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利尿剂治疗高血压的中国专家共识

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利尿剂治疗高血压的中国专家共识 �共 � 识 � 利尿剂治疗高血压的中国专家共识 中华医学会心血管病学分会高血压学组 通信作者:胡大一, E�mail: dayi. hu@ medmail . com. cn � � 噻嗪类利尿剂用于治疗高血压的历史已经超过 50 年[ 1]。由于其良好的疗效和性价比, 增强其他抗高血 压药物的效力, 并且可降低高血压相关的病残率和死 亡率,至今仍是高血压治疗中获得广泛推荐的一线用 药。然而, 随着钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂 ( angiotensin conver ting enzyme inhibitors...
利尿剂治疗高血压的中国专家共识
�共 � 识 � 利尿剂治疗高血压的中国专家共识 中华医学会心血管病学分会高血压学组 通信作者:胡大一, E�mail: dayi. hu@ medmail . com. cn � � 噻嗪类利尿剂用于治疗高血压的历史已经超过 50 年[ 1]。由于其良好的疗效和性价比, 增强其他抗高血 压药物的效力, 并且可降低高血压相关的病残率和死 亡率,至今仍是高血压治疗中获得广泛推荐的一线用 药。然而, 随着钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂 ( angiotensin conver ting enzyme inhibitors, ACEI) 及 血管紧张素受体拮抗剂( ang iotensin receptor blocker, ARB)的问世,利尿剂在高血压患者中的使用率明显降 低[ 2]。根据国内三甲医院门诊的问卷调查结果, 受访 医生中仅有 12%在使用利尿剂进行降压治疗[ 3] 。我国 高血压人群日益增长,治疗率和控制率还很低,这种状 况令人关注。本篇专家共识旨在阐明对利尿剂治疗高 血压的正确认识以及如何合理的使用。 1 � 利尿剂的临床药理学 1� 1 � 利尿剂的分类[ 4�5] � 常用的利尿剂可根据其作用 部位或按其利尿效能的不同分类: � 襻利尿剂/袢利尿 剂:主要作用于肾髓襻升支粗段皮质部, 阻断钠- 钾- 氯共同转运体, 抑制对氯化钠的主动重吸收;由于使肾 髓质间液渗透压降低,影响肾脏浓缩功能, 利尿作用强 大。代表药物有呋塞米、托拉塞米、布美他尼等。 � 噻 嗪类利尿剂:作用于远曲小管,阻断钠�氯共同转运体, 减少 Na+ 和 Cl- 重吸收, 促进 Na+ 、Cl- 和水的排出。 由于使远曲小管的钠负荷增高, 促进 Na+ �K + 交换, 故 也排泄 K+ ;而且血容量的减少促进了醛固酮的分泌, 进一步排泄钾。噻嗪类利尿剂对尿液的浓缩过程没有 影响,利尿作用中等。该类药物又可分为噻嗪型和噻 嗪样利尿剂。噻嗪型药物的基本化学结构由苯并噻二 嗪核和磺酰胺基组成, 包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等。 噻嗪样利尿剂的化学结构不同于噻嗪型, 但含有磺酰 胺基,同样作用于远曲小管, 包括氯噻酮、吲达帕胺和 美托拉宗 (该药还作用于近曲小管)等。 � 保钾利尿 剂:氨苯蝶啶和阿米洛利抑制远曲小管和集合管的钠 - 氢共同转运体,抑制 Na+ 再吸收和减少 K + 分泌, 其 作用不依赖醛固酮, 利尿作用弱。螺内酯和依普利酮 可与醛固酮受体结合, 竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠 作用, 称为醛固酮受体拮抗剂。 1� 2 � 噻嗪类利尿剂的降压机制[ 4�7] � 初期降压机制通 过利尿使血浆和细胞外液容量减少。由于噻嗪类利尿 剂使血容量减少, 肾灌注减少, 导致肾素血管紧张素和 醛固酮分泌增多, 一方面使得体液和肾小管液能够通 过调节机制快速恢复稳定,但另一方面部分抵消了噻 嗪类药的降压作用。对于大多数噻嗪类药而言, 服药 6 h后就几乎没有促尿钠排泄作用了, 但血管阻力持续 下降。 长期降压机制 主要与降低外周血管阻力有关。 这可能因其排钠而降低血管平滑肌内 Na+ 的浓度, 并 通过 Na+ �Ca2+ 交换机制, 使胞内 Ca2+ 减少, 从而降低 血管平滑肌对血管收缩物质的反应性, 以及增强对舒 张血管物质的敏感性。尚有争议的降压机制包括抑制 碳酸酐酶活性, 因可使细胞内 pH 值升高而激活钾通 道,使细胞膜电位超极化;同时部分关闭了电压依赖性 钙通道,使血管平滑肌松弛。另有少数观点认为噻嗪 类利尿剂可下调血管紧张素 1型受体, 使血管平滑肌 细胞钾通道部分开放。 