侵袭性肺部真菌感染的诊治指南

null侵袭性肺部真菌感染的诊断与治疗原则侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则中华内科杂志编辑委员会中国侵袭性肺部真菌感染工作组中国侵袭性肺部真菌感染工作组概述概述 侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）的发病率明显上升 造血干细胞移植（HSCT） 实体器官移植的广泛开展 高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用 各种导管的体内介入、留置等 IPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一概述概述为了我国IPFI的诊断与治疗，制订<<侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则>> 结合中国国情 参照欧美国家的相关诊断与治疗指南定义定义侵袭性肺部真菌感染 （invasive pulmonary fungal infections, IPFI） 是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染 分为原发性和 继发性2种类型。 引起IPFI常见的真菌主要是: 念珠菌属 曲霉属 隐球菌属 接合菌（主要指毛霉） 肺孢子菌等 诊断标准诊断标准IPFI的诊断因素IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学　　临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。IPFI的诊断因素IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素宿主因素外周血中性粒细胞减少， 中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且持续> 10 d； 体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一： ①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（>10d）； ②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗； ③有侵袭性真菌感染病史； ④患有艾滋病； ⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征； ⑥持续应用类固醇激素3周以上； ⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。IPFI的诊断因素IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学临床特征：临床特征：主要特征： ⑴侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为： 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影， 数天后病灶周围可出现晕轮征， 约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征； ⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为： 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。 次要特征： ⑴肺部感染的症状和体征； (2)影像学出现新的肺部浸润影； (3)持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效。IPFI的诊断因素IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学 微生物学检查： 微生物学检查：合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）； 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性； 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性； 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体； 血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性； 血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性； 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。 　　　血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。诊断IPFI的三个级别 诊断IPFI的三个级别 诊断IPFI的三个级别 诊断IPFI的三个级别 确诊IPFI确诊IPFI至少符合1项宿主因素 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征 及下列1项微生物学或组织病理学依据 确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据霉菌： 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。 酵母菌 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。 肺孢子菌 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。诊断IPFI的三个级别 诊断IPFI的三个级别 临床诊断IPFI临床诊断IPFI至少符合1项宿主因素 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征 1项微生物学检查依据诊断IPFI的三个级别 诊断IPFI的三个级别 拟诊IPFI拟诊IPFI 至少符合1项宿主因素 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征 诊断IPFI的三个级别 诊断IPFI的三个级别 注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）IPFI的诊治IPFI的诊治流程拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPFI 临床处理程序与策略 临床处理程序与策略IPFI的临床处理程序IPFI的临床处理程序原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。 继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。 IPFI的临床处理程序IPFI的临床处理程序IPFI防治策略IPFI防治策略临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗一般预防一般预防有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节 无发病时应注意保护环境 一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。 除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。 靶向预防靶向预防当艾滋病患者 外周血CD4＋<200/µl或出现口咽部念珠菌病时 应用复方磺胺甲唑（SMZ－TMP）预防肺孢子菌肺炎。 推荐方案：口服SMZ-TMP 2片（每片含SMZ 400mg、TMP 80mg），1次/d。疗程持续至外周血CD4＋>200/µl后3个月。 当外周血CD4＋<50/µl时亦可用 氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。 对异体或自体HSCT受者 推荐口服SMZ-TMP 2片，1次/d，预防性用药。于移植前2～3周开始服药，至植入后6个月； 若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。 对实体器官移植受者， 术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200 mg/d ，预防真菌感染，疗程视病情而定。