率 为 7.18%,1~4岁人群 HBsAg~带率为 O.96%,与以前流行病学调查结果 相比, HBsAg携带率大幅下降。尽管如此,由于我国人 口众多,大 量 HBV感染者携带病毒,乙型肝炎的防治工作形势依然严 峻 。 慢性 HBV感染者中,绝大部分为围产期和婴幼儿时期 感染 ,只有少部分(<5%)为成年时期感染。HBV感染 自然 史可分为4个阶段:免疫耐受期、免疫清除期、非活动期及恢 复期 J。 1.免疫耐受期 (immune tolerant phase):血清 HBsAg和 HBeAg阳性、HBV复制活跃、血清 ALT正常、肝组织学无或 轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢。围产期和婴幼儿时期感 染者的免疫 耐受期会持续多年,病情无 明显进展,自发的 HBsAg清除率低。 2.免疫清除期(immune clearance phase):HBeAg阳性、 HBV DNA水平降低、ATJT水平反复波动、肝组织学有炎症坏 死 、纤维化进展较快。大部分 HBV感染者都会 由免疫耐受 期进展为免疫清除期 ,这一时期自发的 HBsAg清除率增加。 3.非活动期(inactive phase):HBeAg消失、出现抗.HBe、 HBV DNA水平很低或检测不到、A 正常、肝脏炎症减轻。 此期患者发展为肝硬化和肝癌的风险较低。 4.恢复期(recovery phase):非活动期 HBV感染者中, HBsAg清除者临床预后一般较 HBsAg持续阳性者好,肝脏 炎症和纤维化不断改善,称为恢复期。 HBV感染是 HCC的重要相关 因素。HBV感染者在不 发生肝硬化的情况下 ,发展为 HCC的几率也较低。肝硬化 患者发生 HCC的高危因素有男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合 并HCV感染、HBV DNA持续高水平、ALT高水平、HBeAg阳 性和 HBV基因 C型 。 二、治疗前评估 1.详细询问患者病史及家族史,进行体格检查(A1)。 2.实验室检查:(1)生化学检查 :血清 AIJT、AST、胆红 素、凝血酶原时间、胆碱酯酶、血清白蛋白和甲胎蛋白;(2)病 毒学及血清学检 测:HBsAg、抗.HBs、HBeAg、抗.HBe、HBV DNA,为除外重叠感染,还应检测抗.HCV、抗一HDV和抗.HIV (A1)。 3.影像学检查:可对肝脏、胆囊和脾脏进行超声、CT或 MRI检查(A1)。 10年2月第4卷第 1期 Grin JExp ClinInfectDis(Ⅱe由 cVersion).Febnm~2010.Vol 4.N0.1 4.病理学检查:对达到 CHB诊断标准的患者进行肝脏 组织病理检查,确定炎症 、坏死和纤维化程度 (A1)。 三、治疗目标及治疗终点 (一)治疗目标 CHB抗病毒治疗的总体 目标:最大限度地长期抑制或消 除 HBV,减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病 进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化 、HCC及其并发症的发 生 ,从而改善生活质量并延长生存时间。 (二)治疗终点 CHB患者的抗病毒治疗必须将 HBV DNA降至尽可能 低的水平。抑制病毒复制一方面可使生物化学指标恢复、组 织学改善、预防并发症的发生;另一方面还能降低核苷(酸) 类似物 (NUCs)的耐药风险,增加 HBeAg阳性 CHB患者的 HBeAg血清学转换率 以及 HBeAg阳 ~/HBeAg阴性 的 CHB 患者 HBsAg低于检测下限的可能性l 。建议尽可能采用敏 感的方法检测 HBV DNA。 1.