性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识

� 224�� � 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2011年 5月第 5卷第 2期 Chin JExpC lin In fect Dis (Electronic Edition),May 2011, Vol 5, No. 2 �指南 � 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会 � � 干扰素 �( IFN��)、核苷 (酸 )类似物 ( NUC)抗病毒单药治疗是目前慢性乙型 肝炎 ( chron ic hepatitis B, CHB)的主要治疗策略, 且 CHB患者远期预后经抗病毒 治疗后获得了显著改善 [ 1�3]。然而单药治疗应答率较低,多数患者需长期用药,停 药后维持应答率较低,长期治疗耐药变异率较高,限制了 CHB患者单药治疗的临 床应用。在抗病毒单药治疗基础上,为进一步优化 CHB抗病毒治疗应答,不同作 用机制、耐药位点不重叠的 NUC药物进行联合抗病毒治疗是一个重要的选择。 CHB联合抗病毒治疗研究已取得进展,积累了较为丰富的证据。为了推动和规 范 CHB的联合抗病毒治疗的策略, �中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) �、�中 国肝脏病杂志 (电子版 ) �、� In fection In ternational( electronic edition) �编辑部组织 国内部分专家对 CHB联合抗病毒治疗的相关临床证据进行整理分析,形成了 �慢 性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识 �。应该看到, CHB联合抗病毒治疗的临床 证据目前还不充分,本共识不能回答 CHB联合抗病毒治疗中所能遇到的全部问 。随着 CHB联合抗病毒治疗临床实践的不断发展和证据的不断累积,专家委 员会将对本共识进行适时的修订。 一、慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的策略 (一 )单药治疗的局限性 现有 CHB治疗指南主要是 IFN��或 NUC单药治疗的策略推荐, 虽然取得了 显著的疗效,远期临床预后也取得了显著的改善,但单药治疗策略存在较多的局 限性。 1. 慢性乙型肝炎患者单药治疗应答率较低:在 HBeAg( + ) CHB患者中, 1年 的病毒学应答率 (HBV DNA低于检测下限 )在聚乙二醇化干扰素 ( PegIFN )、拉米 夫定 ( LAM )、阿德福韦酯 ( ADV )、恩替卡韦 ( ETV )、替比夫定 ( LdT )及替诺福韦 酯 ( TDF)治疗中分别为 25%、36% ~ 40%、21%、67%、60%和 74%。普通 IFN�� 和 PegIFN治疗者的 HBeAg血清学转换率约为 30% , 而 NUC药物治疗者大约为 20% , HBeAg血清学转换率随 NUC药物治疗时间的延长而提高,但会受到耐药发 生的影响。治疗 1年时 HBsAg阴转率在 PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和 TDF分 别为 3% ~ 4%、1%、0%、2%、0%和 3%。 HBeAg( - )的 CHB患者中, 1年的病毒学应答率 ( HBV DNA低于检测下限 ) 在 PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和 TDF治疗中分别为 67%、72%、51%、90%、 88%和 91%。治疗 1年时 HBsAg阴转率在 PegIFN为 3% ,而在 LAM、ADV、ETV、 � � DO I: 10. 3877/ cm a. .j issn. 1674�1358. 2011. 02. 017 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2011年 5月第 5卷第 2期 Ch in J Exp C lin Infect Dis (E lectron ic Edition), May 2011, Vol 5, No. 2 � 225�� � LdT和 TDF治疗均为 0%。 