慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南

国际输血及血液学杂志2008年第31卷第3期 慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南 徐卫孙雪梅编译李建勇 审校 1988年和1996年，国立癌症研究所(NCI)发起的慢性淋 巴细胞白血病工作组(NCI—WG)发表了慢性淋巴细胞白血病 (CLL)患者临床试验设计与管理的指南，以促进不同治疗的比 较以及确定进行疾病生物学科学研究时可以使用的概念。食品 与药品管理局(FDA)在评价及批准新药时也采用这些指南。在 过去的十年中，在确定新的预后标志、诊断参数及治疗选择方 面取得了巨大进展，促使国际慢性淋巴细胞白血病国际工作组 (IWCLL)修订1996年的规范(表1～4)。 表1 CLL患者的治疗前评估 注：一般实践定义为采用公认的对CLL患者的治疗选择，没有进人临床试 验；※总是，如CR是治疗终点 1 CLL的诊断 世界卫生组织(WHO)的血液系统肿瘤分型将CLL描述 ·275· ·指南解读· 为白血病、淋巴细胞淋巴瘤。凭其白血病表现，与小淋巴细胞淋 巴瘤(SLL)鉴别。在CLL的WHO分型中，CLL仅限于肿瘤性 B细胞疾病，而以前的T细胞CLL(T—CLL)现称为T幼稚淋 巴细胞白血病(T—PLL)。 CLL的确诊中，必须排除其他一些易误诊为CLL的淋巴 细胞增殖性疾病(I。PD)，如毛细胞白血病(HCL)，套细胞淋巴 瘤(MCL)、边缘带淋巴瘤(MzL)、伴循环绒毛淋巴细胞的脾边 缘带淋巴瘤及滤泡淋巴瘤(FL)的白血病期。要确诊CLL，必需 检测血细胞计数、外周血涂片及循环淋巴细胞的免疫表型 (见以下，1．1和1．2)。 表2关于CLL治疗指证的建议 注：RQ，根据研究要求}jj《根据第4部分的定义，如疾病活动，则需 要治疗 1．1外周血 CLL的诊断要求外周血B淋巴细胞≥5×109／L，至少持续 3个月。循环B淋巴细胞的克隆性需要由流式细胞术(FCM)证 实。血涂片中的白血病细胞特征性的表现为小的、成熟淋巴细 胞，细胞浆少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。这些细胞 中可能混有较大的或不典型细胞、有切迹细胞或幼稚淋巴细 胞，这些细胞最高可占外周血淋巴细胞的55％。幼稚淋巴细胞 比例>55％则诊断为B细胞PLL(B—PLL)。CLL另一个特征性 表3关于CLL疗效评估的建议 作者单位：210029南京，南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科(徐卫，李建勇)} 南京中医药大学附属医院江苏省中医院血液科(孙雪梅) 通讯作者：李建勇，lijianyonglm@hotmail．corn 万方数据 ·276· 表4 CLL患者治疗后疗效的定义 国际输血及血液学杂志2008年第31卷第3期 注：※多个淋巴结乘积之和(临床试验时CT扫描测量，一般实践时体检或超声测量)。CR：必需满足所有标准；PR：至少满足一个标准；PD：至少 满足一个标准；SD：必需满足所有标准。 的形态学异常是可见到细胞碎片，称为Gumprecht核影 (gumprechtnuclearshadow)或涂抹细胞。 健康成人，如外周血克隆性B淋巴细胞绝对数增高，但<5 ×109／L，应怀疑CLL或SLL的可能。但是，如无淋巴结或器官 肿大(通过体检和CT检查)、无血细胞减少或CLL相关的症 状、外周血B淋巴细胞<5×109／L，则称为单克隆B淋巴细胞 增多症(MBI，)。典型的骨髓浸润引起的血细胞减少，不管外周 血B淋巴细胞数或淋巴结是否受累，均诊断为CLL。每年1％ ～2％的MBL发展为典型的CLL。 SLL的诊断要求存在淋巴结肿大及无克隆性骨髓浸润所 致的血细胞减少。而且，外周血B淋巴细胞数不应该超过5× 109／L。