理想的治疗终点:无论 HBeAg阳性还是 HBeAg阴性 的 CHB患者,理想的治疗终点是 HBsAg低于检测下限,伴或 不伴抗一HBs高于检测下限。达到理想终点往往预示炎症缓 解、远期预后改善。 2.满意的治疗终点 :对于 HBeAg阳性的 CHB患者,满 意的治疗终点是持续的 HBeAg血清学转换,这种转换多伴 随预后的改善。 3.基本的治疗终点:对于未能达到 HBeAg血清学转换 的 HBeAg阳 ~/HBeAg阴性患者,在 NUCs持续治疗或干扰 素(IFN) 治疗后维持 HBV DNA低于检测下限,患者仍然可 以获益,使疾病进展缓慢。 四、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物 目前,已有 NUCs及 IFNot两大类药物用于 CHB治疗。 1.NUCs可分为三类:L一核苷类(拉米夫定 、替比夫定和 恩曲他滨)、脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)以及无环核苷磷酸 盐化合物(阿德福韦酯和替诺福韦酯)。我国已批准拉米夫 定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定用于 CHB治疗。在美 国及欧洲除上述 4种药物外,替诺福韦酯也已被批准用 于 CHB治疗。 2.干扰素 0【可分为普通 IFN仪及 Peg—IFN ,我国均已 批准用于 CHB的治疗。Peg—IFN与 NUCs治疗 CHB的优缺 点见表3。 表 3 Peg—IFN与 NUCs治疗慢性乙型肝炎的优缺点 五、治疗方案 目前,有循证医学证据支持的 CHB治疗策略仍为应用 IFN 或 NUCs单药治疗。联合用药在延缓及降低耐药性产 生方面明显优于单一治疗,这~观点早在艾滋病治疗方面成 为主流。但在慢性 HBV感染治疗 匕,初始联合用药尚处于 探索阶段;目前既无联合治疗的指南应用于临床,也无大样 本、多中心的随机对照研究结果 可以参考;因而联合用药是 否较单药治疗更为有效还有待继续探索。 (一)干扰素 仪 从理论上讲,干扰素 (普通或 Peg—IFN)的主要优点是 不存在耐药,有免疫介导的抗 HBV作用,从而使治疗结束时 HBV DNA低于检测下限的患者有机会得到持久病毒学应答 以及 HBsAg消失。因此,AASLD指南等明确指出,考虑到 CHB抗病毒治疗的长期性和为避免长期治疗中耐药的发生 风险,推荐 Peg—IFN O/.作为优先选择的药物之一 J。 1.适应证与应答预测 (1)治疗适应证:对于 HBeAg阳性 或 HBeAg阴性的 CHB患者,治疗的适应证主要考虑三个方面:血清 HBV DNA 水平、J血清转氨酶水平、组织学分级与分期。患者 的 HBV I)NA水平超过 l x10 拷贝/ml(1 IU/ml 5.26拷贝/m1)和 (或)血清 A 水平超过正常 上限(ULN),肝活检显示中度 至重度活动性炎症、坏死和(或)纤维化时,应考虑治疗。治 疗适应证还应考虑患者年龄、健康状况以及抗病毒药物的可 获得性 。应考虑到下列特殊人群:①免疫耐受期患者:对 于大多数30岁以下、ALT持续正常、HBV DNA水平较高(> 108拷贝/m1)、无任何肝脏疾病征象、无肝癌或肝硬化家族 史的患者,不要求 即刻行肝活检或治疗 ,但必须进行随访; ②轻度 CHB患者:对于 ALT轻度升高(<2×ULN)、组织学 检查示轻度病变的患者,可以不治疗,但必须随访;③代偿期 肝硬化患者:如果检测到 HBV DNA,即使 A 水平正常和 (或)HBV DNA<10 拷贝/ml,也应考虑治疗;④乙型肝炎相 关的失代偿期肝硬化患者、自身免疫性疾病以及未控制的严 重抑郁或精神病患者是应用 IFN 的禁忌证。 (2)干扰素治疗应答的定义:①原发无应答:治疗24周 HBV DNA从基线水平下降 <1 log 0 IU/ml;②病毒学应答: 治疗24周 HBV DNA水平降低至 <4 log 。