Leber遗传性视神经病变的误诊分析

中国实用眼科杂志2007年6月第 鲞箜 塑 ! ct ! !! 垄! · Leber遗传性视神经病变的误诊 卢毓敏 梁纳 顾欣祖 【摘要】 目的 分析 Leber遗传性视神经病变(LHON)误诊为其它类型视神经病变的原因。 收集半年来在中山大学中山眼科中心神经眼科门诊及病房工作中发现的误诊为其它类型视神经病变，最 后经基因检查确诊为 LHON的患者共 l0例，对其临床资料进行回顾性分析。结果 l0例误诊病例中 误诊为急性球后视神经炎7例，误诊为视神经视网膜炎 l例，误诊为多发『生硬化 l例，误诊为正常眼压 性青光眼 1例。患者眼底现为急性或亚急性视神经炎和视神经萎缩或无明显异常。FFA检查均表现 为视盘表面及周围毛细血管扩张，无一例荧光渗漏。行线粒体DNA基因突变检测，均为阳性。结论 对 于病因不明的视神经病应谨慎排除LHON，基因检测可迅速确诊 LHON。 【关键词】 遗传陛； Leber病； 诊断； 误诊 causal analysis of misdiagnosing Leber’s hereditary optic neuropathy L【，Yu—min，LIANG Na，GU Xin-zat Guang~ uRedCrossHospital,Guangzhou 510220，China； StateKeyLaboratoryofOphthalmology, ~ ongshan Ophthalmic Center,Sun Yat—Sen University,Guangzhou 5 lO060,China [Abstractl Objective To analyse the causes of misdiagnosing Leber’S hereditary optic neuropathy (LHON)as other types optic neuropathy diseases．Methods Ten cases of LHoN misdiagnosing as other types optic neuropathy diseases and made the correct diagnosis finally based on the gene examine were collected．The climical features were analysed by retrospective study．Resuits Seven cases of LHON misdiagnosing as acute retrobulbar neuritis，One case of LHON misdiagnosing as neuroretinitis，One case of LHON misdiagnosing as multiple sclerosis．One cases of LHoN misdiagnosing as normal tension glancoma．Ten cases’S retina symp— toms were like acute or subactue optic neuritis and optic atrophy or had no abnormity obvious and the oph— thRImic fluorescent angiography showed that capillary were enlarged．The examination of mitochondrial DNA (mtDNA)mutations were positive reaction．Conclusion It should be considered as LHON for the optic neur． opathy diseases with unsure pathogeny．LHON could be diagnosis by the examination of gence． [Key wordsl Hereditary； Leber’S hereditary optic neuropathy： Diagnosis： Diagnostic erroes Leber遗传性视神经病(Leber’S，Hereditary Optic Neuroretinopathy，LHON)是一种以母系遗传 为特征的线粒体DNA(mtDNA)遗传病，该病临床表 现为双眼急性或亚急性中心视力下降，主要累及青 年男性，是青年人致盲的主要原因之一【I1。临床上某 些疾病如球后视神经炎、多发性硬化等的主要症状 与其非常相似，若对这些患者忽略了询问家族史、 视野、视觉电生理 (FVEP)、眼底血管荧光造影 (FFA)、线粒体 DNA突变检测等检查 ，极易误诊 为其它类型的视神经病变。