1� 3 � 药代动力学特点[ 6�7] � 各种噻嗪类利尿剂的药代 动力学特点见表 1。 � � 从表 1可看出,代表噻嗪样利尿剂的氯噻酮、吲达 帕胺的清除半衰期和作用持续时间,均长于噻嗪型利 尿剂氢氯噻嗪和苄氟噻嗪。 1� 4 � 噻嗪类利尿剂的降压疗效 � 低剂量噻嗪类药物 可提供接近全效的降压作用[ 6]。例如在老年收缩期高 血压研究 ( systolic hyper tension in the elderly pro� gram, SHEP) [ 8] 中, 起始剂量为 12� 5 mg/ d 的氯噻酮 可使 50%高血压患者血压下降, 5 年后仍有 30%患者 保持此低剂量; 而将剂量增至 25 mg/ d 时, 仅使另外 20%(大约)的患者产生疗效反应,同时会带来明显的 代谢异常。需要注意的是, 除美托拉宗外,噻嗪类药在 肾功能中度损害时(血肌酐> 180 �mol/ L )疗效明显降 低,并可因半衰期延长致药物蓄积。 1� 4� 1 � 氢氯噻嗪 � 有研究表明,该药降低收缩压和舒 张压的谷峰比分别只有 39� 76%和 30� 79%, 其作用难 以维持 24 h [ 9]。2008年, Messerli对 18项中小剂量氢 氯噻嗪降压研究进行了荟萃分析, 结果表明, 氢氯噻嗪 降低诊室血压与其他药物类似,但其降低 24 h 动态血 压显著逊于 ACEI、�受体阻滞剂、钙拮抗剂和 ARB,血 �214� 中华高血压杂志 � 2011年 3 月第 19 卷第 3 期 � Chin J H ypertens, March 2011, Vo l. 19 No . 3 压差值达 6/ 4 mm Hg( 1 mm Hg= 0� 133 kPa) [ 10]。 1� 4� 2 � 氯噻酮 � 在相互对照研究较少的情况下, 人们 忽视了噻嗪类利尿剂之间的差异。2009年发表的一项 较小规模的交叉试验 [ 11]结果表明, 25 mg 氯噻酮对收 缩压的降低作用强于氢氯噻嗪 50 mg, 并且在夜间较 氢氯噻嗪进一步降低收缩压 7 mm Hg ( P< 0� 05)。 2010年发表的一项收集了 108 个氢氯噻嗪和 29个氯 噻酮降压试验的荟萃分析结果表明 [ 12] , 氢氯噻嗪和氯 噻酮平均剂量分别为 33 和 25 mg/ d, 收缩压分别平均 降低17和 23 mm H g。提示要达到与氯噻酮相同的降 压疗效,氢氯噻嗪需要更高剂量。两药对血钾的影响 相当。 表 1 � 噻嗪类利尿剂的药代动力学特征 利尿剂 项 � 目 对碳酸酐酶的相对抑制作用 口服生物利用度( % ) 分布容积( L/ kg) 清除途径 持续时间� ( h ) 清除半衰期� � ( h) 噻嗪型 氢氯噻嗪 + 60~ 70 2. 5 95%肾脏 � 16~ 24 � 9~ 10 苄氟噻嗪 - 90 1. 0~ 1. 5 30%肾脏 � 12~ 18 � 9 噻嗪样 氯噻酮 + + + 65 3~ 13 65%肾脏 � 48~ 72 � 50~ 60 吲达帕胺 + + 93 25(总) 肝脏代谢 � 24 � 18 1� 4� 3 � 吲达帕胺 � 降低收缩压和舒张压的谷峰比分 别为 89%和 85%,其降压疗效与常规剂量的氨氯地平 和坎地沙坦相同 [ 12]。吲达帕胺缓释片 1� 5 mg/ d降低 老年患者收缩压的幅度明显大于氢氯噻嗪25 mg/ d,而对 血钾的影响很小, 对糖耐量和脂质代谢无不良 影响[ 13�14] 。 目前的高血压指南并未具体推荐使用何种噻嗪类 利尿剂。虽然氢氯噻嗪是大多数单片复方制剂中的主 要成分,但是其降压疗效弱于氯噻酮和吲达帕胺, 以及 在改善患者长期预后方面是否存在着差异,值得关注。 2 � 利尿剂降压治疗的循证证据 2� 1 � 利尿剂降压治疗的循证医学证据 � 噻嗪类利尿 是第一类有效的口服抗高血压药物,至今已经走过五十 余年的循证历程,其中若干临床研究具有里程碑意义。 2� 1� 1 � 利尿剂降压治疗的初期证据 � 1960 年代, 首 次进行了安慰剂对照的临床降压研究, 即美国退伍军 人管理局协作研究 ( veterans affairs cooperative study, VA��、�、�) , 证实噻嗪类(可与利血平和肼苯哒嗪 合用)能够降低舒张压增高的男性高血压患者的主要 心血管事件危险;但未能显示在年长者与年轻者之间 的疗效差异[ 15�17]。氢氯噻嗪的使用剂量为50~ 100 mg/ d, 是基于当时认为需要如此大剂量才能有效降压。 20世纪 70 年代发表的高血压检测与随访 ( hypertension detect ion and follow�up pr ogram, HDFP) [ 18] , 是高血压治疗的第一项大型对照试验。 该研究共入选 10 940例高血压患者, 年龄 30~ 69岁。 