2.慢性乙型肝炎患者单药治疗多数情况下需长期用药: 新近发的 �慢性乙 型肝炎防治指南 2010年修订版 �对 CHB患者应用 NUC单药治疗的停药标准进 行了更新 [ 4]。对于 HBeAg( + ) CHB患者,在达到 HBV DNA低于检测下限、ALT 复常、HBeAg血清转换后, 再巩固至少 1年 (经过至少两次复查,每次间隔 6个 月 )仍保持不变、且总疗程至少已达 2年,可考虑停药, 但延长疗程可减少复发。 而对于 HBeAg( - ) CHB患者则规定:在达到 HBV DNA低于检测下限、ALT正常 后,至少巩固 1年半 (经过至少 3次复查,每次间隔 6个月 )仍保持不变、且总疗程 至少已达 2年半者,可考虑停药。由于停药后复发率较高, 可以延长疗程。提示 大多数 CHB患者单药治疗的疗程目前尚难以最终确定。 3.慢性乙型肝炎患者单药治疗停药后维持应答率较低: IFN��治疗后 HBeAg 消失的患者在停药后 4~ 8年的随访中,约 80% ~ 90%患者可维持持久应答,但 其中大多数患者的 HBV DNA仍为阳性 [ 5�12]。欧美国家 HBeAg消失的患者,停药 5年内的 HBsAg延迟清除率为 12% ~ 65% , 但 HBsAg延迟清除在中国患者中却 较为少见 [ 5�12]。与 HBeAg( + )患者相反, HBeAg( - ) CHB患者停止 IFN��治疗 后复发频繁,持续应答率较低,只有 15% ~ 30% [ 13�16 ]。 欧美国家应用 LAM治疗 HBeAg( + ) CHB,停药随访 37个月 ( 5~ 46个月 ) , 77%发生 HBeAg血清学转换者持续应答, 且有 20%出现 HBsAg血清学转换 [ 17 ]。 而亚洲患者停药后持久率较低 ( 50% ~ 60% ) [ 18�20]。HBeAg( - ) CHB患者 LAM 治疗 1年病毒抑制的持久性低于 10%。 ETV治疗 48周 HBeAg消失和血清 HBV DNA低于检测下限的 74例 HBeAg ( + ) CHB患者中,停止治疗 24周后持续血清 HBV DNA低于检测下限的水平、 ALT正常化、HBeAg血清转换比率分别为 39%、79%和 77% [ 21 ]。而治疗 48周时 达到血清 HBV DNA低于检测下限并停止治疗的 257例 HBeAg( - )患者中,只有 7例 ( 3% )在停止治疗后 24周血清 HBV DNA可保持低于检测下限的水平 [ 22 ]。 4.慢性乙型肝炎患者单药长期治疗耐药变异率较高: LAM治疗 1~ 5年的累 计基因耐药发生率分别为 24%、38%、49%、67%、70%。ADV治疗 1~ 4年的基 因耐药率为 0%、3%、11%、29% ,其耐药变异较 LAM出现缓慢, 但随着用药时间 的延长,发生率亦明显增加。LdT治疗 2年时的基因耐药率高达 17% ,与 LAM无 显著差异。ETV治疗 5年的基因耐药发生率为 1. 2% [ 23, 24] ,低于其他 NUC的耐 药比率,但这一数据来自初始应答较好的患者亚组,数据存在偏倚 [ 25]。由于临床 研究方案的原因,临床上无 TDF耐药相关数据。 (二 )慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的定义 同时或先后应用两种或两种以上的药物进行 CHB抗病毒治疗的策略称为 CHB的联合治疗 ( comb ination therapy)。国内外已经上市的常规 IFN��、PegIFN、 LAM、ADV、ETV、LdT、TDF、恩曲他滨 ( ETB)及其与 TDF的合剂特鲁瓦达 ( Truva� da)等中的任何两种或两种以上药物同时或先后应用, 都属于联合抗病毒治疗的 � 226�� � 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2011年 5月第 5卷第 2期 Chin JExpC lin In fect Dis (Electronic Edition),May 2011, Vol 5, No. 2 范畴。因为 CHB抗病毒药物联合免疫调节剂如胸腺素 �1, 以及联合保肝、降酶、 抗炎、抗纤维化药物的治疗策略目前尚缺乏高等级的循证医学证据, 本共识并未 涉及这部分内容,但值得在临床上进行研究和探索。 (三 )慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的方法 在 CHB抗病毒治疗的单药治疗策略中,抗病毒治疗药物分为两大类: IFN和 NUC。CHB联合抗病毒治疗的方法主要包括 IFN��联合 NUC,以及不同 NUC之 间的联合。前者主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒 治疗的疗效,后者主要是利用耐药位点不重叠的 NUC之间协同治疗不同的病毒 群。 (四 )慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类型 在 CHB抗病毒治疗过程中,根据具体情况任何时候都可以考虑联合治疗的 策略。根据目前有限的临床证据,联合治疗主要包括 3种类型:初始联合 ( de no� vo comb ination therapy)、优化联合 ( optim ized comb ination therapy)和挽救治疗联合 ( rescue combination therapy) (图 1)。 图 1� 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类型 � � (五 )慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的意义 1. 联合治疗可提高初始治疗的疗效: 由于 IFN��与 NUC的抗病毒治疗机制 不同,这两大类药物的联合在理论上是一种合理的选择,国内外也进行了较多的 临床研究。以 Peg IFN���2a 135 �g治疗 HBeAg ( + ) CHB患者 12周, 对 HBV DNA低于检测下限并实现 HBeAg转阴的患者随机分为两组,一组联合 LAM治疗 12周后继续 PegIFN ���2a单药治疗并完成 52周疗程,另一组单用 PegIFN���2a治 疗并完成 52周疗程。治疗结束时联合治疗组与单药治疗组相比, HBV DNA低于 检测下限的比率、HBeAg血清学转换率、HBsAg转阴率及 ALT复常率可显著提 高 [ 26]。Peg IFN���2b联合 LAM治疗 HBeAg( + ) CHB患者前瞻性随访,治疗结束 后随访 5年时的 HBeAg血清学转换率联合治疗组显著高于单药治疗组, HBeAg 血清学转换率由治疗结束时的 37%提高到随访结束时的 60% ,表明 PegIFN���2b 联合 LAM可提高治疗结束后的维持应答率 [ 27 ]。 PegIFN ���2b联合 ADV治疗 48 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2011年 5月第 5卷第 2期 Ch in J Exp C lin Infect Dis (E lectron ic Edition), May 2011, Vol 5, No. 2 � 227�� � 周前后的血清 HBV DNA、肝内总 HBV DNA和肝内 cccDNA下降值都显著优于单 药治疗组。 失代偿期肝硬化患者的不同 NUC联合治疗也取得了进展。与 LAM单药治 疗组相比, LAM联合 ADV治疗失代偿期肝硬化患者,其 HBV DNA低于检测下限 的比率、Ch ild�Pugh评分下降的中位数、2年生存率等都显著优于单药治疗组。 2. 联合治疗可预防或延缓核苷 (酸 )类似物耐药变异:临床治疗证据表明,无 论是 IFN�与 NUC,还是不同 NUC之间的联合均有助于预防或延缓 NUC耐药变 异的发生。联合应用 IFN��或 ADV可显著降低 LAM耐药发生率 [ 28, 29 ]。 3. 耐药变异出现后联合治疗可预防多重耐药变异的出现: 研究表明 LAM耐 药变异出现后,无论换用 ETV还是 ADV单药治疗,出现多耐药变异的风险均显 著高于加用 ADV联合治疗 [ 30, 31]。因此对 NUC治疗中耐药变异处理的策略均推 荐加用无交叉耐药的第二种药物进行挽救治疗。 (六 )慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的局限性 1. 