SLL的诊断应尽可能经淋巴结活检组织病理学证实。 1．2免疫分型 CLI。细胞共表达T细胞抗原CD5和B细胞表面抗原CD 19、CD20及CD23。表面免疫球蛋白(slg)、CD20及CD79b 的表达水平特征性的低于正常B细胞。白血病细胞的每个克隆 限制性的表达x或x轻链。这些免疫标志的表达强度可能发生 变化，CLL的临床试验不除外这些患者。 相反，半数B—PLL患者不表达CD5，典型的高表达CD20 及slg。同样，MCL白血病细胞尽管也表达B细胞表面抗原及 CD5，但一般不表达CD23。 1．3其他诊断试验 CLI。的诊断不需要以下这些试验，但这些检测可以帮助判 断预后或评估肿瘤负荷。除分子遗传学[荧光原位杂交 (FISH)]外，这些试验不应该常规应用以影响治疗，故一般不推 荐。但是，某些参数，如免疫球蛋白突变状态，对预测患者的临 床病程很有用。这些试验可以推荐给想更好的预测疾病进展的 患者，但是，应该强调的是，治疗指征不是根据这些试验，而是 根据临床分期及疾病活动性(部分4)。 1．3．1分子遗传学采用问期FISH技术，80％以上的CLL 患者存在细胞遗传学异常。最常见的缺失在13号染色体长臂 Fdel(13q14．1)]。另外，常见的染色体异常包括12号染色体缺 失和／或三体、11号和6号染色体长臂缺失[del(1lq)、del(6q)] 及17号染色体短臂缺失Edel(17p)]。当体外刺激时，CLL细胞 有可能检测到的染色体易位，可能具有预后意义。但是，某些易 位可以帮助鉴别其他淋巴增殖性疾病与CLL[女IIt(1l；14)一般 见于MCL]。 一些前瞻性的临床试验的证据不断显示，某些染色体缺失 的检测具有预后意义。白血病细胞具有del(17p)的患者预后 差，以及对含烷化剂和／或嘌呤类似物的标准化疗方案耐药。对 FISH检测的几种染色体异常的回顾性研究发现，del(1lq)和 del(17p)患者的预后较染色体正常或单纯del(13q)的患者差。 另外，del(17p)的患者对阿仑单抗加或不加其他药物有效。检 测这些细胞遗传学异常具有明显的预后价值及可以影响治疗 选择。对于临床试验。建议方案治疗前对患者进行细胞遗传学 检查。疾病进程中可能获得出现的额外遗传学异常，所以在进 行随后的化疗、二线及三线化疗方案前应该重复FISH检查。 1．3．2lgVH突变状态，VH3．21利用及ZAP一70或CD38表 达 白血病细胞表达Ig，IgVH基因可能发生或不发生体细胞 突变。IgVH基因未突变的患者预后差于IgVH基因突变者。另 外，VH3．21基因是独立于IgVH基因突变状态的不良预后标 志。白血病细胞表达ZAP一70及CD38与IgVH基因无突变相 关，并提示预后差。但ZAP一70或CD38表达与IgVH基因无突 变的相关性并不是绝对的。当需要治疗时，IgVH基因无突变或 ZAP一70表达是否能预测治疗反应或总生存(0S)，目前尚不清 楚。总之，需要进一步的临床试验标准化这些参数的检测，明确 它们是否能影响CLL患者的治疗选择。 1．3．3血清标志几组研究发现血清标志，如CD23、胸苷激 酶(TK)和p2一微球蛋白可以预测生存或无进展生存(PFS)。这 些标志的检测应该标准化，并用于前瞻性临床试验，以验证其 在CLL患者治疗中的相对价值。 1．3．4骨髓检查骨髓涂片的有核细胞中，特征性的淋巴细 胞比例大于30％。虽然，骨髓浸润类型(弥漫性VS非弥漫性)反 映肿瘤负荷及提供某些预后信息，但最近德国和西班牙研究小 组发现骨髓活检的预后价值已被新的预后标志取代。 诊断CLL一般不用骨髓穿刺与活检。但是。骨髓活检和穿 刺可以帮助评估可能引起血细胞减少(贫血、血小板减少)的原 因，其可能直接与白血病细胞浸润骨髓相关。由于这些因素可 能影响由药物引起血小板减少的易感性，治疗开始前建议骨髓 活检。对治疗后持续血细胞减少的患者建议重复骨髓活检，以 万方数据 国际输血及血液学杂志2008年第31卷第3期 揭示是由疾病本身，还是治疗所致。 