本文对10例误诊为其他 基金项目：国家自然科学基金部分资助项目(NO．30471847) 作者单位：510220广州，广州市红十字会医院眼科 (卢毓敏 梁纳)·中山大学中山眼科中心神经眼科 (顾欣祖) 通讯作者 ：顾欣祖，E-mail：jxgu168@yahoo．COrn · 论 著 · 疾病的LHON患者的临床资料进行回顾性分析，现 如下。 对象和方法 10例患者均为2006年4月～2006年9月在中山大 学中山眼科中心神经眼科门诊及病房工作中发现的误 诊为其他类型视神经病变，最后经本院线粒体DNA突 变检测确诊为LHON。患者均因视力下降来本院就 诊，其中男性9人，女性 1人。发病年龄为7～31岁， 平均年龄 18．2岁。10岁以下者 1例，10～20岁者 7 例，20岁以上者2例。病程<6月的5例，6月～12 月2例，>1年 3例。患者多在国内各大医院反复就 诊，最后辗转来到本科。接诊后完成对患者的病史、 家族史的询问，常规行视力、裂隙灯、非接触性眼 压、间接检眼镜眼底检查、PV一16色觉检查。大多 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国实用眼科杂志2007年6月第25卷第6期 Chin JP! 旦 0l! 堕 !! ! ： 数患者已在外院行眼底照相、眼底血管荧光造影检 查、全自动视野计视野检查、视觉诱发电位检查、头 颅 CT或MRI等检查。结合外院病历记录，对于资 料不全的患者补充以上检查，所有患者均利用聚合 酶链反应(PER)行外周血中mtDNA ll 778、3460及 14484位点的基因突变检测确诊。 结 果 所有患者的主诉均为双眼视力急性或亚急性无 痛性下降，最佳矫正视力为光感～0．4。患者眼底表 现为急性或亚急性视神经炎和视神经萎缩或无明显 异常。FFA检查均表现为视盘表面及周围毛细血管 扩张或视盘荧光染色，无一例荧光渗漏。视野检查 所有患者均出现中心视野光敏度下降，以中心暗点 居多，并向周边扩展。FVEP检查表现为患眼峰潜 时延迟，振幅下降或正常。7例头颅 C T或MR I检 查无异常，1例头颅MRI示双侧基底节多个斑片状 阴影。行线粒体DNA基因突变检测，ll778位点突 变阳性者 9例，3460位点突变阳性者 1例。 其中误诊为球后视神经炎7例。均为男性青少 年，年龄最小7岁，最大21岁。发病时间为2月～ 12月以上。眼底检查主要表现为无明显异常或视 盘颞侧变淡、小动脉变细或视盘苍白。按球后视神 经炎常规治疗 (大剂量激素辅 以抗生素、营养神 经、扩张血管药物)，视力无好转。 误诊为视神经 视网膜炎 1例。为男性，年龄 15岁。双眼视力下降 近2～3周，眼底检查表现为视盘充血、轻度水肿， 视盘周围毛细血管扩张，黄斑区星形硬性渗出。按 视神经视网膜炎常规行激素治疗未见好转。误诊为 多发性硬化(Multiple Sclerosis，简称MS)1例。女 性，17岁。右眼视力突然严重下降半年，左眼视力 又急剧下降3月伴四肢乏力，平时常诉头痛。当地 医院查四肢腱反射亢进 ，双上肢霍夫曼征阳性，双 下肢巴宾斯基征阳性。脑脊液蛋白28mg／dL，寡 克隆带阴性。头颅 MRI示双侧基底节多个斑片状 T1低信号，T2高信号影，无增强效应。遂疑诊MS， 给予大剂量甲基强的松龙冲击治疗 1个疗程无效。 误诊为正常眼压性青光眼1例。患者为男性，31岁。 发现双眼视力下降 1年多，有高度近视史，双眼戴 镜矫正视力仅为0．1。眼底检查见视杯／视盘扩大， 约为0．7，视盘颞侧色稍淡，眼压检查未见异常，外 院疑诊为正常眼压性青光眼。追问家族史，患者述 其舅舅年轻时亦出现类似病史，至今视力未能恢复 (见表 1)。 表 1 10例误诊病例的概况 例数 7例 1例 1例 1例 性别 均为男性 男性 女性 男性 年龄 (岁) 7～21 15 17 31 病程 2个月～1年多 2～3周 6个月 1年 家族史 3例有，4例无 无 无 有 视力 f右 光感～0．1 0．1 0．01 0．1 (矫正)I左 手动～0．2 0．4 0．08 0．1 眼底 无明显异常或视盘颞侧变淡或视盘苍白 视盘轻度充血水肿及黄斑区渗出 视盘颞侧色淡 视盘颞侧色淡 C／D=0．7 色觉 中一重度色盲 中度色盲 重度色盲 中度色盲 眼底荧光造影 均表现为视盘表面及周围毛细血管扩张或视盘荧光染色，无一例荧光渗漏 视野 缩小／中心暗点 中心暗点 中心暗点 中心暗点 视诱发电位 均表现为患眼峰潜时延迟、振幅下降或正常 头颅 CT或MRI 无异常 无异常 双侧基底节斑片状阴影 无异常 ． 其它 无 无 锥体束征等 双眼高度近视 mtDNA突变检测 l1778位点阳性 6例 l1778位点阳性 11778位点阳性 11778位点阳性 3460位点阳性 1例 讨 论 自1871年德国~ Theodor Leber首次描述了 由于线粒体DNA(mtDNA)发生了突变，且80％- 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国实用眼科杂志2007年6月第 堂箜 塑 ! 