疗效的改善程度有待于进一步提高: CHB的抗病毒治疗非常复杂,即使采 用联合治疗的策略,也不能期望在短期内完全清除病毒,达到治愈的目的。因此, CHB联合治疗的策略存在一定的局限性。 2. 药物之间的相互作用与安全性: 各种药物的代谢在体内存在相互影响的 可能性。因此,不同药物之间的联合可能会涉及到体内药物之间的相互作用,从 而产生安全性的顾虑。因此,在关注抗病毒治疗的疗效应答之外,还要关注联合 抗病毒治疗的安全性。 3.药物经济学:如果使用两种或两种以上的药物,费用的增加是显而易见的。 因此,必须对每种联合治疗方案的药物经济学进行系统评价, 以确立各种联合抗 病毒治疗方案的药物经济学价值。 二、慢性乙型肝炎联合治疗方案 (一 )慢性乙型肝炎的初始联合治疗 由于临床证据相对不足,是否所有的 CHB患者都应采取初始联合治疗的策 略,还存在不同的意见和争论。但根据患者疾病进展的程度和临床特点,对部分 患者采用初始联合治疗的策略,已积累了丰富的临床证据。 1. 适应证:基线 HBV DNA较高的患者 ( �8 log10拷贝 /m l)和失代偿期肝硬 化患者,可推荐初始联合治疗的策略。多项研究表明,高病毒载量的 CHB患者应 用 LdT或 LAM等单药治疗时 HBV DNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发 生率较高 [ 29, 32 ];而初始联合治疗可提高疗效、降低耐药率 [ 33]。基线 HBV DNA较 高的患者应推荐初始联合治疗或强效抗病毒药物 ( ETV或 TDF)单药治疗。已进 展为失代偿期肝硬化的患者,需终生应用 NUC抗病毒治疗, 为降低耐药风险,推 荐 ETV、TDF单药治疗或无交叉耐药的 NUC联合治疗策略 [ 28, 34]。 2. 药物选择:不同 NUC药物的联合治疗,主要原则是选择耐药位点不重叠 的药物进行联合治疗。一项 LdT、LAM及两者联合治疗的�期临床研究表明,上 � 228�� � 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2011年 5月第 5卷第 2期 Chin JExpC lin In fect Dis (Electronic Edition),May 2011, Vol 5, No. 2 述两种药物联合无助于提高 HBV DNA抑制水平、HBeAg转换 (或消失 )率及降低 HBV反跳发生率 [ 35] ;因此不建议应用存在交叉耐药的 NUC进行联合治疗。根据 这一原则,对于 NUC之间的初始联合治疗方案推荐以下药物组合: LAM + ADV 或 LdT+ ADV。 IFN��联合 NUC对于提高 HBV DNA低于检测下限的比率和 HBeAg血清学 转换率、降低 NUC耐药变异发生率有一定效果。普通 IFN���2b 5MU和 ADV联 合治疗 HBeAg ( + ) CHB患者 48周后, 联合治疗组与 IFN���2b单药治疗组的 HBV DNA低于检测下限的比率、HBeAg血清学转换率及 HBsAg血清学转换率分 别为 86% 和 50%、50%和 36%、14%和 0% [ 36]。上述疗效改善在多项 PegIFN联 合 NUC治疗 CHB临床试验中也有所体现 [ 37�39]。但现有数据均非来自设计良好 的随机对照研究 ( RCT),故尚需进一步研究以明确其临床意义。必须指出的是, PegIFN联合 LdT可增加 CHB患者周围神经病变的发病风险 [ 40�42] ,因此在无充分 证据证明 LdT和 IFN��联合应用的益处和必要性时,应避免两药联合应用。 (二 )慢性乙型肝炎的优化联合治疗 1. CHB抗病毒治疗应答不佳的定义: 为了更好地进行优化治疗, 必须对 CHB患者抗病毒治疗应答类型和疗效不佳的定义进行限定。CHB抗病毒治疗应 答的定义因不同治疗药物种类而异,如未达到下述应答标准即可视作应答不佳。 ( 1) IFN��治疗: �原发无应答:治疗 3个月时, HBV DNA较基线水平下降小于 2 log10拷贝 /m l。 �病毒学应答:治疗 24周时, HBV DNA水平降至 4 log10拷贝 /m l 以下。 �血清学应答: HBeAg( + ) CHB患者出现 HBeAg血清学转换。 ( 2)核苷 (酸 )类似物治疗: � 原发无应答: 治疗 3个月时, HBV DNA较基线 水平下降小于 2 log10拷贝 /m l。 �病毒学应答:治疗 24周时, HBV DNA下降到用 实时 PCR法测不到水平。 �部分病毒学应答:治疗 24周时, HBV DNA下降超过 2 log10拷贝 /m ,l但用实时 PCR法仍能测得到。 2. IFN��单药治疗应答不佳患者的联合治疗:目前, 单独应用普通 IFN��治 疗 CHB的有效率仍然较低。荟萃分析表明, HBeAg( + ) CHB患者经普通 IFN�� 治疗 4~ 6个月后, HBV DNA低于检测下限的比率、HBeAg与 HBsAg转阴率分别 为 37%、33%和 7. 8% [ 43 ]; 国际多中心随机对照临床试验显示, HBeAg ( + ) CHB 患者 ( 87%为亚裔 )经 PegIFN���2a治疗 48周,停药随访 24周时 HBeAg血清学转 换率为 32% [ 44, 45]。另有研究数据显示,应用 PegIFN���2b单药治疗 4周后再联合 LAM治疗 HBeAg( + ) CHB患者 52周,停药后随访 24周时 HBeAg血清学转换率 为 36% [ 38] ,提示 IFN ��联合 NUC治疗 CHB的疗效有所提高。因此,当 IFN��单 药治疗无应答或应答不佳时,可以考虑联合除 LdT以外的其他 NUC治疗 [ 46]。 有多项研究表明 HBeAg、HBsAg、HBV DNA在治疗早期的定量检测结果或较 治疗基线的下降幅度可用来预测 IFN��的长期疗效 [ 47�49 ]。因此, 可根据治疗 24 周时的 HBeAg、HBsAg、HBV DNA水平, 对 IFN��(包括普通 IFN ��和 PegIFN )单 药治疗应答不佳的 CHB患者采取以下具体处理措施: 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2011年 5月第 5卷第 2期 Ch in J Exp C lin Infect Dis (E lectron ic Edition), May 2011, Vol 5, No. 2 � 229�� � ( 1)HBeAg( + ) CHB患者经 IFN��治疗 24周时, 如 HBeAg效价 �100 PEI U /m l或 HBsAg定量 �20 000 IU /m ,l且 HBV DNA� 5 log10拷贝 /m ,l建议联合 NUC治疗。 ( 2)HBeAg ( - )患者经 IFN��治疗 24周时, 如 HBsAg定量下降 � 1 log10 IU /m ,l建议联合 NUC治疗。 经上述联合治疗 24周后,再根据患者的 HBV DNA、HBeAg及 HBsAg水平的 动态变化情况, 决定下一步治疗策略。如果 HBV DNA低于检测下限, 且出现 HBeAg血清学转换或 HBsAg消失, 则可以考虑停用 NUC继续 IFN��治疗至 72 周;如果 HBV DNA低于检测下限, 但 HBeAg和 (或 ) HBsAg水平下降不明显,则 可考虑停用 IFN��,继续 NUC长期治疗。 3. 核苷 (酸 )类似物单药治疗应答不佳患者的联合治疗:多项研究表明, CHB 治疗路线图策略 [ 50, 51 ]在提高 NUC单药治疗应答不佳患者的抗病毒疗效和降低 耐药变异发生率方面具有一定作用 [ 52, 53]。 应用 NUC单药治疗的患者应在治疗 12周时进行评估,与基线水平相比血清 HBV DNA下降小于 2 log10拷贝 /m l时确定为原发性治疗失败, 应当改变治疗方 案,如加用效力更强的药物。 治疗 24周时再次检测血清 HBV DNA水平,并根据疗效分为完全应答、部分 应答或不充分应答。 ( 1)对于达到完全病毒学应答 ( HBV DNA低于检测下限 )的患者,继续进行 原用药物治疗,可延长随访的间隔时间至 6个月 1次。 ( 2)对于部分病毒学应答 ( 3 log10拷贝 /m l < HBV DNA < 4 log10拷贝 /m l)的 患者,应根据初始治疗药物种类采取不同处理策略: �如果使用耐药变异发生率 较高的药物 (如 LAM ),应考虑加用另 1种无交叉耐药的药物 (如 ADV或 TDF), 以防止耐药变异和病毒反跳的出现。 � 如果使用耐药变异发生率较低的药物 (如 ETV),应每 3个月监测 1次,并持续 48周以上。 �如果使用耐药变异发生率 较低但抗病毒作用亦较弱的药物 (如 ADV ),应每 3个月监测 1次。