随机分为阶梯降压治疗和一般治疗两组,共随访 5年。 结果以噻嗪类为基础的阶梯治疗组的血压控制率较一 般治疗组高,总死亡率明显降低( 6� 4% 比 7� 7% , P< 0� 01)。 2� 1� 2 � 降压与降脂治疗预防心脏病发作研究及有关 荟萃分析 � 降压及降脂治疗预防心脏事件 ( the ant i� hypertensiv e and lipid�low ering t reatment to prevent heart at tack t rial, ALLHAT )在31 000多例高危高血 压患者中[ 19] ,比较了使用钙拮抗剂(氨氯地平)、ACEI (赖诺普利)、�受体阻滞剂(多沙唑嗪)及利尿剂(氯噻 酮)降低主要心血管事件[致命性冠状动脉粥样硬化性 心脏病(冠心病)及非致命性心肌梗死]及次要心血管 事件中的作用。氯噻酮在降压及降低主要心血管终点 事件、肾脏事件方面与氨氯地平、ACEI 同样有效, 在 预防心力衰竭方面优于其他 3种药物, 在预防脑卒中 及次要心血管事件优于 ACEI 及 �受体阻滞剂, 但却 显示可增加新发糖尿病的风险。 2002年,国际降压治疗协作组( the blood pressure low ering t reatment t rialists collabort ive, BPLTTC)对 29 项随机降压试验包括 162 341例患者的回顾分析结果 表明, ACEI、钙拮抗剂、利尿剂或 �受体阻滞剂在降低 主要终点事件方面并无明显差异[ 20]。2003 年, Staessen等[ 21]对 9项大规模临床试验结果荟萃分析, 结果未显示利尿剂与钙拮抗剂在任何一种临床终点 (包括总死亡率、心血管死亡率、总心血管事件、脑卒 中、心肌梗死和心力衰竭)存在差异。近期更大规模的 荟萃分析结果显示, 利尿剂有效降压、有效降低心血管 病事件;对血糖异常患者, 利尿剂均不增加、甚至可减 少心血管事件[ 22�23] 。因此,利尿剂作为一线降压药是 合理的,尤其在经济欠发达地区[ 24]。 由于噻嗪类利尿剂在预防高血压患者出现心血管 并发症方面的作用未被其他药物超越且价格低廉, 故 被美国高血压预防、检测、评估与治疗联合委员会第七 次报告( the seventh report of joint nat ional commit tee on prevent ion, detect ion, evaluation, and treatment �215�中华高血压杂志 � 2011 年 3 月第 19 卷第 3 期 � Chin J H yper tens, March 2011, Vol. 19 No. 3 of high blood pressure, JNC 7)视为起始治疗的首选 用药,可单独或与其他药物联合应用[ 25]。 2� 1� 3 � SHEP 研究及其他治疗老年高血压的研究 � 1991年发表的 SHEP[ 8] 是一项大规模、多中心、随机 的安慰剂对照研究, 评价了氯噻酮(必要时加阿替洛 尔)对 4736例老年收缩期高血压患者脑卒中及其他重 要临床事件的预防作用, 平均随访 4� 5年,结果氯噻酮 可使脑卒中减少 36% ,非致命性心力衰竭和心肌梗死 分别减少 54%和 33%。此后对受试者延长随访 10年 (共 14年) ,结果发现原先使用安慰剂的患者尽管后来 加用了有效的降压治疗, 氯噻酮治疗组的死亡或非致 死性心血管事件发生率 ( 58%) 仍显著低于对照组 ( 79% ) ;其中合并糖尿病患者的获益更大[ 26]。 一项老年高血压的系统回顾性研究[ 23] 结果表明, 4595例患者以利尿剂作为初始用药, 单药血压控制率 达 66%。相反 2040例患者接受 �受体阻滞剂治疗, 血压控制率不足 1/ 3。ALLHA T 的 5年随访结果表 明[ 19] , 在 13 000名年龄�65岁患者中, 氯噻酮降低收 缩压的效果要分别优于 ACEI (相差 2 mm Hg, P < 0� 01)和钙拮抗剂(相差0� 8 mm Hg,P= 0� 03)。老老年 高血压试验 ( hypertension in the very elder ly t rial, HYV ET)证实,与安慰剂组相比, 80岁以上能够独立 生活的老年高血压患者接受吲达帕胺缓释片 ( 1� 5 mg/ d)治疗, 可使各种致死性、非致死性心血管 事件及死亡率均显著降低, 两组间的血钾、血糖、血肌 酐和血尿酸水平差异均无统计学意义 [ 27]。相对年轻 人而言,老年人以及黑人患者一般对盐更敏感,血浆肾 素水平通常较低,肾素血管紧张素醛固酮系统( r enin� ang io tensin�aldo ster one system, RA AS) 不如年轻人 反应强烈,故利尿剂治疗的效果更好[ 28]。 