IU/ml;③血清学 应答:HBeAg阳性的 CHB患者出现 HBeAg血清学转换。 (3)应答预测:由于患者感染途径、性别 、年龄、遗传背 景、病程长短、肝脏病变程度、治疗药物敏感度、药物不 良反 应及耐受力、病毒基因型等诸多因素不同,患者的免疫清除 功能也不相同,按同样方案治疗后是否出现应答和出现应答 的时间也不尽一致。预测发生 HBeAg血清学转换的治疗前 因素是低病毒载量(HBV DNA<10 拷贝/m1)、高血清 A 水平(>3×ULN)、肝活检示炎症活动较明显 。 。治疗 12 周时 HBV DNA降至 <10 拷贝/ml。HBeAg阳性患者发生 HBeAg血清学转换的概率为 50%;HBeAg阴性患者获得持 续病毒学应答的概率为50% ” 。治疗 24周时 HBeAg水 平下降可以预测 HBeAg血清学转换 。 HBsAg定量在预测获得持续病毒学应答和 HBsAg消失 的作用有待进一步研究证实。 HBV基因A型、B型患者较 C型和D型患者对 IFN 0【的 2010年2月第4卷 第1期 Chin J ExpOinIrff~t Dis(Hectroific Version),Fd3ruary 2010,Vol .1 应答更好 。但基因型对个体的预测价值较差,不能单独 作为治疗选择的依据。 2.药物及剂量和疗程选择 (1)普通干扰素 Ot:HBeAg阳性的CHB患者,普通 IFN 的成人推荐剂量为 5 MIU(可根据患者耐受情况适当调整剂 量),儿童 6 MIU/m 体表面积(每周 3次,最大 5 MIU),隔日 1次 ,皮下注射,一般疗程为48周。如有应答 ,为提高疗效亦 可延长疗程至更长。而 HBeAg阴性的CHB患者 ,普通 IFN Ot 的疗程至少为48周,一项研究建议24个月疗程可能会提高 持久应答率 16 J o (2)聚乙二醇化干扰素 :目前的 Peg—IFN 一2a成人推 荐治疗剂量 180}xg,每周 1次,皮下注射 ,疗程48周 ;Peg— IFN c~-2b成人推荐治疗剂量为 1.5 kg,每周 1次,皮下注 射,疗程 48周。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 3.治疗监测 :接受 IFN 治疗的患者,应每月监测全血 细胞计数和血清 ALT水平。12周和 24周时评估血清 HBV DNA水平以验证初始应答。 (1)HBeAg阳性患者:需监测治疗 12周、24周、48周和 治疗后 24周时 HBeAg和 HBeAb。HBeAg发生血清学转换 且血清 ALT正常、实时 PCR法检测不到血清 HBV DNA是较 为理想的转归。如发生 HBeAg血清学转换 ,须接受长期随 访,因为有发生 HBeAg血清学转换逆转或转为 HBeAg阴性 CHB的可能。如果 HBV DNA检测不到,在发生 HBeAg血清 学转换后 6个月须监测 HBsAg,此时该人群 HBsAg消失的概 率增加。一旦出现原发无应答,应考虑调整治疗方案[停止 干扰素治疗,换用核苷(酸)类似物]。 (2)HBeAg阴性患者 :48周治疗期间同样需监测药物的 安全 性 和有 效 性。出现 病 毒 学应 答 (HBV DNA <10 拷贝/m1)与肝病缓解相关。实时PCR法检测不到 HBV DNA 是较为理想的,因为持续应答与 HBsAg消失有关。如果检测 不到 HBV DNA,6个月后应检测 HBsAg。 对于所有 IFN 治疗的患者,都应监测干扰素相关不良 反应。 4.不良反应及处理:IFN 的普遍应用和某些不合适的 应用,导致部分不良反应,其中大部分为轻度或 自限性 ,极少 数为严重不良反应,应引起重视。 (1)流感样症状 :为 IFN 0【应用早期最常见的不 良反应, 表现为发热、寒战、头痛、乏力、全身不适、心动过速及肌肉关 节酸痛。