如果在 48周 仍为部分病毒学应答或变为不充分病毒学应答,则应改变治疗方案, 加用耐药位 点不重叠的 NUC或 IFN��/PegIFN。如果 48周时为完全病毒学应答,则可继续原 治疗。 ( 3)对于应答不充分 ( HBV DNA�4 log10拷贝 /m l)的患者,应该考虑换药或 加用与原药物无交叉耐药的药物,每 3个月 1次持续监测。超过 48周后,可适当 延长监测间期,如果血清 HBV DNA低于检测下限, 监测间期可延长至 6个月。 最初达到完全应答后又转为应答不充分者,在任何时候均可应用加药的策略。加 药后随访监测的频率为每 3个月 1次。 (三 )慢性乙型肝炎耐药者的挽救联合治疗 大多数接受 NUC治疗的 CHB患者难以通过短期治疗实现持久应答,而需要 接受长期治疗,这必将增加病毒耐药的风险。随着 NUC种类的增加, HBV耐药 � 230�� � 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2011年 5月第 5卷第 2期 Chin JExpC lin In fect Dis (Electronic Edition),May 2011, Vol 5, No. 2 变异的复杂性也大大增加。对绝大多数 NUC耐药者, 尤其是失代偿期肝硬化患 者,需及早进行挽救治疗。通常病毒学突破先于生物化学突破,在生物化学突破 前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、肝病恶化。为了降低多重耐药变异 株产生的风险,加用无交叉耐药的第二种药物是唯一的有效策略 [ 54, 55]。其具体 挽救治疗方案推荐如下。 1. LAM耐药:加用 ADV或 TDF。 2. ADV耐药:如存在 rtN236T变异, 加用 LAM、ETV或 LdT,或换用特鲁瓦 达。如存在 rtA181T /V变异,加 ETV ( TDF+ ETV联用的安全性尚不清楚 )或改用 特鲁瓦达。 3. LdT耐药:加用 ADV或 TDF(该联合治疗的长期安全性不确定 )。 4. ETV耐药:加用 ADV或 TDF(该联合治疗的安全性尚不确定 )。 5. TDF耐药:目前尚无 TDF耐药的资料。推荐在专业进行基因型和 表型耐药变异检测以确定其交叉耐药特征。理论上可加用 ETV、LdT、LAM或 ETB(该联合治疗的安全性尚不确定 )。 三、慢性乙型肝炎共感染者的联合抗病毒治疗 由于传播途径类似, 中国普通人群的 HBV感染流行率仍然高达 7. 18% ,因 此, HBV与丙型肝炎病毒 ( HCV )、人类免疫缺陷病毒 ( H IV )的共感染 ( coinfec� tion)也十分常见。HBV /HCV、HBV /H IV共感染的患者,根据其疾病的具体特点, 可采用不同的联合抗病毒治疗策略。 (一 )乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒共感染的治疗 约 10% ~ 20% CHB患者有 HCV共感染。HBV与 HCV共感染可增加患者重 症肝病、肝硬化、肝功能失代偿与肝细胞癌的发生率。共感染的两种病毒之间存 在相互作用,多表现为 HCV感染对 HBV的抑制作用。此类共感染患者的治疗, 要综合患者 HBV DNA载量、HCV RNA载量以及 ALT水平等指标,采取不同治疗 方案 (表 1)。共感染患者如果仅进行抗 HCV治疗,在有效抑制 HCV后,可解除 HCV对 HBV的抑制作用,表现为 HBV的活化或病情加重,在治疗中应监测此类 患者 HBV DNA载量以及 HBV病毒学标志物水平 [ 56]。 表 1� HBV /HCV共感染者抗病毒治疗原则 HBV DNA HCV RNA ALT 推荐方案 低于检测下限 可检出 参照抗 HCV治疗标准方案 可检出 可检出 < 2 � ULN 参照抗 HCV治疗标准方案 可检出 可检出 > 2 � ULN 根据患者病情,采用 IFN��+ RBV � NUC治疗 a 可检出 低于检测下限 < 2 � ULN 参照携带者的管理,暂不抗病毒治疗,定期监测 可检出 低于检测下限 > 2 � ULN 参考抗 HBV治疗方案 低于检测下限 低于检测下限 暂不治疗,定期监测 � � 注: a:应避免 IFN��与 LdT的联合治疗方案 � � (二 )乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒共感染的治疗 约 6% ~ 13%的 H IV感染者可有 HBV共感染。