望 ! ! 001 1 ! · ‘679’ 9O％的LHON是由 11778、3460、14484这三个位点 突变引起的，其中又以 1 1778位点突变的发生率最 高【2，31。2000年 Labalette提出：LH0N是一种因母 系遗传造成线粒体传递障碍引起的，多见于青年男 性，以双眼急性或亚急性中心视力丧失为特征的遗 传性视神经疾病【41。它占不明原因的视神经萎缩之 25％ ～30％t 1。 LHON有其典型的特征性临床表现，包括：① 男性多见，青春期发病为主。我国报告发病年龄为 1O～25岁，低于国外统计的15～35岁。②双眼同时 或先后 (多在短期内)无痛性视力骤降，可降至0． 1甚至更差，但罕见无光感者 ，小部分患者视力可缓 慢回升。③多数患者瞳孔对光反射正常 ，此为 LHON最特异的表现之一，甚至在那些视力已严重 受损的患者，瞳孔反射依然灵敏。④眼底视神经乳 头早期可轻度充血、水肿，神经纤维层肿胀 (假性 水肿)，视网膜静脉迂曲、扩张或可完全正常，晚期 则变淡苍白，神经纤维层失去光泽，微血管扩张逐 渐消退，视盘血管明显减少。即LHON早期以类似 视神经乳头炎、视神经视网膜炎或球后视神经炎为 主，晚期则以视神经萎缩为特征。⑤眼底荧光血管 造影可见视乳头周围的浅层毛细血管有明显的扩张， 但这些扩张的毛细血管并不渗漏荧光，此为本病的 特异性体征，可用于区分LHON视盘与真性水肿的 视盘。⑥视野损害有中心暗点或中心盲点暗点。⑦ 其他检查：VEP可有异常，但多在中心视力出现障 碍后才能查出；色觉早期即可出现异常 (以红绿色 盲常见)；RNFL检查可见视网膜神经纤维层的改 变。⑧可能存在的伴随症状：有的患者可伴多发性 硬化症；可伴有痉挛性截瘫、痴呆、耳聋、共济失 调等神经系统症状和心脏传导系统的缺陷；少数患 者头颅 MRI扫描可能发现脑白质损害表现。上述 特征加上阳性家族史，可作临床诊断。线粒体DNA 基因突变检测为阳性 ，则可确诊。但缺乏这些典型 的I临床表现并不能排除本病，LHON家系中存在 mtDNA基因位点变异但无任何临床表现的成员【61。 分析本文资料，本例误诊为视神经视网膜炎的 患者，其发病时间为疾病的早期，出现类似视神经 视网膜炎的表现。但依据视乳头和视网膜充血水肿 显著，眼底荧光血管造影见视乳头周围的毛细血管 有明显的扩张，但这些扩张的毛细血管并无荧光素 渗漏，激素治疗无效等特点仍可区别。 球后视神经炎的症状及病程进展与 LHON相 似，在早期眼部检查无病变，同时又缺乏家族史和 分子生物学检测条件时，LHON易被误诊为球后视 神经炎。但两者有以下几点明显差别：①球后视神 经炎患者多有眼球转动痛，LHON为无痛性视力下 降。②LHON尽管视力已严重受损，其瞳孔反射仍 可正常，球后视神经炎则常伴有与视力下降程度相 应的瞳孑L反射障碍。③视神经炎患者急性期图形 VEP检查表现为潜伏期显著延长，振幅略下降；而 LHON患者在急性期时，图形VEP却表现为潜伏期 略延长，振幅显著下降，萎缩期时几乎为平坦型。④ LHON激素治疗无效，球后视神经炎早期用药可见显 效。韦企平等对83例首诊考虑为视神经炎的青少年 患者进行基因检测，证实13例为LHON患 。提示 对于病因不明的视神经病变，特别是怀疑球后视神 经炎的男性青少年患者，用常规激素治疗无效，排除 颅内或中枢神经系统疾病后，应考虑本病的可能，及 时行线粒体D N A突变检测以明确诊断【81。也可先做 基因检测，结果阴性后再做影像学检查。 有些LHON患者可出现轻微神经系统异常，尤 其是女性，在发生视神经病变的同时，表现出与MS 相符的症状和体征，致使两者极易混淆。LHON与 MS有许多共同特点，包括：两者绝大多数呈急性或 亚急性起病，两者大多数以视力下降为首发症状和 常见症状，眼底视乳头也有相似改变，另外锥体束 症和小脑性共济失调也均较常见。LHON与MS也 有不同点：①发病年龄：LHON一般于青春期发病， 而MS大多在青春期后2O～5O岁发病。②遗传因素： LHON已被肯定为线粒体遗传病，属母系遗传病 ， mtDNA的多个突变点分析有助于诊断。而MS的遗 传易感性与多种弱基因相互作用有关。③性别： LHON男多于女，8O％～85％为男性。而MS女性 明显多于男性，男 ：女为 1：1．5～2．0。④病程： LHON为单相病程，双眼同时或先后出现严重视力 损害，间歇期一般不超过 1年。而MS绝大多数为 双相病程。⑤辅助检查：LHON眼底血管荧光造影 检查为双侧视乳头及周围毛细血管扩张，无荧光素 渗漏，而MS的视乳头炎有荧光素渗漏；色觉障碍 为LHON常见症状(占83．