基于上述证据和理由,英国高血压指南从实用角 度出发, 建议以年龄为界,年龄 � 55 岁的患者可首选 RAAS 抑制剂,年龄> 55岁的患者应首选利尿剂或钙 拮抗剂[ 29]。即便如此,对于老年高血压患者, 不应忽 视个体化治疗。 2� 1� 4 � 联合降压的研究证据 � 糖尿病患者的降压治 疗应首选对糖代谢无不良影响的 ACEI 或 ARB,但单 药常难以控制血压,血压达标率不高。强化降压和强 化降糖治疗对 2型糖尿病高危患者血管疾病预防作用 的析因随机研究( act ion in diabetes and vascular dis� ease: preterax and diam icron MR contro lled evalua� t ion, ADVANCE)以培哚普利和噻嗪样利尿剂吲达帕 胺的复方制剂为基础的强化血压控制, 可以使 2 型糖尿病患者心血管死亡风险减少 18% ,肾病并发症 风险减少 21% [ 30]。 糖尿病患者的血压升高具有容量依赖性特征, 这 是因为胰岛素抵抗和获得性盐敏感导致肾脏排钠能力 下降,体内可交换钠的总量增多;而高血糖造成渗透压 增高,导致循环血容量增加[ 31�32]。由于利尿剂降压带 来的益处要远胜于其所引起的不良代谢影响,不良反 应也因与 RAAS 抑制剂合用而减轻, 故 2010 年美国 糖尿病学会发表的糖尿病诊疗指南 [ 33] 主张, 在首选 ACEI 或 ARB之后如果患者血压仍未达标, 当估计肾 小球滤过率 ( est imated g lomerular f ilt rat ion rate, eGFR) �30 mL/ ( m in � 1� 73 m2 )时,可优先考虑加用 噻嗪类利尿剂;当 eGFR< 30 mL/ ( min � 1� 73 m2 ) ,则 选用襻利尿剂。 培哚普利预防脑卒中再发研究 ( perindopr il pro� tect ion against recurrent st roke study, PROGRESS) 发现,培哚普利联合吲达帕胺可使脑卒中再发风险降 低 43% [ 34]。国内非洛地平减少心脑血管并发症研究 ( felodipine event reduct ion study , FEVER)显示[ 35] , 对于 50~ 79岁高血压人群,与氢氯噻嗪单药治疗组相 比, 氢氯噻嗪联合非洛地平组收缩压和舒张压降低 4� 2和 2� 1 mm H g, 脑卒中发生率减少 27% ( P = 0� 001)、心血管事件发生率减少 27% ( P< 0� 01)、心血 管病死亡率减少 33% ( P = 0� 019)、全因死亡率减少 31% ( P= 0� 006)。缬沙坦长期抗高血压治疗评估研 究( valsartan ant ihypertensive long�term use evalua� t ion, VALU E)也证实氢氯噻嗪联合氨氯地平治疗的有 效性[36]。 盎格鲁�斯堪的纳维亚心脏终点试验降压分支研 究显示[ 37] ,氨氯地平/培哚普利联用在降低心血管病 事件方面优于 �受体阻滞剂/苄氟噻嗪。收缩期高血 压患者联合治疗避免心血管事件研究( avoiding cardi� ovascular ev ents through combinat ion therapy in pa� t ients living with systolic hypertension, ACCOMPLISH ) 显示,氨氯地平/贝那普利在减少心血管发病率和死亡 率方面优于氢氯噻嗪/贝那普利 [ 38]。这两项研究使用 的都是噻嗪型利尿剂(氢氯噻嗪、苄氟噻嗪) , 其不利结 果是否能够推广、延伸到噻嗪样利尿剂(氯噻酮、吲达 帕胺) ,尚需要循证医学的证据。 2� 1� 5 � 治疗高血压合并心力衰竭 � 高血压是心力衰 竭常见的病因之一。对于急性心力衰竭或慢性心力衰 竭失代偿期的高血压患者,应用袢利尿剂或噻嗪类利 尿剂即可以消除体内过多滞留的液体, 使患者处于�干 重�状态;又能够降低血压。高血压合并心力衰竭时, 只要无禁忌证, 噻嗪类利尿剂需与 RAAS 抑制剂合 用。因为,使用利尿剂后激活 RAAS 所致的有害作 用,可被后者所抵消 [ 7]。目前噻嗪类利尿剂、RAAS抑 制剂和�受体阻滞剂组成的三药联合方案, 已成为轻 中度心力衰竭的标准治疗。 �216� 中华高血压杂志 � 2011年 3 月第 19 卷第 3 期 � Chin J H ypertens, March 2011, Vo l. 19 No . 3 保钾利尿剂可以减少心力衰竭患者的室性心律失 常发生率。螺内酯和依普利酮作为醛固酮受体拮抗 剂,分别在随机螺内酯评价研究[ 39] 和依普利酮治疗急 性心肌梗死后心力衰竭疗效观察与生存研究[ 40] 中证 实可以改善重度心力衰竭和心肌梗死后心力衰竭患者 的生存率,特别是依普利酮组头 30d 的心脏猝死较常 规治疗组降低了 37%。 