H IV共感染可增加 HBV感 中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2011年 5月第 5卷第 2期 Ch in J Exp C lin Infect Dis (E lectron ic Edition), May 2011, Vol 5, No. 2 � 231�� � 染者 HBV DNA载量,降低自发性 HBeAg血清学转换率, 加重肝脏病变并增加患 者肝脏疾病相关病死率。HBV /H IV共感染患者抗 HBV治疗方案的确立需要结 合患者高效抗逆转录病毒疗法 ( HAART )治疗情况。如患者需同时抗 HBV与 H IV治疗,则可在其 HAART治疗方案中兼顾抗 HBV药物,可选择 TDF联合 LAM 的方案或特鲁瓦达的治疗方案;如患者 HAART治疗方案中仅包含 LAM,应注意 监测患者 HBV耐药情况并及时调整治疗方案。如患者暂时不需 HAART治疗, 则其抗 HBV治疗可选择 ADV、LdT与 IFN��;由于 LAM、TDF、ETV单药治疗有导 致 H IV耐药的风险,故不建议采用 LAM、TDF、ETV治疗 [ 57]。 四、慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的发展方向 由于中国 CHB抗病毒治疗药物的发展与国外相比存在一定的时间差, 药物 报销制度正快速变革,临床医师的用药特殊习惯等, 中国慢性乙型肝炎抗病毒治 疗的指南推荐有一定的特色。而且中国的 CHB仍然处于高位流行状态, CHB患 者临床特征不同,抗病毒治疗的需求具有多样性等显著特点, 不同抗病毒药物的 临床应用都十分常见。因此,关于 CHB患者的联合抗病毒治疗策略在目前的临 床实践中具有更为突出的现实意义。CHB联合治疗策略虽然已得到临床专家的 广泛认可,但目前仍然存在众多问题有待进一步研究。 1. 初始联合治疗的患者人群、药物选择、治疗时机尚需进一步优化。 2. 两种核苷 (酸 )类似物长期联合治疗在降低耐药性方面的作用有待评估。 3. IFN��和强效核苷 (酸 )类似物 ( ETV或 TDF)联合治疗以提高 HBeAg和 HBsAg血清学转换率的作用有待评估。 4. 各种联合治疗方案的长期安全性尚待进一步评价。 主要执笔人:谢雯、闫杰、赵红 专家委员会名单 (以姓名汉语拼音为序 ) :陈心春、陈新月、陈永平、成军、程 明亮、窦晓光、范小玲、高志良、韩涛、江家骥、雷春亮、李军、李旭、李树臣、刘景院、 卢洪洲、罗光汉、宁琴、牛俊奇、任红、尚佳、施光峰、孙永涛、谭德明、唐红、唐小平、 田德英、万谟彬、王福生、王贵强、王磊、王宪波、王宇明、谢雯、谢尧、谢青、邢卉春、 赵龙凤、郑欢伟、周伯平、周霞秋、朱理珉 参 � 考 � 文 � 献 1� N iederau C, H e intges T, Lange S, et a.l L ong�term fo llow�up of HBeAg�positive pa tients treated w ith interferon alfa for chron ic hepatitis B. N Eng l JM ed, 1996, 334( 22): 1422�1427. 2� L iaw YF, Sung JJ, ChowWC, et a.l L am ivudine for pa tien ts w ith chron ic hepa titis B and advanced liver d isease. N Eng l JM ed, 2004, 351( 15): 1521�1531. 3� D iMV, M arzano A, Lampertico P, et a.l C lin ical outcom e of HBeAg�nega tive chron ic hepatitis B in relation to v iro log ica l re� sponse to lam ivud ine. 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