2临床分期 有二种广泛接受的分期方法用于患者治疗策略的制定和 临床试验：即Rai和Binet分期系统。最初的Rai分期预后分组 由5组改良为3组。这样，现在二种分期系统均分为具有独特 临床结果的3组。这二种分期系统简单、经济，可以为世界范围 内的医生所用。二种系统均仅依赖体检和标准实验室检查，不 需要进行超声、CT或MRI扫描检查。这二种系统概括如下。 2．1 Rai分期系统 改良的Rai分期将低危患者定义为血液和／或骨髓(淋巴 细胞>30％)中克隆性(白血病性)淋巴细胞增多(以前为Rai0 期)。淋巴细胞增多、任何部位淋巴结肿大和脾肿大和／或肝肿 大(淋巴结可或不可触及)的患者定义为中危患者(以前为Rai I或Ⅱ期)。高危患者包括疾病相关贫血(Hb<110g／L)(以前 为RaiI期)或血小板减少(血小板<100×109／L)(以前为Rai Ⅳ期)。 2．2 Binet分期系统 根据累及区域(直径大于1cnl的肿大淋巴结或器官肿大) 的数目，以及是否存在贫血或血小板减少来进行分期。 与分期相关的累及区域 (1)头和颈，包括韦氏环(Waldeyerring)(即使大于一组淋 巴结肿大也计为一个区域)。 (2)腋窝(累及双侧腋窝计为一个区域)。 (3)腹股沟，包括腿部浅表(累及双侧腹股沟计为一个区 域)。 (4)可触及的脾脏。 (5)可触及的肝脏(临床肿大)。 A期：Hb≥100g／L和血小板≥100×109／L和最多累及上 述二(≤2)个区域。 B期：Hb≥100g／L和血小板≥100×109／L和器官肿大区 域多于A期(如≥3个区域淋巴结或器官肿大)。 C期：Hb<100g／L和／或血小板<100×109／L的所有患 者，不考虑器官肿大。 3临床试验的准入标准 CLL患者临床试验的选择类似于其他恶性肿瘤。I～Ⅱ期 临床试验常常针对既往接受过治疗的患者，但并不是一成不 变。探讨新药治疗CLL的某些I～I期试验，可能值得考虑， 包括SLL患者。但是SLL的疗效标准应该根据淋巴瘤指南。新 药联合标准治疗作为I期研究的一部分可用于研究未治与经 治患者。Ⅲ期临床试验用于比较新治疗方法与当前使用的标准 治疗的临床疗效。对每个研究，准入标准应患者年龄、临床 分期、体能状态、器官功能或疾病活动状态。 3．1体能状态与适应性 在入组试验前，按照东部肿瘤协作组(ECOG)的标准，患者 体能状态应该为0--3。今后涉及老年患者的临床试验最好应评 估患者的伴随疾病和／或功能状态[正如“累积疾病定量表 (CIRS)”或“Charlson”积分所定义的]。 ·277· 3．2临床试验的器官功能要求 大多化疗药物对肝、肾、心、肺、神经系统或其他器官系统 有潜在毒性。所以，器官功能要求应根据临床或既往临床研究 的每种药物的已知或可疑毒性决定。评估对某个器官具有毒性 或可疑毒性的某个药物时，如患者入组，治疗前应记录特定器 官的功能。 3．3感染性疾病状态 应该记录3．5部分列出的特殊感染性疾病状态。活动性感 染患者需要系统使用抗生素、抗真菌或抗病毒药物，在临床试 验开始前控制感染。 3．4继发肿瘤 继发肿瘤患者，除了皮肤基底细胞癌、宫颈或乳腺的原位 癌，一般不考虑进入临床试验，除非在开始入组的2年前，患者 已成功地接受了根治性治疗。 3．5要求的治疗前评估 治疗前必需进行全面评估的参数，可能根据患者是否接受 临床方案治疗而不同。所以，3．5与5部分建议对一般临床实践 和临床试验的建议有明确区分(表1、2和3)。如果没有特别指 出，对临床试验与一般临床实践的建议相同。一般来说，这些参 数的研究应该在临床试验入组2周内进行[除外骨髓穿刺和活 检及CT扫描(见3．5．1及3．5．2部分)]。 3．5．1必不可少的治疗前检查(见表1) 3．5．1．1体格检查应该记录以下部位最大可触及淋巴结的 二维直径：颈部、腋窝、锁骨上、腹股沟和腿部。体检触及的肝、 脾大小也应该记录。 3．5．1．