2� 1� 6 � 治疗难以控制的高血压 � 容量负荷过重是难 以控制的高血压常见原因之一,与利尿剂治疗不充分、 高盐摄入以及进行性肾功能不全有关, 宜作相应改进 与处理。对于多数患者, 长效噻嗪类利尿剂效果最佳, 氯噻酮的降压效果优于氢氯噻嗪 [ 41]。对于慢性肾病 的患者,需要选择襻利尿剂,因其能有效地控制容量和 血压。呋噻米(速尿)为短效利尿剂,需服 3次/ d,否则 利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠储留,造成 相反的效果。该药的量效关系呈平顶状, 加大剂量降 压疗效不增,不良反应增加[ 6] 。由 A CEI 或 ARB、钙 拮抗剂和噻嗪类利尿剂组成的三药联合方案是有 效的。 肥胖是难以控制的高血压的特征之一, 肥胖人群 的脂肪组织大量增加,扩充了血管床,血液循环量相对 增加,适合利尿剂治疗。Fr am ingham 子代研究中, 代 谢综合征患者的腰围与血浆醛固酮相关, 体质量减轻 可以降低血浆醛固酮水平[ 42]。因此, 醛固酮可能参与 了肥胖合并高血压的发病机制。在盎格鲁斯堪的纳维 亚心脏终点研究降压分支研究 [ 43] 中, 1 411例肥胖的 难治性高血压患者(平均体质量指数为 29� 4 kg/ m2 ) , 在已经联合 3种降压药物治疗的情况下, 非随机加用 螺内酯 25 ~ 50 mg/ d, 结果平均降低血压 21� 9/ 9� 5 mm Hg。另有几个小样本临床试验也证实了螺 内酯( 25~ 100 mg / d)治疗合并肥胖的高血压患者有 类似降压效果。 对联用多种降压药未能控制的重度高血压加用依 普利酮后有效。2003年美国食品药品管理局批准醛 固酮受体拮抗剂依普利酮可单独应用或与其他药联用 治疗高血压。该类药物还能降低左心室心肌重构, 减 少心肌纤维化、微量蛋白尿和血管并发症。 2� 2 � 利尿剂在高血压指南中的地位 � 美国 JNC 7建 议利尿剂应作为无合并症的高血压患者首选用药[ 25]。 2005年�中国高血压防治指南�推荐噻嗪类利尿剂尤 适用于充血性心力衰竭、老年高血压、单纯收缩期高血 压;襻利尿剂的适应证为肾功能不全及充血性心力衰 竭等, 保钾利尿剂用于充血性心力衰竭及心肌梗死 后[ 44]。2009年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会推 荐,噻嗪类的强适应证仅限于单纯收缩期高血压、心力 衰竭及黑人高血压; 襻利尿剂仅限于终末期肾病、心力 衰竭[ 45] 。 2010�加拿大高血压教育计划及诊治建议�[ 46] 如 下推荐:无合并症高血压患者,初始抗高血压单药治疗 应包括噻嗪类利尿剂( A 级证据) ; 对于合并心力衰竭 的高血压患者(纽约心功能 �~ �级) , 可使用醛固酮 受体拮抗剂( B级证据) ,如需要可加用噻嗪类利尿剂 ( B级证据)及襻利尿剂( D级证据) ;对于合并脑血管 疾病的高血压患者, 可联用利尿剂及 ACEI; 合并左心 室肥厚者,可选用噻嗪类( D级证据) ; 合并非糖尿病肾 病时,可选用噻嗪类利尿剂, 当容量过剩时, 可选用襻 利尿剂( D级证据) ;合并糖尿病且无蛋白尿时, 可选用 噻嗪类利尿剂( 55岁及以上时 A 级证据, 55岁以下时 B级证据) , 合并蛋白尿且降压未达目标值时可加用噻 嗪类利尿剂( C 级证据)。2008 年美国心脏病协会公 布的�顽固性高血压诊治建议�[ 41] 推荐,噻嗪类利尿剂 对多数患者降压显著,氯噻酮的疗效优于氢氯噻嗪,推 荐在治疗中首选。 3 � 噻嗪类利尿剂的联合降压治疗 利尿剂适宜与多数抗高血压药物联合应用,一方 面通过机制互补增强降压效果, 另一方面抵消利尿剂 的某些不良反应。 3� 1 � 噻嗪类利尿剂与 RAAS抑制剂联合 � 噻嗪类利 尿剂与直接肾素抑制剂、ACEI 或 ARB 联合, 一方面 通过减少水钠潴留、松弛外周血管、抑制 RAAS 等多 重机制增强降压效果,另一方面 RAAS抑制剂还可减 少噻嗪类利尿剂所致的 RAAS 激活和低血钾等不良 反应,是较理想的联合降压治疗方案。 一项纳入 2 776名高血压患者的随机双盲对照研 究结果显示,氢氯噻嗪与直接肾素抑制剂阿利吉仑联 用,降压作用明显优于氢氯噻嗪或阿利吉仑单用, 同时 阿利吉仑能有效抑制噻嗪类利尿剂所致血浆肾素活性 增强[ 47] 。Jordan 等[ 48] 观察 489例高血压伴肥胖(体 质量指数�30 kg / m2 )患者发现, 氢氯噻嗪联合阿利 吉仑降压效果与氢氯噻嗪联合厄贝沙坦或氢氯噻嗪联 合氨氯地平降压幅度相当,显著优于氢氯噻嗪单药治 疗,且耐受性更好。