大部分患者可以耐受,在注射数针后会逐渐减轻、 消失。可在干扰素注射初期同时口服阿司匹林、对乙酰氨基 酚或其他非甾体类解热镇痛药以减轻症状。极个别患者由 于高热、全身关节疼痛等持续而严重的流感样症状而中止治 疗。 ‘ (2)血液系统表现:IFN 有不同程度的骨髓抑制,部分 患者可发生白细胞总数 、中性粒细胞和血小板计数的轻度至 中度下降。若在治疗前计数正常 ,可继续 IFN治疗,同时应 用刺激白细胞生长的药物。中性粒细胞明显降低者,可试用 粒细胞集落刺激因子(G—CSF)或粒细胞一巨噬细胞集落刺激 因子(GM—CSF)治疗。外周血白细胞总数 ≤1.5×10 /L或中 性粒细胞计数≤0.75×10 /L或血小板计数 ≤50×10 /L的 患者,应下调 IFN剂量继续治疗并加强监测。外周血白细胞 · 51 · 总数≤1.0×10 /L或中性粒细胞计数 0.5 X10 /L或血小板 计数≤30×10 儿 的患者,应暂停使用,定期随诊观察,好转 后再从小剂量开始治疗。 (3)精神和神经系统表现:包括乏力、衰弱、嗜睡、缺少主 动性、易怒、思维混乱 、冷漠、情绪及认知改变等,发生机理尚 不明确。 (4)免疫和 内分泌系统表现:IFN具有免疫调节作用。 在治疗中可出现抗甲状腺球蛋 白及抗微粒体抗体等甲状腺 抗体。其他的自身免疫性和内分泌系统疾病也会发生,但以 甲状腺疾病最重要 ,甲状腺功能减退最常见,应定期监测 甲 状腺功能。 (5)其他不良反应 :少数患者可出现心律不齐、心脏缺血 性疾病和心肌病 ,对 4O岁以上和既往有心脏病的患者,IFN 治疗期间需加强心脏监护。少数 IFN治疗的患者可出现不 同程度的肾毒性的表现,包括轻度蛋白尿 、尿白细胞增多、镜 下血尿和轻度肾功能减退,血肌酐水平、尿素氮升高等,大多 停用 IFN后可 自行恢复。在 IFN治疗的早、中期 ,血清转氨 酶可有轻中度升高,随着疗程继续而恢复正常。部分患者可 出现胃肠方面的不良反应,如恶心、呕吐 、消化不 良、腹泻、腹 痛等症状。轻微脱发也相对常见,但可以恢复。罕见的其他 不良反应还包括视网膜病变甚至视力障碍、问质性肺炎、听 力障碍甚至突发性耳聋等。 (二)核苷(酸)类似物 1.适应证与应答预测 :HBeAg阳 ~/HBeAg阴性的 CHB 患者及肝硬化(包括代偿期及失代偿期)患者均可应用 NUCs 进行初始治疗 。 与 IFN—Ot类似,对于 HBeAg阳性的 CHB患者,HBeAg血 清学转换是最常用的疗效评价指标。较高的基线 AIJT水平 (>3 XULN)和较低的基线 HBV DNA(<10 拷贝/m1)是应 用 NUCs治疗时 HBeAg J血L清学转换的预测因素 (A1)。 2.药物选择及疗程:虽然各种 NUCs均可作为一线治疗 药物,但应尽量选择那些抗病毒作用强且耐药变异发生率较 低的药物,如替诺福韦酯或恩替卡韦(A1),以减少治疗失 败。患者的经济状况和治疗费用也是我国现阶段不容忽视 的一个现实问题,选择符合患者经济能力的药物是长期治疗 得以持续的前提(C3)。 (1)有限疗程治疗:HBeAg阳性 CHB患者获得 HBeAg 血清学转换后可进行 NUCs的有限疗程治疗,但不能预测治 疗前的具体疗程 ,因为这取决于 HBeAg血清学转换。基线 高水平 ALT(>3 ×ULN)、基线 HBV DNA < 10 拷贝/ml 患者中,HBeAg血 清学 转换 较 为常见 (A1)。一旦 获得 HBeAg血清学转换,NUCs治疗应继续进行 6—12个月 ,可使 80%患者获得持久应答(治疗结束后抗一HBe持续阳性)。 (2)长疗程治疗:适用于那些停止治疗后不能获得持久 病毒学应答并需进一步治疗的患者,即不能获得 HBeAg血 清学转换的 HBeAg阳性和 HBeAg阴性患者 。肝硬化 患者也适用,不论其 HBeAg状态或治疗中 HBeAg发生血清 学转换(A1)。