2体能状态评估(ECOG评分) 3．5．1．3全血细胞计数(CBC：WBC、Hb、Het、BPC)和分类，包 括：淋巴细胞的百分数与绝对数，以及网织红细胞计数。如存在 幼稚淋巴细胞，应报告百分数。 3．5．1．4骨髓活检有潜在骨髓抑制药物的l临床试验治疗开 始前，患者应进行单侧骨髓穿刺及活检。重复活检可与治疗前 骨髓标本比较。 3．5．1．5血清化学(如肌酐、胆红素、LDH、转氨酶、碱性磷酸 酶)。 3．5．1．6血清免疫球蛋白水平。 3．5．1．7直接抗球蛋白试验(DAT)。 3．5．1．8胸部X光片。 3．5．1．9人类免疫缺陷病毒(HIV)感染HIV的患者应该特 别注意，因为大多抗白血病治疗具有潜在的免疫抑制风险，且 抗逆转录病毒治疗又可能增加骨髓毒性。 3．5．1．10巨细胞病毒(CMV)有可能再激活CMV感染的 治疗，如阿仑单抗或异基因干细胞移植，应该将监测CMV 疾病活动性和／或抗CMV列入治疗计划。这些应该包括筛选 或早期诊断CMV再激活及其随后的治疗策略。但是，CMV血 清学阳性并不是阿仑单抗或异基因干细胞移植的禁忌证。作为 一般性建议，对于采用阿仑单抗治疗的患者，当PCR发现血液 中CMV水平增高时，即使无临床症状，也应该密切监测和／或 治疗活动性CMV病变。而且，对于具有活动性CMV感染临床 症状的任何患者推荐对CMV进行评估和治疗。 万方数据 ·278· 3．5．1．11乙型肝炎和丙型肝炎 治疗开始前，建议检测乙型 肝炎病毒(HBV)与丙型肝炎病毒(HCV)感染，因为在接受免疫 抑制或骨髓抑制药物治疗后可能出现HBV与HCV的再激活。 表面抗原(HBsAg)阳性的慢性HBV携带者在化疗时应该接受 拉米夫定等核苷类似物预防性治疗，以防HBV再激活。 3．5．2其他治疗前检查(表1)以下检查可能在临床试验或 存在特殊临床问题时进行。 3．5．2．1建议治疗前进行分子细胞遗传学(FISH)检测。 3．5．2．2CT扫描初始评估或随访常常无需CT扫描。而 且，CI。I。分期不用CT扫描，仅根据体检和血细胞计数。最近研 究发现Rai0期患者，但CT扫描检测到腹部病变，疾病可能更 具侵袭性。因此，评估CI。L时强烈鼓励CT扫描的临床研究。而 且，如果仅CT扫描检测到淋巴结肿大，不改变临床Binet或 Rai分期。 在临床试验时，如治疗的目的是获得最大程度的完全缓 解。建议胸部、腹部及盆腔CT扫描评估治疗反应。应该在治疗 开始前进行CT扫描，而且，如果治疗前存在异常，治疗后首次 再分期时重复CT扫描。 3．5．2．3其他显像方法除在某些Richter转化患者，正电子 发射断层摄影术(PET)扫描不提供制定CLL治疗策略的有用 信息。同样，MRI显像和其他显像技术在CLL治疗策略制定时 一般无用。 3．5．2．4腹部超声某些国家，普遍利用腹部超声检测CLL 淋巴结肿大和器官肿大的程度。尽管可用于患者的临床处置， 但由于此方法强烈依赖研究者，所以在临床试验时不能用于治 疗反应评估。 3．5．2．5一般不需要淋巴结活检，除非同时进行的科学研究 必需淋巴结组织，或难以诊断的罕见病例。转化为侵袭性淋巴 瘤(Richter综合征)，必须依赖淋巴结活检诊断。 4治疗指证 4．1初始治疗决定(表2) 开始治疗的标准根据患者是否参与临床试验而定。在一般 临床实践中，无症状的、早期(Rai0期、BinetA期)新诊断的患 者应该监测而无需治疗，除非有疾病进展的证据。法国CLL协 作组、癌症与白血病B组(CAI。GB)、西班牙Pethema组和英国 医学研究委员会(MRC)等研究均证实烷化剂治疗早期患者不 能延长生存。荟萃分析证实了上述结果。一组研究发现早期治 疗的患者致命性上皮癌的发生率较未治患者高。所以，单用抗 白血病药物或联合单克隆抗体早期干预治疗的潜在好处，需要 进一步研究证实。 改良Rai分期为中危(I和Ⅱ期)和高危(Ⅲ和Ⅳ期)或 Binet分期为B或c期的患者，常常受益于治疗的实施，其中某 些患者(特别是Rai中危或BinetB期)可以监测而无需治疗， 直至其疾病进展或出现症状。 