氢氯噻嗪联合厄贝沙坦作为重度 高血压患者初始治疗的厄贝沙坦/氢氯噻嗪起始治疗 重度高血压患者研究结果显示, 氢氯噻嗪联合厄贝沙 坦治疗 7周时患者血压平均降幅达 31�7/ 24� 5 mm Hg, 血压达标率也显著高于厄贝沙坦单药治疗组,而总体 不良事件发生率更低 [ 48]。 噻嗪类利尿剂与 ACEI/ ARB的联合, 是目前公认 可优先选择的联合降压治疗方案 [ 49]。PROGRESS 4 年随访结果显示,与培哚普利单药治疗相比, 吲达帕胺 与培哚普利联用可使既往患短暂性脑缺血发作或脑卒 �217�中华高血压杂志 � 2011 年 3 月第 19 卷第 3 期 � Chin J H yper tens, March 2011, Vol. 19 No. 3 中者血压降低更显著( 12� 3/ 5� 0比4� 9/ 2� 8 mm Hg) , 脑卒中再发风险降低更明显[ 34] 。PROGRESS 研究亚 组分析还显示, 亚洲人群中该组合降压和预防心脑血 管事件作用明显优于欧美人群[ 50]。但ACCOMPLISH 结 果显示,对于高危高血压患者,氢氯噻嗪联合贝那普利 与氨氯地平联合贝那普利降压幅度接近, 但后一组合 治疗的患者终点事件率降低更明显 [ 38]。 3� 2 � 噻嗪类利尿剂与钙拮抗剂联合 � 钙拮抗剂能够 促进肾脏钠离子排泄, 与噻嗪类利尿剂降压作用机制 部分重叠,都能导致交感神经系统和 RAAS 激活[ 51] , 因此噻嗪类利尿剂与钙拮抗剂联合更适于低肾素型高 血压如多数老年高血压患者。在 FEVER研究中[ 35] , 氢氯噻嗪联合非洛地平组降低收缩压和舒张压的幅度 明显大于氢氯噻嗪单药治疗组。 3� 3 � 噻嗪类利尿剂与 �受体阻滞剂联合 � �受体阻 滞剂通过降低心输出量、抑制交感神经活性和减少肾 素分泌发挥降压作用, 能够抑制噻嗪类利尿剂所致的 交感神经系统和 RAAS 激活。氯沙坦干预降低高血 压患者终点事件研究 [ 52] 和盎格鲁斯堪的纳维亚心脏 终点研究降压分支研究[ 37] 分别对噻嗪类利尿剂联合� 受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂联合 ARB、ACEI联合钙 拮抗剂与噻嗪类利尿剂联合�受体阻滞剂的疗效进行 对比研究发现, 噻嗪类利尿剂联合 �受体阻滞剂降压 幅度与其他组合方案相当,但代谢相关不良反应更多 见,新发糖尿病发生率更高。不推荐该组合用于伴代 谢综合征、糖耐量异常或糖尿病的高血压患者。 3� 4 � 噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联合 � 低钾血症是 噻嗪类利尿剂剂量相关不良反应之一, 严重时可导致 恶性心律失常甚至心脏性猝死。噻嗪类利尿剂与氨苯 蝶啶或阿米洛利等保钾利尿剂合用能够减少低钾血症 发生,防止镁经肾脏丢失,部分增强降压效果。伴肾功 能不全高血压患者使用保钾利尿剂需注意高钾血症 风险。 3� 5 � 噻嗪类利尿剂的多药联合及单片复方制剂 � 约 1/ 5的高血压患者联用 2种降压药物时血压仍不能达 标,常需更多降压药物联合。2009年欧洲高血压学会 高血压指南更新意见推荐噻嗪类利尿剂、RAAS 抑制 剂和钙拮抗剂 3药联合[ 45] 。有研究显示,中重度高血 压患者采用氢氯噻嗪、缬沙坦和氨氯地平 3 药联合可 使平均坐位收缩压降低 40~ 50 mm Hg, 3 药联合与 氢氯噻嗪联合氨氯地平、氢氯噻嗪联合缬沙坦或氨氯 地平联合缬沙坦方案相比,收缩压和舒张压达标率远 高于 2药联合,耐受性与两药联合方案无明显差异[ 53]。 单片复方制剂多药合一、协同降压、不良反应减 少,同时简化了治疗方案,提高患者用药依从性。我国 噻嗪类利尿剂单片复方制剂包括传统国产复方制剂和 新型复方制剂。复方降压片、降压 0号、复方罗布麻片 和珍菊降压片等传统国产单片复方降压制剂由于价格 低廉、降压效果肯定,广泛应用于基层高血压防治, 但 长期应用能否起到足够的器官保护及降低心脑血管事 件发生率作用有待更多循证医学证据支持。新型单片 复方降压制剂多为噻嗪类利尿剂与 ACEI、ARB或保 钾利尿剂之间的联合,其配伍更加科学合理, 有更多循 证医学证据支持。 4 � 利尿剂的不良反应 大剂量噻嗪型及噻嗪类似物有可能引起胰岛素抵 抗、高血糖症、加重糖尿病及减弱口服降糖药的效能, 引起血钾、血钙降低,血尿素氮、肌酐及尿酸升高。 4� 1 � 低血钾 � 血钾降低程度与患者血钾基线水平和 利尿剂使用剂量呈正相关。SHEP 研究中, 12�5 mg/ d 的氯噻酮使血钾平均降低 0� 3 mmol/ L。在美国退伍 军人管理局协作研究中, 单用标准剂量的氢氯噻嗪可 使血钾水平大约下降 0� 3~ 0� 4 mmol/ L [ 54]。使用氢 氯噻嗪 25 和 12� 5 mg/ d 时, 低血钾发生率分别为 10% 和 5% [ 55]。因此, 与 12� 5 mg/ d 剂量相比, 25 mg/ d的氢氯噻嗪仍能增加低血钾的发生率。