拟诊治疗拟诊治疗即通常所谓经验性治疗, 应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物临床诊断治疗临床诊断治疗亦称先发治疗（Pre-emptive Therapy） 在有宿主因素的患者开展系统性连续监测，包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。 确诊治疗确诊治疗即靶向治疗 针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。 常见IPFI的抗真菌治疗 常见IPFI的抗真菌治疗 支气管-肺念珠菌病 侵袭性肺曲霉病 肺隐球菌病 肺毛霉病 肺孢子菌肺炎支气管-肺念珠菌病支气管-肺念珠菌病白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。 亦可选择伊曲康唑、两性霉素B（或含脂制剂）、卡泊芬净（中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗）、伏立康唑。 目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。 各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见2。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。各种念珠菌感染的推荐治疗用药各种念珠菌感染的推荐治疗用药侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病传统治疗为两性霉素B（或含脂制剂）。 但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。 必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。肺隐球菌病肺隐球菌病播散型肺隐球菌病或病变虽然局限，但宿主存在免疫损害时，推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗 疗程8周至6个月，轻症患者可用两性霉素B或氟康唑400mg, 1次/d，持续810周。 不伴脑膜炎的非艾滋病患者可选择伊曲康唑口服液400mg/d，疗程视病情适当延长。肺毛霉病肺毛霉病目前惟一有效的治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶。 控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺毛霉病的治疗十分重要。 对于肺部局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。 肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎 急性重症患者（呼吸空气时PaO2 ≤ 70mm Hg）： SMZ-TMP（按SMZ 75mg·kg－1·d－1+TMP 15mg·kg－1·d－1）静脉滴注，分2次给药，每次滴注6～8h，疗程21d。 SMZ-TMP给药前15～30min开始使用糖皮质激素，可口服泼尼松40mg 2次/d，连用5d，随后40mg/d连用5d，然后20mg/d连用11d，或等效剂量静脉激素制剂。 另选方案为：泼尼松＋克林霉素(600mg，每8h静滴1次)＋伯氨喹（含基质）30mg/d×21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反应)；或喷他脒4 mg•kg－1•d－1 静脉滴注×21d。 肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎 非急性轻中症患者（呼吸空气时PaO2 >70mm Hg）： SMZ-TMP 2片，每8h 口服1次，连用21d；或氨苯砜100mg每天一次顿服 + TMP 15 mg/kg 分3次口服，连用21d。 另选方案为：克林霉素300～450mg、每6h 口服1次＋伯氨喹（含基质）15mg/d口服，连用21d。 伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌，用于以上各种致病菌引起的确诊、临床诊断及拟诊IFI的治疗。包括针剂及口服液，胶囊三种剂型。用法与用量用法与用量IFI确诊、临床诊断和拟诊患者的治疗：第12天：200mg，静滴，每天2次；第314天：200mg，静滴，每天1次，输注时间不得少于1h；之后序贯使用口服液，200mg，每天2次，直至症状改善及影像学上病灶基本吸收。 IFI的预防治疗：口服液每天5mg/kg，疗程一般为24周。药代动力学药代动力学采用β-环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。 蛋白结合率为99％。血浆半衰期为2030h。 在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓度则比血药浓度高23倍,脑脊液中含量很低。 经肝P450酶系广泛的代谢，代谢产物经胆汁和尿液排泄，其中羟基伊曲康唑具有与伊曲康唑同等的抗真菌活性。 β-环糊精的结构式及空间结构示意图β-环糊精的结构式及空间结构示意图β-环糊精技术提高了伊曲康唑的生物力利用度β-环糊精技术提高了伊曲康唑的生物力利用度伊曲康唑在组织中广泛分布且浓度高伊曲康唑在组织中广泛分布且浓度高Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutids, 2001; 26:159-169斯皮仁诺 代谢特性斯皮仁诺 代谢特性主要通过肝脏细胞色素P450 3A4酶代谢，基因多态性影响小，在不同种族间代谢行为差异少； 其代谢产物羟基伊曲康唑具有同等抗真菌活性。®伊曲康唑代谢产物的抗菌活性伊曲康唑代谢产物的抗菌活性对1481例临床分离菌，使用微量稀释法，对伊曲康唑和羟基伊曲康唑的抗真菌活性进行试验，结果显示：Antifungal activity of itraconazole compared with hydroxy-itraconzaole in vitro. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2000;45:371-373.羟基伊曲康唑具有与母药相当的抗真菌活性羟基伊曲康唑的浓度通常达原药的2倍左右羟基伊曲康唑的浓度通常达原药的2倍左右Antimicrobial agents and chemotherapy. 1997;41:2554-2558.伊曲康唑的体内抗真菌活性被低估伊曲康唑的体内抗真菌活性被低估羟基伊曲康唑对于有效生物利用度的贡献被多数药代动力学和体外活性研究所忽视； 目前念珠菌对于伊曲康唑的耐药判定折点并未考虑具有同等抗真菌活性的代谢产物-羟基伊曲康唑，后者浓度可达到母药的2倍。Making sense of itraconazole pharmacokinetics. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2005; 56(suppl-1): i17-i22.null白念 热带念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子菌 曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉抗深部真菌感染药物的抗菌谱比较真菌 两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 PCZ RCZ 卡泊芬净 MF AFSMZ是最佳选择常用抗真菌药物的体外药敏对照研究常用抗真菌药物的体外药敏对照研究常用抗真菌药物的体外药敏对照研究3,378株酵母或丝状真菌：包括1,997株念珠菌属；359株其它酵母菌；697株曲菌属；325株非曲霉类霉菌 常用抗真菌药物对念珠菌属的MIC平均值 二性霉素B 0.23 µg/ml 氟胞嘧啶 0.29 µg/ml 氟康唑 0.97 µg/ml 伊曲康唑 0.07 µg/ml 伏立康唑 0.04 µg/ml 卡波芬净 0.15 µg/ml 泊沙康唑 0.03 µg/ml 常用抗真菌药物的体外药敏对照研究Cuenca-Estrella M, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, March 2006 50:917-921nullnull白念近平滑念季也蒙念热带念光滑念克柔念葡萄牙念念珠菌体外抗菌活性比较：null曲霉体外抗菌活性比较：斯皮仁诺 侵袭性真菌感染的一线治疗选择斯皮仁诺 侵袭性真菌感染的一线治疗选择广谱抗真菌活性（念珠菌、曲霉等） 卓越的临床疗效 良好的安全性 完整的剂型设置（静脉注射剂、口服液等） 已列入国家医保目录®斯皮仁诺 侵袭性真菌感染的全面应对方案斯皮仁诺 侵袭性真菌感染的全面应对方案伊曲康唑可以用于不同致病菌的各治疗阶段，为侵袭性真菌感染提供全面应对方案