采用方案治疗时活动性病变应该明确记录。至少应该满足 以下一个条件： (1)进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和／或血小板减少 进展或恶化。 国际输血及血液学杂志2008年第31卷第3期 (2)巨脾(如左肋缘下>6cm)或进行性或有症状的脾肿 大。 (3)巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10cm)或进行性或 有症状的淋巴结肿大。 (4)进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多>50％，或淋巴 细胞倍增时间(LDT)d、于6个月。LDT可通过观察2～3个月 内每隔2周的淋巴细胞绝对计数(ALC)的线性回归推算获得； 初始外周血淋巴细胞计数<30×109／L的患者可能需要更长的 观察时间来确定LDT。而且，淋巴细胞增多或淋巴结肿大的因 素除CLI。外，还应排除其他原因(如感染)。 (5)自身免疫性贫血和／或血小板减少对皮质类固醇或其 他标准治疗反应不佳(见10．2)。 (6)至少存在下列一种疾病相关症状： (a)在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10％。 (b)严重疲乏[如ECOG体能状态(Ps)≥2；不能工作或不 能进行正常活动]。 (c)无其他感染证据，发热>100．5F或38．oC，≥2周。 (d)无感染证据，夜间盗汗>1个月。 低丙种球蛋白血症或单克隆、寡克隆副蛋白血症本身不是 开始治疗的标准。但是，如果患者接受治疗时，建议监测这些蛋 白异常的变化。 CLI。患者可表现为显著的白细胞增高，但是，急性白血病 患者发生的白细胞聚集相关的症状在CLL患者中罕见。所以， ALC不能作为治疗的惟一指标。 4．2二线治疗决定 一般来说，决定实施二线治疗的指证同一线治疗。耐药、一 线治疗后短期进展和／或del(17p)的患者经常对标准治疗无反 应，生存期相对较短。因此，这些患者应该给予包括异基因造血 干细胞在内的研究性临床方案。 5疗效定义、复发和难治疾病(表3和4) 评估疗效应该包括仔细体检和外周血、骨髓检查。显像研 究，特别是CT扫描，除了临床试验监测治疗反应外，常不要求 (表3)。 5．1完全缓解(CR)要求完成治疗至少3个月后进行评估，达 到以下标准： 5．1．1外周血无克隆性淋巴细胞(定义见1．1和1．2部分)。 5．1．2体检无显著淋巴结肿大(如淋巴结直径不应大于1．5 cm)。在l临床试验时，如果以前异常，应该进行腹部、盆腔、胸部 CT扫描。淋巴结直径不应大于1．5cm。 5．1．3体检无肝或脾肿大。临床试验时，如治疗前异常或体检 不肯定，疗效评估时应进行腹部CT扫描。 5．1．4无全身症状。 5．1．5血细胞计数高于以下值： s．1．5．1多形核白细胞(polymorphonuclearleukocytes)≥1．5 ×109／L。 5．1．5．2血小板>100×109／L。 5．1．5．3Hb>100g／I。(未输血)。 5．1．6对临床试验的患者(表3)：至少应该在最后一次治疗3 万方数据 国际输血及血液学杂志2008年第3l卷第3期 个月后，并且5．1．1至5．1．5列出的临床和实验结果已获 CR，再进行骨髓穿刺和活检。应该用FCM和／或免疫组织化学 分析骨髓，以证明骨髓中无克隆性B—CLL细胞。常规(非四色， 见下文)FCM或免疫组织化学检测到残存CLL细胞定义为 PR。 在某些病例，可发现淋巴小结(1ymphoidnodule)(以前称 为结节性PR)，常提示残存病灶。所以，这些结节应该用免疫组 织化学检测，以明确其是否主要由T细胞、非CLL细胞的淋巴 细胞或CI。L细胞组成。“结节性PR”的术语不应再使用。