我国 人群日常钾的摄入量较低, 仅为西方国家人群的 1/ 2 至 1/ 3 [ 56] ,使用低剂量的非长效利尿剂仍可导致部分 患者低钾血症。与此不同,一项荟萃分析的结果显示, 与吲达帕胺 2� 5 mg 普通片剂比较, 在降压疗效相似 的情况下, 该药缓释片 1� 5 mg/ d降低了低血钾的发 生率 62� 5% [ 57]。2008 年由国际上 5 家学会组织制 订、发表的有关原发性醛固酮增多症患者诊断治疗指 南,建议对利尿剂引起的低血钾患者进行原发性醛固 酮增多症的筛查 [ 58]。 4� 2 � 糖代谢障碍 � 噻嗪类利尿剂引起血糖升高的机 制尚不清楚。据推测一方面低血钾可使胰岛素分泌减 少, 另一方面由于继发性 RAAS 的激活产生胰岛素 抵[ 59]。在一项使用噻嗪类利尿剂的 59 个临床试验 ( 58 520例)系统分析 [ 60]中, 发现血钾与血糖改变之间 存在密切的负相关性( r= - 0� 54, 95% CI - 0� 67~ - 0� 36, P < 0� 01) ; 同时还发现如果基础血钾水平 > 3� 8 mmol/ L, 不会明显影响糖代谢; 提示避免低血 钾可阻止噻嗪类利尿剂导致的新发 2型糖尿病。小剂 量噻嗪类利尿剂对血糖的影响有限, 其他不良反应的 发生率也较低[ 61]。目前尚不得知药物引起的糖尿病 与自然发生的糖尿病的预后是否一样不良[ 45]。 4� 3 � 低镁、高钙血症 � 使用小剂量利尿剂联合保钾利 尿剂可减少尿镁排出, 必要时可口服补镁。噻嗪类可 促使远曲小管对钙重吸收增加, 在肾功能不全者可能 诱发高钙血症。 �218� 中华高血压杂志 � 2011年 3 月第 19 卷第 3 期 � Chin J H ypertens, March 2011, Vo l. 19 No . 3 4� 4 � 高尿酸血症 � 噻嗪类利尿剂能干扰尿酸排出,使 血尿酸水平升高,但通常不会导致尿酸蓄积, 多无需治 疗。已患痛风者为噻嗪类利尿剂应用禁忌证。 4� 5 � 高血脂症 � 低剂量噻嗪类利尿剂很少引起明显 的血脂异常改变。 4� 6 � 其他 � 保钾利尿剂可发生高钾血症及代谢性酸 中毒,尤其在钾排泄紊乱或使用大剂量 ACEI、ARB患 者中更为常见。醛固酮受体拮抗剂常见的不良反应包 括高钾血症、空腹血糖轻度增加、一过性的血脂异常。 由于其激素样结构, 螺内酯可致男性乳腺发育、男性性 功能障碍、性欲减低、多毛症及女性月经周期紊乱等。 在低血容量情况下, 慢性心力衰竭患者联合使用利尿 剂和 RAAS抑制剂时,有可能出现体位性低血压和血 肌酐水平增加。由于具有磺胺类相似结构, 噻嗪类和 噻嗪样利尿剂如氢氯噻嗪、吲达帕胺,以及袢利尿剂如 呋塞米、布美他尼,都可能与其他磺胺类药物发生交叉 过敏。 5 � 利尿剂降压治疗的使用建议 5� 1 � 适应证和禁忌证 � 噻嗪类利尿剂 适用于大多数 无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗,尤其 适合老年高血压、单纯收缩期高血压、伴肥胖或充血性 心力衰竭的高血压患者。可作为二线用药与 RAAS 抑制剂联合用于合并 2型糖尿病高血压患者。 需要特别指出, 我国城乡居民平均每人盐摄入量 为 12 g/ d,远远高出世界卫生组织所推荐的 6 g/ d的 标准[ 44] 。个体之间存在对盐的遗传易感性差异。利 尿剂的利钠缩容机制特别适宜于高盐摄入患者的血压 控制,对于提高我国高血压患者的血压治疗率和控制 率的作用不可低估。 � � 襻利尿剂主要用于伴肾功能不全、充血性心力衰 竭、肾病综合征的高血压患者以及某些难控制的高 血压。 � � 保钾利尿剂的降压作用弱,不宜单独使用,常与其 他利尿剂合用。醛固酮受体拮抗剂是原发性醛固酮增 多症所致高血压首选降压药物, 对某些难治性高血压 可能有效。由于可能导致高血钾, 肾功能不全者慎用。 服药前血清钾超过 5� 5 mmol/ L 者禁用。 痛风、低钾血症为利尿剂使用禁忌证,重度肾功能 不全不用噻嗪类利尿剂; 妊娠为相对禁忌证 [ 7, 45] ,妊娠 头 7月尽量不用利尿剂, 但可用于血容量过高患者。 5� 2 � 用法和用量 � 噻嗪类利尿剂 由于剂量- 反应曲 线平坦,小剂量即可达到较好降压效果,不良反应呈剂 量依赖性,推荐使用小剂量即氢氯噻嗪 12� 5~ 25 mg/ d ( ACCOMPLISH 研究 [ 38]、VALUE 研究[ 36] )、吲达帕 胺1� 25~ 2�5 mg/ d或其缓释片 1� 5 mg/ d( ADVANCE 研究[ 30] 、HYVET 研究[ 27] )或另一种噻嗪类利尿剂的 等效剂量。作为最常使用的氢氯噻嗪, 大多数专家赞 成并使用 12� 5 mg / d, 且多和其他降压药物合用。