淋巴瘤的治疗进展

·综　述·　 淋巴瘤的治疗进展 宁夏医学院附属医院 　尹 　莉 　李云霞 　　恶性淋巴瘤是一种起源于淋巴免疫系统的实体 瘤 ,在我国按发病数计 ,居恶性肿瘤第 11～13 位〔1〕。 国内外对其研究已有百余年历史 ,近年来在治疗方面 有了很大的进展。 1 　何杰金氏病 ( HD)的治疗进展 1964 年起 Devita 用 MOPP (NH26mg/m 2 ,静脉冲 入 ,第 1、8 天 ;VCR1.4m g/m 2 ,静脉冲入 ,第 1、8 天 ; PCB100mg/m 2 ,口服 ,第 1～14 天 ;PDN40m g/m 2 ,顿 服 ,第 1～14 天)治疗晚期 HD。10 余年间美国国 立癌症中心共收治 198 例晚期 HD,采用 MOPP 治疗 , 中位随访 10 年 ,其中 95% 病例为 Ⅲ期及 Ⅳ期 ,结果 CR 率达 84%, 有 68% 的 CR 病人无病生存 10 年以 上。治疗后 20 年随访治疗组病例 ,完全缓解 81%, 复 发 36%, 无病生存 52%〔2〕。MOPP 的应用大大改进了 HD的预后 ,但始终有一部分病人一开始就表现出对 治疗的抗拒和经过最初的完全缓解后很快又复发。 基于 Goldie等人的假说 ,即耐药性瘤株早在治疗前就 已存在于整个瘤细胞的群体中并在治疗中过度增殖 起来 ,以 Bonadonna 为首的一组人进一步发展了 AB2 VD(ADM25mg/m 2 ,静脉冲入 ,第 1、14 天 ;BLM10m g/ m 2 ,肌肉注射 ,第 1、14 天 ;VLB6m g/m 2 ,静脉滴注 ,第 1、14 天 ;DTIC150m g/m 2 ,静脉滴注 ,第 1～14 天) 方 案 ,一组与 MOPP 方案完全无交叉耐药的方案。他们 的研究发现 ABVD 合并放疗优于 MOPP 合并放疗 ,特 别是 ⅢA 期病人 ,ABVD 组的 5 年无复发生存率为 100%, 而 MOPP 组则仅为 74.2% ( P <0.02 )〔3〕。此 后世界各地淋巴瘤研究家们对 MOPP 、ABVD 进行了 长期对比研究 ,认为 MOPP 与 ABVD 单用或交替使 用 ,各能取得 73% 左右的完全缓解率 ,差别不大。但 交替使用可减小骨髓及生殖系统损伤。另一组研究 则表明在 Ⅳ期 HD 中 ,MOPP/ABVD 方案优于单用 MOPP〔4〕。因此 Bonadonna 所设计的两组互不交叉耐 药的化疗方案在 HD治疗中所取得的成功受到广泛重 视 ,并为临床临床医生广泛应用。经过几十年努力 , HD的治疗的确取得了明显的进步 ,然而在用联合化 疗取得完全缓解的病人中 ,仍有一部分以后复发。有 学者对完全缓解的病人前瞻性随机分组研究表明维 持治疗与不给任何治疗相比 ,并不能改善生存情 况〔5〕。当今的认识是 :HD 无需给予维持化疗 ,在达到 完全缓解后再给二周期的药物就可以结束整个疗程。 近年来淋巴瘤研究者们投入了很大的精力研究常规 方案失败后的有效的解救方案。三线方案中多数包 括 vp-16 和 CCNU, 它们与 MOPP 、ABVD 无交叉耐 药性〔6〕,1980 年以来受人重视的解救方案有 CEP (CC2 NU+V p —16+ 松龙苯芥) 、PCVP (VLB+PCB+CTX +PRED ) 、EVA ( Vp —16+VCR+ADR ) 。用于治疗 HD 复发后病例完全缓解率分别为 40% 、72% 、 32%〔1〕。Vp —16 口服作为解救方案中重要组成成 份 ,颇受青睐。Vp —16 是时间依赖性药物 ,长期每日 口服可以提高药效。有人担心 Vp —16 的骨髓毒性。 近年来大量的研究表明 ,PDD100m g/m 2 ,静脉注射继 以 21 天每日口服 Vp-1650m g/m 2 ,休息 1～2 周重新 用药 ,是安全而又有效的治疗方法〔7〕。近年来国内各 专业组也开展了以口服 Vp —16 为主的联合化疗方案 解救 HD的临床研究。