如果 骨髓增生低下，当血细胞已恢复至5．1．5定义的数值，应在4～ 6周后重复骨髓活检。骨髓活检应该与治疗前骨髓比较。在某 些病例，必须推迟骨髓活检直至所有其他标准满足CR(5．1．1 至5．1．5)，但是，时间间隔不应超过最后一次治疗后的6个月。 5．1．7争议的问题是如何最好的对某些患者的疗效分类，这 些患者达到CR的所有标准(包括5．16描述的骨髓检查)，但存 在明显与CLL无关而与药物毒性相关的持续贫血或血小板减 少或中性粒细胞减少。我们建议这些患者应该考虑为不同的缓 鳃类型，即骨髓不完全恢复的CR(CRi)。对CRi这种类型的定 义，骨髓检测(见5．1．6．)应细致、无克隆性浸润。临床试验时， CRi患者应该前膳性监测，以明确其预后是否不同于可检测到 的残存病灶或无血细胞减少的CR。 5．2部分缓解(PR)定义为根据5．21、5．22和／或5．23标准 (如果治疗前异常)及5．24所列出的一个以上特征。定义PR需 要记录至少一个参数(表4)，并至少持续2个月。全身症状持续 1个月以上也应该记录。 5．2．1外周血淋巴细胞计数较治疗前减少≥50％。 5．2．2淋巴结缩小(临床试验时CT扫描，一般临床实践时触 摸)根据以下定义： 5．2．2．1以下两种情况，淋巴结缩小≥50％ (1)最多6个淋巴结的乘积总和或 (2)一个淋巴结直径(如果治疗前仅存在一个淋巴结)。 5．2．2．2任何淋巴结无增大及无新出现的淋巴结肿大。对于 小淋巴结(<2cm)，增大<25％者意义不大。 5．2．3肝和／或脾缩小≥50％，临床试验时CT扫描，一般临 床实践时触摸或超声确定。 5．2．4血细胞计数应显示以下一个结果： 5．2．4．1多形核白细胞≥1．5×109／L或在不用G—CSF的情 况下较基础值≥50％的改善。 5．2．4．2血小板≥100×109／L或较基础值≥50％的改善。 5．2．4．3血红蛋白≥110g／L或在输红细胞或不用EPO的情 况下较基础值≥50％的改善。 5．3疾病进展(PD)：特征为至少以下一条： 5．3．1淋巴结肿大进行性淋巴结肿大几乎均能通过外周血 象反映，所以，无需影像学检查随访CLL进展。体格检查可能 发现淋巴结进行性肿大。以下任何一种情形提示疾病进展： (1)出现任何新的病变，如淋巴结肿大(>1．5cm)、脾肿 大、肝肿大或其他器官浸润。 (2)任何本来肿大的淋巴结，可检测的直径≥50％的增加。 l～1-5ctrt的淋巴结必须增大≥50％至其长轴>1．5cm。>1．5 ·279· cm的淋巴结必须增大至长轴>2．0cm。 (3)多个淋巴结直径乘积之和≥50％。 5．3．2肝或脾增大≥50％或新出现的肝或脾肿大。 5．3．3外周淋巴细胞计数增加≥50％，且B淋巴细胞至少5x 109／L。 5．3．4转化为侵袭性更高的组织类型(如Richter综合征)。如 果可能，应通过淋巴结活检诊断。 5．3．5出现CLL所致的血细胞减少(中性粒细胞减少、贫血 或血小板减少)。 5．3．5．1治疗过程中 血细胞减少可能是许多治疗的副作 用，应该根据表5评估。治疗过程中，血细胞减少不能用于判断 疾病迸展。每个方案应该明确可致血细胞减少的药物数量。 表5 CLL研究血液学毒性分级量表 注：※对1—4级，血小板计数必须低于正常水平。如果血小板<20 ×109／L，任何水平的下降均为4级毒性，除非治疗前初始血小板就存 在严重或危及生命的下降(如20×109／L)，此种情况不能评估血小板计 数相关毒性。O对I一4级，Hb必须低于正常水平。基础值及随后的Hb测 定必须在输血前进行。EPO使用与毒性分级无关，但必须记录。#分级： 1，轻度；2，中度；3，重度；4，危及生命；5，致命。如果毒性导致死亡，从治 疗前任何水平的下降均记录为5级。§如果中性粒细胞绝对计数 (ANc)<1．0×109／L，应该判断为3级毒性。白细胞(WBC)、循环粒细 胞的下降不考虑为毒性，因为WBC下降是希望的治疗终点。