单药治疗应该选用那些抗病毒作用强、耐药 率相对较低的药物,如替诺福韦酯或恩替卡韦(A1)。无论 用药与否,保持 HBV DNA低于检测下限是基本疗效指标 (B1)。恩替卡韦和替诺福韦酯的远期(如 5~1O年后 )疗 52 · 2010年 2月 第 4卷 第 1期 Olin JEm OinInfectDis 效 、安全性和耐受性尚不清楚。对于NUCs来说,长期治疗的 主要关注点是选择性耐药位点 的出现。这与治疗 前血清 HBV DNA水平、病毒抑制速度、疗程及是否曾使用NUCs治 疗有关。基因型耐药的发生与耐药突变检测方法的敏感性 及所检测的人群有关。 3.应答的定义 (1)原发无应答:治疗 12周(有些 NUCs为 24周)时, HBV DNA从基线水平下降 <1 log10 IU/ml。 (2)病毒学应答:治疗 48周时,HBV DNA下降到实时 PCR法检测线以下。 (3)部分病毒学应答:HBV DNA下降 >1 log 0 IU/ml,但 仍高于实时PCR法检测下限。拉米夫定和替比夫定的病毒 学应答评估时间是 24周,恩替卡韦、替诺福韦酯和阿德福韦 酯应该在 48周进行评估。 (4)病毒学突破及耐药:治疗过程中 HBV DNA从最低 水平升高 >1 log 。IU/ml。常伴有 以 ALT水平升高为特征 的生物化学突破。NUCs治疗过程中病毒学突破的主要原因 是患者依从性差或针对 NUCs的 HBV耐药变异(A1)。 4.治疗中的监测:治疗期间应至少每 3个月检测 1次 ALT、HBeAg和(或)HBV DNA;如用阿德福韦酯,还应监测患 者肾功能(血肌酐、尿素氮);如应用替比夫定,尚须监测肌酸 激酶(CK)。HBeAg和HBsAg定量检测的临床意义及价值有 待进一步探讨。 5.终止治疗 :HBeAg阳性的CHB患者 ,~旦发生HBeAg 血清学转换,应继续 NUCs治疗 6~12个月,可使 80%患者 获得持久应答 (治疗结束后抗一HBe持续 阳性 ,HBV DNA检 测不到)。这类患者在 间隔 6个月 的 2次检测结果显示 HBeAg发生血清学转换且 HBV DNA检测不到时可停药。 HBeAg阴性 CHB患者的停药标准尚不确定。欧美治疗 指南多主张在 PCR方法不能检出 HBV DNA,并尽可能达到 HBsAg消失时方可考虑停止治疗。而 APASL的停药标准是 对 HBeAg阴性患者,在间隔6个月的 3次 HBV DNA检测均 检测不到时可考虑停药。 已出现肝硬化的慢性 HBV感染者,应用 NUCs终生治疗 将有助于延缓疾病进展,从而改善生活质量并延长存活时 问。 6.NUCs不良反应:NUCs经肾代谢,推荐对肌酐清除率 降低的患者应调整剂量(A1)。肝脏不同程度损伤的患者药 物浓度相当,但未进行充分研究。肝硬化患者出现耐药后若 不及时挽救治疗 ,病情可能恶化,需要加强监测(前 3个月每 月 1次)。患者发生并发症时须紧急处理(B1)。服用肾毒 性药物的患者和服用替诺福韦酯或阿德福韦酯 10 mg/d的 患者,应适当监测肾毒性并调整药物剂量。曾有阿德福韦酯 在较大剂量(50 mg/d)时肾脏损害的报道,故合并肾脏疾病 者应慎用(A1);替比夫定可导致肌肉损害(表现为肌酸激酶 升高,严重者伴肌肉酸痛甚至横纹肌溶解),故合并肌炎者应 避免使用该药(A1)。 曾有 HIV阳性患者服用替诺福韦酯发生骨矿物质密度 下降的报道(B2),但须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用 的长期研究正在进行。已有替比夫定治疗 CHB发生肌病的 报告。在接受 Peg—IFN联合替比夫定治疗的患者 中,可发生 2010,Vol 4,No.1 周围神经病变,应避免这两种药物联合应用(B1)。 7.耐药管理 :大多数接受 NUCs治疗的 CHB患者难以 通过短期治疗实现持久应答,需接受长期治疗 ,这必将增加 病毒耐药的风险,随着 NUCs种类的增加,HBV耐药变异的 复杂性也大大增加。