由于治疗策略上的改进和有效 联合化疗方案增多 ,近 30 年来 HD的疗效有了明显提 高 ,5 年生存率在 Ⅰ、Ⅱ期病人已达 80% ～90%〔8〕,即 使ⅢB、Ⅳ期病人 ,应用化疗后 ,完全缓解也可达 80% ～95%, 联合化疗可治愈 55% ～65% 的晚期病例 ,复 发后如选用适应的联合化疗 ,还可治愈 10% ～15% 的 病例〔9〕。对于难治性、化疗抗拒性 HD, 期望通过高剂 量化疗 ( HDC)合并自体骨髓移值 (ABMT) 来取得进一 步成功。 2 　非何杰金氏病 (NHL )的治疗进展 NHL 是一群异源性的淋巴增殖性疾病 ,很多问题 尚未得到象 HD一样明确的回答。其病理亚型与治疗 计划及预后密切相关。根据国际工作分类 ,NHL 中位 生存期低度恶性为 7 年 ;中度恶性为 2.5 年 ;高度恶性 为 1 年〔1〕。 2.1 　低度恶性淋巴瘤的治疗 :也称为惰性淋巴 瘤 ,西方国家的发生率远高于东方。此类患者病情发 展缓慢 ,生存期较长 ,即使是晚期病人也可带瘤生存 ·713·宁夏医学杂志 1996 年第 18 卷第 5 期 © 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 数年。有学者认为对这类病人实际上任何治疗都难 达到完全治愈〔10〕。Smith 等发现这类病人在临床处 于完全缓解时 ,血液中仍持续有循环的单克隆 B 淋巴 细胞群体〔3〕。多数学者认为对 Ⅰ、Ⅱ期病例只给局部 放疗便可治愈 ,有报告 10 年治愈率可达 83%〔8〕,但 An —derson 医院报告 ,以 CHOP 方案化疗 + 放疗 ,5 年 生存率为 64%, 而单放疗的 5 年生存率只有 37%〔11〕。 大部分病人就诊时已是晚期 ( Ⅲ、Ⅳ期) ,对于这部分 病人的最佳治疗方案一直都有争议 ,过去的 20 年间 人们做了大量的研究工作 ,一般认为以化疗为主 ,适 当配合放疗是基本原则。potlock 曾报到过联合化疗、 联合化疗 + 放疗和单一烷化剂治疗的三组随机分组 对照试验 ,发现无论是有效率还是生存期 ,三组间均 无统计学上的差异。甚至在回顾分析中发现一组因 各种原因最初未行任何治疗的病人与上述三组中任 何一组比较时 ,也未发现生存期有何差别〔12〕。因而目 前对于低度恶性淋巴瘤的治疗不主张太积极 , Ⅲ、Ⅳ 期病人给予 CHOP 或 MOPP+ 放疗。近年来生物反 应调解剂已广泛应用于治疗低度恶性淋巴瘤 ,并发现 有较好的疗效〔13〕,重组γ—干扰素 50% 有效 ,多为部 分缓解 ,生物化疗将为此类病人开创一个新的前景。 2.2 　中高度恶性淋巴瘤的治疗 :临床上常看到 复发都是由于广泛的肿瘤侵犯而超出了原发病的解 剖位置 ,这就为我们展示了治疗选择的生物学基础。 因此许多淋巴瘤专家对 Ⅰ、Ⅱ期中高度 NHL 进行了 随机分组对比研究 ,Bonadonna 对 183 例 Ⅰ、Ⅱ期中高 度 NHL 采用先给 CHOP 化疗 4～6 个周期 ,接着给予 局部根治量、余淋巴结区预防量放疗 ,结果 CR90%,5 年无病生存率和总生存率达 83%〔14〕。Nissen 报告 ,先 给 6 周期化疗诱导缓解 ,以后再预照射 ,并在 3 年内巩 固化疗 ,5 年生存率综合组为 88%, 单放组则为 32%〔15〕。另一组将 44 例 Ⅰ期低度和中度 NHL 随机 分成二组 ,单纯放疗组和放疗 + 化疗组 ,经 7 年的中 位随访观察 ,统计计算 7 年无复发生存率 ,单纯放疗 组为 47%, 放疗 + 化疗组为 83% ( P <0.03 ) 。而在 中度恶性 NHL 中 ,7 年的统计计算无病生存率在放疗 +CHOP 组为 86%, 单放组为 20% 。在低度恶性 NHL 组 ,加上 CHOP 化疗并不能改进生存情况〔14〕。 由此 ,近年来有人提出了在 NHL 多手段联合治疗中 可采用以化疗作为一种主要手段来诱导完全缓解 ,放 疗作为一种巩固的手段 ,他们认为这一综合治疗法是 一个安全、高效的方案 ,并将此法推荐为 Ⅰ、Ⅱ期中高 度 NHL 的治疗手段。 