Leber遗传性视神经病变的遗传学进展

中国优生与遗传杂志2006年第l4卷第8期 ·3· Leber遗传性视神经病变的遗传学进展 贺江梅 综述 郑梅玲 审校 (山西医科大学第一医院遗传研究室，太原 030001) 中图分类号：R394．23 文献标识码：A 文章编号：1006—9534 (2006)08—0003—02 1871年德国眼科医生Theodor l_eber首次描述了一种遗 传性眼病，主要现为双眼急性或亚急性中心视力下降。多累 及青年男性，随后便将此病命名为 l_eber遗传性视神经病变 (1_eber hereditary optic neuropathy，LHON)。现已证实该病为 母系遗传性疾病，其主要病因是线粒体 DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)某些位点发生突变，是一种最为常见的线粒体 遗传病⋯。尽管现在对此病已进行了深入研究。但有很多方 面尚需进一步讨论，例如：有关 LHON突变基因位点的研究、 LHON的不完全外显性、LHON的遗传种族差异性以及突变位 点与临床表现和预后的关系等，本文就这几方面进行综述。 · 一 、LHON的基因突变 自从发现 LHON疾病是由于 naDNA某些位点发生突变以 来，有关LHON突变基因位点的研究一直是此病的研究热点。 1988年，Wallace等首次发现 LHON存在线粒体DNA的 病理性突变，他们发现许多 LHON家族成员均有 mtDNA l 1778A位点的点突变⋯，认为其是 LHON中最常见的原发 突变位点。继 l1778A位点后 ，还有 14484C和 3460A原发突 变位点的报道 。这3种突变位点是目前公认的致病性最 强的3种原发性突变。90％一95％的LHON患者都与这 3 种原发性突变有关 J。 近几年研究发现越来越多的具有 LHON的临床表现的 散发患者并不携带这3种原发性突变，例如仅携带14568_4J、 3635 、4640 、10663 等也可发病。这一发现对于LHON 3种原发性突变是一大挑战，因此各学者对于 LHON的原发 性突变是否还仅局限于G11778A、G3460A、T14484C 3种提 出了质疑。 Chinnery、Brown曾提出线粒体 DNA从 14452碱基到 14601碱基是 LHON患者的突变热点区。该区域包括 14459、 14484、14482、14498、14568、14596及一个新发现的突变位点 14495 ，编码呼吸链复食物I的NI)6亚基从第25位到第74 位的50个氨基酸。这些氨基酸成簇排列于NI)6亚基的 B、C 结构域，空间位置非常接近，组成了一个疏水性区域。并且发 现许多患者均是该区域发生位点突变 J。现认为线粒体 ND6 亚基是引起病理性 LHON突变的又一大热点。 除了原发突变位点之外。陆续报道的相关 mtDNA突变 已近20多种 ，如4216、4917、13708、15257、15812等等，这 些序列变化在正常人群中也可能存在，但在 LHON病人中出 现的频率较正常对照者高，故将这些序列的改变称为“继发” 的LHON mtDNA突变 。一般来说继发性突变多是纯合性 的，必须与原发性突变同时存在才可致病。以往认为，继发 性突变可以协助疾病表达。现在发现这些突变并不损害体内 的线粒体功能，仅仅是 mtDNA多态现象 ，而且这些碱基 对改变的频率在人群中有一定差异。 二、LHON的不完全外显性 LHON具有明显的不完全外显性和性别偏 向。在欧洲。 携带3种mtDNA原发性突变(11778、3460、14484)之一的群 体中，仅50％的男性、10％的女性发生 LHON，出现视力障 碍 。因此 LHON的发病，除了原发性突变外，可能还需有 其它因素的协同作用。 目前研究最多的影响因素是突变基因的杂合性。在大 多数LHON病人以及他们的非受累母系亲属中。原发突变均 是纯合的，也就是说，每个 mtDNA分子均携带突变的等位基 因。但在少部分LHON病人(约15％)，原发突变是杂合的。 也就是存在两种mtDNA，一种携带野生型的等位基因，另一 种携带突变型的等位基因 。LHON的外显率与含原发突 变的线粒体DNA分子在体内所占的比例是否达到一定的阈 值有关，即突变基因的杂合性程度有关。近年对 l1778A、 3460A位点的LHON家系调查显示：当含突变型mtDNA较多 时，该家系的外显率也较高 ’ J。另外，经过对 LHON家系 的长期研究发现。有些患者体内突变型 mtDNA在发病后某 一 段时间显著减少；相应的这些患者视力得到不同程度的恢 复 。这提示 LHON患者的预后与患者体内突变型mtI)- NA所占比例是否下降有关。