粒细胞逐 渐下降不是CLL毒性分级的可靠指标。如果治疗前ANC'<1．0×109／ L，患者不能评估ANC相关的毒性。G—CSF使用与毒性分级无关，但应 该记录。 5．3．5．2治疗后治疗结束至少3个月后，发生的与自身免 疫性血细胞减少无关的血细胞减少症，表现为Hb<100g／L或 下降>20g／L，血小板<100×109／L或减少>50％，如果骨髓 活检证明克隆性CLL细胞浸润，则为疾病进展。 5．4疾病稳定(SD)患者如未取得CR、PR或也不显示PD， 可考虑为疾病稳定[等同于无反应(NR)]。 5．5应该考虑为临床有效的反应包括CR或PR；所有其他 (如SD、NR、PD或任何原因的死亡)归为治疗失败。 5．6反应持续时间和无进展生存(PFS) 反应持续时间应该从最后治疗结束计算至PD(定义见 上)。PFS定义为首次治疗的第一天至PD的时间。无事件生存 (EFS)定义为治疗开始的第一天至PD或复发治疗或死亡(任 何原因所致)。生存时间定义为治疗的第一天至死亡。 5．7复发 复发定义为既往按上述标准(5．1—5．2)获得CR或PR的 患者，但≥6个月后，出现PD(见5．3)。 5．8难治疾病(RD) RD定义为治疗失败(定义见5．5)或最后一次抗白血病治 疗6个月内PD。为定义“高危CLL”以证明异基因干细胞移植 万方数据 ·280· 的合理性，患者应该对嘌呤类似物为基础的治疗或自体造血干 细胞移植无反应。 5．9微小残留病灶 很明显，完全清除白血病细胞是治疗的最终目的。多色 FCM及实时定量PCR发现：许多根据1996年NCI—WG指南 取得CR的患者，可检测到微小残留病灶(MRD)。尽管根除 MRD可能改善预后，仍需要前瞻性临床试验，明确是否仅仅为 根除MRD的额外治疗对临床结果有明显益处。对检测MRD 的技术已进行决定性评估，并相对标准化。四色FCM或等位基 因特异性寡核苷酸(As())PCR非常敏感，可达到在10000个白 细胞中检测到1个CLL细胞的水平。这样，当血液或骨髓中 10000个白细胞中的CI。L细胞小于1个时，定义为MRD阴性 的临床缓解。外周血常可以用作此种评估，但是，完成治疗3个 月内，特别是阿仑单抗、利妥昔单抗和其他靶向治疗的(：I。I。患 者不适合采用外周血进行评估。这些病例，必需使用骨髓检测 MRD。所以，希望取得长期CR的今后的临床试验应包括至少 检测一次MRD，因为采用这些敏感方法检测白血病持续阴性 可能具有较强的、正性预后影响。 6 Ⅲ期临床试验应包括的分层因素 6．1 患者最好根据经治或未治进行分层，如允许接受经治患 者时，根据嘌呤类似物敏感或耐药进行分层。 6．2 如果允许多个疾病期患者人组，最好根据分期分层。 6．3患者最好根据其白血病细胞是否具有del(17p)或del (11q)分层。 7毒性评估 治疗相关毒性评估要求仔细考虑基础疾病的表现及治疗 所用药物可预测的副作用。正因如此，某些常用的评估毒性的 标准一般来说可能不适用于恶性血液病，特别是CI。I。的临床 研究。一个例子足血液学毒性，晚期CLL患者常常因CLL本 身和／或既往治疗而血细胞减少。一些指南关注这种情况，评估 CLL患者引起的毒性。 7．1血液学毒性 CI。I。患者血液学毒性评估必须考虑到开始治疗时许多患 者血细胞减少，所以，不能采用用于实体瘤的一般标准，因为许 多CLL患者开始治疗时就存在Ⅱ～IV级血液学毒性。而且，初 始治疗时很少根据外周血中性粒细胞绝对计数来改变治疗剂 量，因为在淋巴细胞增多的患者这些值常常不可靠。但是，更有 效治疗药物应用的不断增多，特别是那些将中性粒细胞减少作 为剂量限制毒性的药物(如嘌呤类似物)，可以引起有重要l临床 意义的骨髓抑制。所以，1996年的指南建议新的剂量改变方案 来定量CI。I．患者的血液学恶化，包括根据中性粒细胞绝对计 数改变骨髓抑制药物的剂量。在几个大的CLL前瞻性试验中 证明此剂量改变方案非常有用，所以应该保留(表5)。 7．2感染并发症 CI。