Ⅲ、Ⅳ期中高度 NHL,20 年前被认为是致命的疾 病 ,当时单一药物化疗仅有 5% 的 CR 率 ,中位生存 9 个月。后来的 CVP 联合化疗可取得 10% ～20% 的 CR 率〔3〕,以后的 CVP 联合化疗发展经历了三代的演 变。多年来 ,经过不懈的努力 ,对于这部分病人的治 疗取得了长足的进步。 第一代包括 CHOP、C-MOPP 、BACOP 方案 ,以 月为周期 ,有 40% ～60% 的 CR 率 ,35% ～45% 可被治 愈 ,但大部分病人仍死于复发 ,学者们认为以 CHOP 为代表的第一代方案有间歇期长的缺点 ,易给肿瘤抗 拒性造成机会。第二代方案以 M-BACOD 为代表 , 21 天 1 周期 ,克服了长间歇的问题 ,因有大或中剂量 MTX, 对增殖快的肿瘤细胞具有明显的抑制作用 ,可 取得 77% 的 CR 率和 57% 的治愈率。鉴于 Goldie耐 药性瘤株在治疗前就已存在的假说 ,有学者提出了使 用多种非交叉耐药性联合化疗方案。并用于临床从 而产生了第三代化疗方案。以 ProMACE/MOPP 为代 表 ,有报告说缓解率增加至 73% ～79%,3 年生存率可 达 55% ～65%〔3,14 〕。然而该方案有给药繁杂、费用 高、毒性大 ,因化疗毒性而造成的死亡率达 10%〔1〕等 问题。1986 年起 ,美国三个淋巴瘤研究组进行了一个 临床 Ⅲ期研究 ,对比 CHOP 和第三代方案的有效率、 开始治疗到失败的时间、生存率、毒性等。经过多年 的前瞻性随机分组临床 Ⅲ期研究 ,近年来 ,过去有争 议的一些问题得到了客观、科学的澄清和阐述。在 1138 名注册登记患者中 ,可评价的有 899 名 ,结果表 明治疗后有效率 (CR+PR ) 各组无明显区别。3 年无 病生存率为 44%, 各组之间无明显的区别。3 年总生 存率为 52%, 各组之间无明显的区别。致命毒性的发 生率在 CHOP 组为 1%, 第三代方案则为 3% ～ 6%〔14〕。结论是 :在中高度 NHL 治疗中 ,CHOP 仍不 失为最好的方案。对预后差的顽固性中高度 NHL, 有 人采有强烈短程化疗 ,或采用含 Vp-16 多种药物联 合化疗 ,尚未能有明确结果。国内胡冰〔16〕等对 CHOP 与BCOP 治疗 NHL 进行临床对照观察 ,结果表明两组 治疗有效率无显著性差异。而 BCOP 的毒副反应则明 显低于 CHOP 组 ,BCOP 适用于骨髓机能差、心脏功能 不良的 NHL 病人。对于预后差的那些复发的病人 , 大剂量化疗合并自体骨髓移植是一个值得研讨的方 向。 3 　自体骨髓移植 (ABMT ) 在恶性淋巴瘤的治 疗中的应用。 高剂量化疗 ( HDC)合并自体骨髓移植 (ABMT) 作 为一新的途径治疗这类预后不佳的病人已有 10 余年 了 ,所取得的良好效果令人鼓舞。美国研究者曾用 ·813· 宁夏医学杂志 1996 年第 18 卷第 5 期 © 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net CBV或 BEAM 大剂量化疗并 ABMT 治疗复发的顽固 性 HD250 例 ,CR 率为 59%, 无病生存率为 35%, 与治 疗有关的死亡率为 11%〔6〕。达万明等用 VCR+CC 2 NU+CTX+Ara-c 大剂量化疗并 ABMT 治疗恶性淋 巴瘤 20 例 ,95% 获 CR〔17〕。吴冠青等对 4 例晚期 T 细 胞性 NHL 采用了 BACOP 化疗十全淋巴结照射诱导 , BCNU+CTX+V p-16 预处理并 ABMT 治疗 ,诱导治 疗后有 2 例 CR,2 例 PR, 经 ABMT 治疗后 4 例均达 CR〔18〕。然而许多病人使用 HDC 并 ABMT 治疗获 CR, 仍然有复发〔19〕。这可能与原发耐药肿瘤细胞存 在及化疗后严重的免疫抑制有关。有学者认为 ABMT 治疗恶性淋巴瘤时机的选择与疗效有关〔20〕。 ABMT 治疗淋巴瘤的时机为 :初治、复发、第一次 CR 后巩固治疗、耐药者。