目前耐药变异的概念包括 3方面内容: 耐药预防、耐药预测和挽救治疗(rescue therapy)。 (1)耐药预防:选择强效、低耐药的药物,即所谓高耐药 基因屏障和(或)低耐药发生率药物(如恩替卡韦或替诺福 韦酯 )单药治疗是已得到公认的耐药预防方案。另一预防或 延迟耐药发生的方法为联合治疗策略,抗病毒治疗起始即联 合两种以上药物同时使用;该方案尚无符合循证医学原则的 临床数据支持,并且何种药物联用方能实现最优效价比尚待 进一步明确。 (2)耐药预测 :多种因素可能与 HBV对 NUCs耐药发生 率相关 ,包括应用 NUCs的种类 、初始治疗时 HBV DNA载量 及 ALT水平、有肝纤维化/肝硬化基础、曾接受过 NUCs抗病 毒治疗等。此外,越来越多的研究提示早期病毒学应答情况 是预、狈0耐药发生率的重要指标 ,从而提出治疗路线图的概 念。 (3)挽救治疗:绝大多数 NUCs耐药者,尤其是失代偿期 肝硬化患者,需及早进行挽救治疗。通常病毒学突破先于生 物化学突破,在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于 发生肝炎突发 、肝病恶化。具体治疗方案可参见(乙型肝炎 病毒耐药专家共识 :2009年更新.乙型肝炎病毒耐药专家委 员会.中华实验和临床感染病杂志:电子版,2009,3:72-79)。 (三)联合治疗 1.干扰素与NUCs联合治疗:已经证实联合治疗在 HIV 及 HCV治疗中比单药治疗更为有效,联合治疗的潜在优势 是附加的或者共同的抗病毒效应以及减少或延迟耐药的发 生。缺点是费用增加、毒性提高及药物间相互作用。联合治 疗评估的不多,尤其是长疗程、大样本的联合治疗,现有 的联合治疗未提示在获得更高的持久应答方面优于单药治 疗。尽管几项研究证明联合治疗降低了拉米夫定单药治疗 时耐药发生率,目前仍无资料支持联合治疗可降低那些单独 应用时有低耐药风险的抗病毒化合物的耐药发生几率。 2.不同种类 NUCs联合治疗:尚未见反映初始接受恩替 卡韦和替诺福韦酯治疗的患者接受 NUCs联合治疗优势的 资料(c1),相关的治疗试验正在进行中。对那些耐药出现 可能性高的患者(基线 HBV DNA水平高)或 因存在基础疾 病(肝硬化)而一旦耐药将可能危及生命的患者,有专家推荐 联合治疗以防止潜在耐药的发生。然而 NUCs联合,尤其是 与恩替卡韦或替诺福韦酯联合治疗的长期安全性尚不明确, 而且这种联合费用也较高(B2)。可考虑替诺福韦酯加拉米 夫定或替诺福韦酯加恩曲他滨复合片剂用于该类患者的治 疗(C1)。 专 家委员会 (按拼音顺 序):陈新 月、陈永平、成军、 窦晓光、范小玲、高志良、韩涛、江家骥、李军、李树臣、李旭、 刘景院、牛俊奇、任红、孙永涛、唐红、唐小平、田德英、 万谟彬、王贵强、王磊、王宪波、谢 青、谢 雯、谢 尧、邢卉春、 张伦理、周霞秋 2010年 2月 第 4卷 第 l期 Ofin J ExoGinInfectDis 志谢(按拼音顺序):非常感谢谢雯教授和段 雪飞、高学 松、王艳斌、闫杰、赵红在共识相关资料搜集、整理及起草过 程 中所做 出的贡献 。 参 考 文 献 1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指 南.中华肝脏病杂志,2005,13:881—891. 2 Liaw YF,Leung N,Kao JH,et a1.Asian—Pacific consensus state- ment on the management of chronic hepatitis B:a 2008 update. 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