L患者由于免疫功能缺陷感染风险增高，免疫功能缺陷 可能与疾病本身相关和／或是治疗的结果。但是，治疗后感染发 生率可以用于评估某种治疗的相对免疫抑制作用。应记录感染 的病原学，分为细菌、病毒或真菌；并记录是确诊或可能感染。 感染的严重性应该定量，如不严重(需要口服抗生素或单纯对 国际输血及血液学杂志2008年第31卷第3期 症治疗)、严重(需要住院和系统抗生素治疗)、致命(感染引起 死亡)。 对于阿仑单抗(单独或联合)或异基因干细胞移植治疗的 患者应给予特别关注，监测CMV感染的症状或实验室证据。 相反，氟达拉滨为基础的一线治疗在小于65岁的患者感染率 较低，无需监测或常规抗感染预防。 7．3肿瘤溶解综合征 以嘌呤类似物为基础的方案治疗的CI，I。很少发生肿瘤溶 解综合征(TLS)。但是，采用新的药物或新的治疗方法治疗不 一定如此。所以，在临床试验的早期应监测患者发生TI。s的可 能，患者应该给予适当治疗。如果观察到。临床试验中应该记录 TI。s的发生及其严重性。 7．4非血液学毒性 其他非血液学毒性应该根据NCI常见毒性标准(CTC)最 新版分级。 8报告临床疗效资料 清楚及仔细的资料报告是任何临床试验的关键部分。在涉 及复治患者的临床研究中，复发或难治患者应该明确区分。复 发与难治根据上述(5．7和5．8)定义。对复发患者，描述其既往 反应的质量与持续时间也很有用。 9治疗终点 由于最近cI。I。治疗选择的增多，治疗的选择及临床试验 的终点主要根据患者的适合性(见3．1)。例如，在身体状况良好 的患者，MRD阴性CR或0S可能是合适的终点；相反，对身体 状况较差患者的试验，则可能选择疾病进展时间(TTP)或健康 相关的生活质量作为试验终点。但是，最近的资料显示，CLL患 者的生活质量较正常人群减低，而且某些现代治疗选择对其也 仅获得有限的改善。因此。非常鼓励进一步的研究评估CLL的 健康相关的生活质量。 10支持治疗与并发证的处置 10．1CLL生长因子使用适应证 当进行骨髓抑制治疗(化疗)，应该根据美国临床肿瘤协会 (ASCO)的指南给予粒细胞一集落刺激因子(G—CSF)等生长因 子。G—CSF也可能使阿仑单抗治疗后长期血细胞减少的患者获 益。同样地，如果根据最近发表的指南使用红系造血刺激因子， 也可能使部分CLL贫血患者获益。但是，应该指出的是接受适 当抗白血病治疗后。CLI。相关的血细胞减少常常被有效纠正。 10．2自身免疫性溶血性贫血(AIHA)或自身免疫性血小板减 少症(ITP) 伴有单纯ITP和AIHA的CI。L患者，开始治疗时应该选 用糖皮质激素而不是化疗。AIHA的二线治疗选择包括脾切 除、静脉7免疫球蛋白和／或环孢素A、硫唑嘌呤或小剂量环磷 酰胺等免疫抑制治疗。利妥昔单抗或阿仑单抗等抗体治疗也能 获得良好疗效。难治自身免疫性血细胞减少，是使用针对基础 疾病CLL的化疗或化学免疫治疗的指征。这样说来。Binet或 Rai分期系统不能区别贫血或血小板减少的原因是ITP／AIHA 或骨髓浸润，而将贫血或血小板减少患者归为c期或高危。 (收稿日期：2008—02、05) (本文编辑：关德祥) 万方数据 慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南 作者： 徐卫， 孙雪梅， 李建勇 作者单位： 徐卫,李建勇(南京医科大学第一附属医院,江苏省人民医院血液科,南京,210029)， 孙雪梅 (南京中医药大学附属医院,江苏省中医院血液科) 刊名： 国际输血及血液学杂志 英文刊名： INTERNATIONAL JOURNAL OF BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY 年，卷(期)： 2008,31(3) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_gwyx-sxjxyxfc200803022.aspx