ABMT 治疗仍有众多问题有待 于解决和改进 ,但它毕竟给予一些复发病人二次治愈 的机会 ,给顽固性、预后差的恶性淋巴瘤病人以治愈、 控制的希望。 (在此谨向对本文予以审校的李扬湄同志致谢) 4 　参考文献 1 　唐维瑜 ,等. 恶性淋巴瘤. 见汤钊猷主编. 现代肿瘤学. 上海 :医科大学出版社 ,1993:989 2 　LongoDL,etal.Twent y yearsMOPPchemothera pyfor Hodgkin’sdisease. jclinoncol,1986;4:1295 3 　储大同. 恶性淋巴瘤的治疗进展. 癌症 ,1989;8 (2) : 122 4 　BonadonnaG,etal.ABVDchemothera pyinthetrcat 2 mentofHod gkin’sdisease.cancerTreat,1982;9:21 5 　宋少章 ,等. 恶性淋巴瘤的化学治疗. 见孙燕主编肿瘤 化学治疗新进展. 山东 :科学技术出版社 ,1987;270 6 　罗克桓. 晚期何杰金氏病的有效解救治疗. 国外医学 肿瘤分册 ,1992;19 (1) :43 7　张天泽.V p76- 长期每日口服法. 中国肿瘤临床 , 1995;221:2 8 　孙燕. 恶性淋巴瘤 ,见韩锐主编 ,肿瘤化学预防及药物 治疗. 北京 :北京医科大学中国协和医科大学联合出 版社 ,1991:486 9 　LongoDL.Theuseofchemothar pyinthetreatmentof Hodgkin’sdiscase.seminoncol,1990;17:716 10 　Rosenderg,SA.Thelow- gradenon-Hod gkin’s LymphomabChallen gesando pportunities j.Clinoncol, 1985;3:299 11 　Mclaughlin p,etal.Sta ge Ⅰ～ Ⅱfollicularl gmpnoma teatmentresultsfor76 patients.Cancer,1986;58:1596 12 　Meusers p,etal.Multicenterrandom-mized,thera 2 peuticforadvancedcentroc gticl ymphomaHematoloncol 1989;7:365 13 　宋少章. 恶性淋巴瘤进展的回顾与展望. 中华肿瘤学 杂志 ,1986;8:321 14 　储大同. 淋巴瘤的治疗进展. 中国肿瘤 ,1995;4 (4) : 23 15 　NissenNl,etal.Arandomizedstud yofradiothera pyvs vadiotherappluschemothera pyinsta ge Ⅰ～ Ⅱ non Hodgkin’sl ymphoma.Cancer,1983;52:1 16 　胡冰 ,等.BcOP 和 CHOP 治疗非何杰金氏林巴瘤近 期临床对照观察. 中国肿瘤.1995;22 (7) :529 17 　达万明. 自体骨髓移植治疗成人恶性淋巴瘤的长期 随访. 临床血液学杂志 ,1992;5 (3) :111 18 　吴冠青 ,等. 大剂量放、化疗合并自体骨髓移植治疗 成人晚期高度恶性 T 细胞非何杰金氏淋巴瘤. 中华 肿瘤杂志 ,1993;15 (1) :47 19 　潘峰. 高剂量化疗合并自体骨髓 (或外周血干细胞) 移植治疗何杰金氏病. 癌症 ,1995;14 (3) :215 20 　王毓銮 ,等. 自体骨髓移植治疗淋巴瘤的时机选择. 山西白血病 ,1992:1 (4) :199 (收稿 :1995 —11 —22) 宁夏医学杂志 1996 年第 18 卷第 5 期 © 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. 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