氢 氯噻 嗪 用 于 慢 性 心 力 衰 竭 的 治 疗 剂 量 为 25~ 100 mg / d。 推荐小剂量噻嗪类利尿剂与 RAAS 抑制剂合用, 或使用利尿剂缓释剂型。吲达帕胺缓释片 1� 5 mg 与 普通片 2� 5 mg 相比, 降压疗效相似, 但降压更平稳, 低血钾发生的相对危险较低[ 57] 。 � � 虽尚无直接证据, eGFR< 30 mL/ ( min � 1� 73 m2 ) 时,通常认为噻嗪类利尿剂无效[ 62] ,可选用襻利尿剂。 呋塞米降压剂量通常为20~ 80 mg/ d, 分 2次口服;治 疗心力衰竭的剂量为每次 20~ 80 mg , 2~ 3次/ d[ 7]。 托拉塞米作用时间长,可每日 1次口服5~ 10 mg 用于 高血压,每日 1次10~ 20 mg用于心力衰竭 [ 7]。 � � 保钾利尿剂氨苯蝶啶常用剂量 25~ 100 mg/ d,分 2次口服;复方阿米洛利每片含阿米洛利 2� 5 mg, 每 次 1~ 2片,口服 1~ 2次/ d。醛固酮受体拮抗剂螺内 酯 20~ 40 mg/ d;依普利酮 50~ 100 mg / d。 5� 3 � 应对利尿剂代谢不良反应基本策略 5� 3� 1 � 电解质紊乱 � 利尿剂引起电解质紊乱主要表 现为低钾、低镁、低钠、高钙和低磷血症等。 如基线血钾水平< 3� 8 mmol/ L , 推荐与 RAAS 抑制剂或保钾利尿剂合用。利尿剂引起低钾血症多合 并低镁血症,补镁治疗后低钾血症更易纠正。给予保 钾利尿剂有助于同时纠正低钾和低镁血症。 低钠血症常见于老年、女性、低体质量及大剂量利 尿剂长期服用者,其发生主要与利尿剂促进钠水排出 使抗利尿激素分泌增加有关。如发生低钠血症,应增 加饮食钠盐摄入,限制水摄入,必要时停用利尿剂并输 注等渗或高渗盐水。 噻嗪类利尿剂可使血钙水平轻微升高。合并高钙 血症的患者(如原发性甲状旁腺功能亢进症)慎用。噻 嗪类利尿剂可使肾小管对磷的重吸收减少, 引起继发 性低磷血症。一般无需特殊治疗。 5� 3� 2 � 糖代谢障碍 � 噻嗪类利尿剂可诱发糖耐量异 常甚至糖尿病。糖代谢异常的发生可能与低血钾有 关。在使用噻嗪类利尿剂同时, 给予补钾或合用保钾 利尿剂,糖代谢异常可在一定程度得到改善[ 58] 。如使 用利尿剂期间出现糖尿病, 推荐加用或改用 ACEI、 ARB类药物。 5� 3� 3 � 高尿酸血症 � 利尿剂所致的高尿酸血症呈剂 量依赖性,其发生机制与利尿剂竞争性抑制尿酸排泄, 血容量减少所致的尿酸重吸收增加有关, 通常不会导 致尿酸蓄积,也很少引起痛风。尽管目前认为高尿酸 血症为肾功能不全的独立危险因素之一[ 63] , 尚不建议 �219�中华高血压杂志 � 2011 年 3 月第 19 卷第 3 期 � Chin J H yper tens, March 2011, Vol. 19 No. 3 对无症状高尿酸血症进行治疗[ 64] 。如出现临床症状, 应多饮水,口服碳酸氢钠碱化尿液,必要时同时给予丙 磺舒、苯溴马隆等药物促进尿酸排出。已患痛风者不 宜使用利尿剂降压。 5� 3� 4 � 血清肌酐水平增加 � 一过性血清肌酐水平增 加可能与血压降低后肾脏灌注减少有关。推荐停用肾 毒性药物(如非甾体类抗炎药等) , 减少利尿剂使用剂 量,必要时适当补充容量治疗。 5� 3� 5 � 体位性低血压 � 直立 3 m in 内收缩压下降 > 20 mm Hg或舒张压下降> 10 mm Hg ,同时伴有低 灌注的症状, 即为体位性低血压[ 65] 。常见于老年人、 血容量不足或同时应用血管扩张药物者。建议晨服利 尿剂,并指导患者避免快速直立,必要时减少利尿剂用 量或停用利尿剂。 在利尿剂使用前和使用过程中定期监测血糖、电 解质和肾功能, 有助于及时发现并纠正噻嗪类利尿剂 所致不良反应。 主持共识起草、讨论的专家 � 胡大一(北京大学人民医院, 首都医科大学) � 林曙光(广东省人民医院, 广东省医学科学院) � 霍勇(北京大学第一医院) 共识起草专家 � 陈鲁原(广东省人民医院, 广东省医学科学院) � 李悦(哈尔滨医科大学附属第一医院) � 卢新政 (南京医科大学附属第一医院, 江苏省人民医院) 参与共识讨论的专家(按姓氏拼音排序) � 陈晓平,党爱民, 董少红, 冯颖青, 傅国胜, 高平进, 葛志明, 郭涛,黄晶, 惠汝太,华琦, 侯鉴君, 胡申江, 蒋雄京, 蒋学俊, 廖玉华, 刘梅林, 刘蔚, 林金秀, 李南方, 邵建华, 孙宁玲, 孙悦民,唐斌, 田刚,王继光, 王效增, 吴明, 吴平生, 谢良地, 许顶立, 徐新娟, 晏沐阳, 杨天伦, 袁洪, 张维忠, 张宇清, 张宏,张建成, 周晓芳 参考文献 [ 1] Beyer KH Jr, Baer JE, Rus so H F, et al . 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