目前对LHON基因突变位点的 检测均是对外周血白细胞中突变mtDNA的检测，因此通过 对外周血白细胞进行突变 mtDNA比例检测和定量。可给有 杂合性的LHON家系提供有用的遗传咨询信息。 原发突变的杂合性并不能完全解释LHON家族症状不 完全外显的现象 。因为。在许多有明显临床特征的LHON 大家族中，原发突变均是纯合性的，但也存在不完全外显。 这可能还有许多其它因素的作用如继发性突变、核基因、环 境因素等。 因此。目前对LHON的不完全外显性以及LHON家系外显 率逐渐减少的现象尚无令人满意的解释。有待进一步的研究。 三、LHON的遗传种族差异性 近年来许多学者都在分析研究 Ieber遗传性视神经病变 mtDNA基因突变频谱，并进行 LHON患者的家系分析，认为 LHON患者的mtDNA原发突变频谱及家族遗传性都存在着 种族差异性。据有关资料报道，白种人中90％以上的LHON 患者有 3种原发突变 中的一种突变 。欧洲患者的 G3460A、G1 1778A、T14484C突变率分别占l5％ 一25％、50％ 一 70％、15％[9,19,20]；亚洲人群 LHON患者中G11778A位点 突变率很高，占90％ 以上；中国LHON患者中，90．9％ 为G11778A原发突变，7．3％为 T14484C原发突变，仅 1．8％ 为G3460A原发突变 J，与 日本、南韩作者报道的大致相 同 。这些数据说明不同种族各种原发致病突变位点分 布情况不同，即存在着种族差异性。 LHON发病有一定的家族遗传性，但各种族3种原发突 变位点的家族遗传性存在着差异性。有资料报道：在白种人 维普资讯 http://www.cqvip.com · 4· 中国优生与遗传杂志2006年第l4卷第8期 中，3种原发突变并且伴有家族史的比例分别为：G3460A突 变中有71％～78％有家族史，G11778A中有43％ ～53％而 T14484C中有65％ ～100％有家族史 J。在 日本人中有家 族史的占45．6％，对于G3460A、Gl1778A、T14484C 3种突变 伴有家族史的比例分别是33．3％、47。5％、33．3％【2 ，可见 白种人该比例远远高于日本人。在郭向明 等的研究资料 中表明中国LHON患者40．7％有家族史，而对于 G11778A、 T14484C突变位点分别有40．8％、50．0％有家族史，这一比 例远远低于白种人，与日本人相似。这说明亚洲人中LHON 患者伴有家族史的比例较低，存在的散发病例较多。 四、突变位点与临床表现和预后的关系 国外和国内均有资料报道 LHON的病情和视力预后因 mtDNA突变位点不同而异。国外资料显示 G11778A点突变 的患者最严重，发病视力可降至无光感，预后也最差，仅4％ 患者视力有所恢复；G3460A点突变次之，约22％患者视力有 所恢复；T14484C点突变发病时视力也可突然降至手动，但 37％ ～50％患者视力可恢复 。国内资料显示 中国人 G11778A突变最多，发病时视力低于 0．1，预后也最差； T14484C突变占第二位，发病时视力及视力恢复情况明显好 于G11778A患者，G3460A位点突变在中国LHON中罕见。 尽管目前对 LHON的发病机制、临床表现、遗传特征等 诸多方面已有所了解，但还需要对该病的遗传机制进行更深 入的研究，以更好地指导临床工作。 参 考 文 献 [1]Wallace DC，Singh G，Lott MT，et a1．Mitochondrial DNA mutation a8一 sociated with Leber~hereditary optic neuropathy[J]．Science，1988， 242：1427—1430． [2]Huoponen K，Vilkki J，AlIla P，et a1．A new mtDNA mutation associat— ed w Leber hereditary optic neumretionpathy[J]．Am J Hum Gen— et，1991，48(6)：1147． [3]Johns DR，Neufeld MJ，Park RD．An ND一6 mitochondrial DNA mu— tation associated with Leber hereditary optic neumpathy[J]．Biochem Biophys Res Commun，1992，187(3)：1551． [4]Fanser s，Leo—Kottler B，BeschD，eta1．Confinnarion ofthe14568muta- 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