5％)，而MS无色觉障碍； LHON脑脊液寡克隆带为阴性，而MS80％以上阳 性；头颅MRI：有学者对 35例LHON进行MRI检 查发现苍白球、壳核、内囊、黑质改变多见，但无 增强效应，而MS大多为脑室周围白质改变且多数 有增强效应。⑥治疗：LHON视力下降无特效治疗， 而MS的视力下降经大剂量激素冲击治疗大多有效。 本例误诊为正常眼压性青光眼的患者，因有高 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国实用眼科杂志2007年6月第 25卷第 6期 Chin JPr — actOphthalmol,Jun — e 2007,Vol 25,No．6 度近视史，眼底检查发现视神经乳头杯／盘比扩大， 疑诊为青光眼。仔细追问家族史，才明确母系方已 有发病者，行基因检测才发现基因突变。故在诊断 正常眼压性青光眼等原因不明的视神经疾病时，也 要考虑到LHON的晚期表现【9】。 总结以上病例误诊的原因可能为：医生对本病 临床特征不够熟悉，有时即使眼底血管荧光造影出 现不伴荧光素渗漏的扩张．陛微血管病变等特异性体 征仍未考虑到本病的可能；医生应诊时忽略询问家 族史；患者为隐匿慢性发病 ，临床表现不典型；患 者为家族中首先发病者，或家族史不明确。许多患 者无视力丧失的家族史，在一些研究中，散发病例 占分子生物学检测确诊病例的5O％之多[10】。故对于 任何不能用其它原因解释的视神经病变，不论发病 年龄、性别、家族史或眼底表现如何，都应考虑 LHON的可能。 由于误诊而使患者重复进行多项检查，甚至多 次行 CT或MRI等昂贵检查，或滥用大量激素治疗 引起全身其他并发症，加重了患者经济负担和精神 压力。故此，我们建议临床医生重视掌握本病的临 床特征，对于诊断为各种类型视神经病变的患者， 在治疗的同时应密切观察病情，避免此病的误诊及 漏诊。基因检测可迅速确诊LHON，应列为LHON 病及病因不明的视神经病变的常规检查项目。目前 国内也急待普及可尽早确诊 LHON的基因检测技 术，以便临床医生能够明确诊断，做出正确的处治 和预后评价。 参 考 文 献 l Leber Uber hereditare und congenital—angelegte Sehenervenleiaen． Graefes Arch Oohthalmo1．1 87 1：1 7：249—29 1 2 Mackey DA，Oostry RJ，Rosenberg J，et a1．Primary pathogenic mtDNA mutations in muiti2eneration pedigress with leber he— reditary optic neuropathy．Am J Hum Genet．1996；59：48l一485 3 Mashima 1r，Yamada K，Wakakura M，et a1．Spectrum of patho— genic mitochondrial DNA mutations and clinical features in Japanese families with Lebers hereditary optic neuropathy．Curt Eye Res．1998；17：403—408 4 Mulliez E，Blanckacrt M ，Blanckacrt J．Acute manifestatiOn of LH0N and coincidental finding of a pituitary adenoma：a case report．Bull Soc Belge Ophtalmo1．2000；27(7)：35—42 5 Hwang—JM ．A family with lebers hereditary optic neuropathy with mitochondrial ll778DNA and 42l6NDI mulations．Korean— J-Ophthalmo1．2000；14(1)：45—48 6 LeoKottler B．ChristAdler M．Leber optic neuropathy in women and children．Ophthalmologe．1999；96：698—70l 7 韦企平，孙艳红，宫晓红，等．儿童视神经炎83例的病因和 预后．国际眼科杂志．2005l2：l23-l25 8 郭莉 ，贾小云．原因不明的视神经炎线粒体DNA突变检测．中 华眼底病杂志．2000l l6：78 9 周和政，宋艳萍，王光洁．高低眼压性青光眼的视野损害比 较．华南国防医学杂志．2000ll4(4)：l2一l5 l0 张新愉 ，于强．Leber视神经病变．国外医学眼科学分册． 2003l27(6)：358-36l (收稿时间：2006-l0) 维普资讯 http://www.cqvip.com