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地洛他定和氯雷他定治疗慢性特发性荨麻疹多中心双盲对照临床试验

2012-10-18 3页 pdf 103KB 34阅读

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地洛他定和氯雷他定治疗慢性特发性荨麻疹多中心双盲对照临床试验 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net ·论著·  地洛他定和氯雷他定治疗慢性特发性荨麻疹 多中心双盲对照临床试验 郝飞1 ,彭振辉2 ,陈兴平3 ,毕建平4 ,胡敢5 ,刁庆春1 ,闫呼玲2 , 钟华1 ,翁瑞泉3 ,张春明1 ,丁雯刚1   [摘  要 ]  目的  观察地洛他定治疗慢性特发性荨麻疹效果及安全性。方法  采用多中心、双盲、双...
地洛他定和氯雷他定治疗慢性特发性荨麻疹多中心双盲对照临床试验
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net ·论著· < 临床研究 > 地洛他定和氯雷他定治疗慢性特发性荨麻疹 多中心双盲对照临床试验 郝飞1 ,彭振辉2 ,陈兴平3 ,毕建平4 ,胡敢5 ,刁庆春1 ,闫呼玲2 , 钟华1 ,翁瑞泉3 ,张春明1 ,丁雯刚1   [摘  要 ]  目的  观察地洛他定治疗慢性特发性荨麻疹效果及安全性。方法  采用多中心、双盲、双模拟阳性对照 研究 ,随机分为试验组和对照组。地洛他定 5 mg/ 次 ,氯雷他定 10 mg/ 次 ,均 1 次/ d ,连续服用 28 天 ,分别于用药后第 1、 2、4 周随访 ,观察疗效和不良反应。结果  入组例数 217 例 ,可评价疗效及安全性例数分别为 211 例和 212 例。试验组和 对照组服药后第 1 周疗效分别为 23. 81 %和 32. 08 % ,第 2 周分别为 62. 86 %和 59. 43 % ,第 4 周疗效分别为 88. 78 %和 83. 02 %。两组不良反应发生率分别为 11. 32 %和 13. 21 % ,主要有口干、嗜睡、头痛等。结论  地洛他定治疗慢性特发性 荨麻疹安全有效。 [关键词 ]  地洛他定 ;荨麻疹 ,慢性特发性 ;临床试验 ;氯雷他定 [中图分类号 ]  R 758. 24    [文献标识码 ]  A    [文章编号 ]  1001 - 7089 (2003) 04 - 0233 - 03 A Multiple2centre Double2blind Comparative Clinical Trial of Desloratadine and Loratadine for the Treatment of Chronic Id2 iopathetic Urticaria HAO Fei ,PEN G Zhen2hui ,CHEN Xing2ping , et al ( Depart ment of Derm atology , Southwest Hospital , Thi rd Military Medical U niversity , Chongqing 400038 , China) Abstract : Objective  To investigate the effect and safety of desloratadine for the treatment of chronic idiopathetic urticaria (CIU) . Methods  A multiple2centre ,double2blind ,double2analog comparative clinical trial was employed. The patients diagnosed as CIU clearly by clinical signs were divided into desloratadine group and loratadine group randomly. Desloratadine (5 mg/ day) or loratadine(10 mg/ day) was taken by once2day for 28days ,and follow2ups were done at 7th day ,14th day and 28th day after treatment . Results  217 cases were involved. Among them ,211 cases and 212 cases were reliable for effective and safe evaluation respectively. The effective rates of desloratadine group and loratadine group were 23. 81 % and 32. 08 % at 7th day ,62. 86 % and 59. 43 % at 14th day after treatment ,and 88. 78 % and 83. 02 % by the end of treatment respectively. The advert rates of deslo2 ratadine group and loratadine group were 11. 32 % and 13. 21 % respectively. The main side effects include mouth dryness ,dizzi2 ness and headache etc. Conclusion  Desloratadine is an effective and safe agent for treatment of CIU. Key words : Desloratadine ;Chronic idiopathetic urticaria ;Clinical trials ;Loratadine   地洛他定 (desloratadine) 是第二代抗组胺药 ——— 氯雷他定 (loratadine) 的主要活性代谢产物 ,为选择性 的 H1 受体拮抗剂 ,体内外试验显示有较好的抗过敏 和抗炎作用[1~4 ] 。国外临床已用于过敏性鼻炎和慢 性荨麻疹治疗[5 ,6 ] 。我们于 2001 年 11~12 月对地洛 他定治疗慢性特发性荨麻疹 (CIU) 进行多中心临床试 验 ,并与氯雷他定进行对照。现如下。 1  资料与方法 1 . 1  研究对象  入组例数217例 ,男95例 ,女122例 ,  [作者单位 ]  1 第三军医大学西南医院皮肤科 ,重庆  400038 ;2 西 安交通大学第二医院皮肤科 ,陕西 西安 710004 ;3 华中科技大学同 济医学院附属同济医院皮肤科 ,湖北 武汉 430030 ;4 青岛市立医院 皮肤科 ,山东 青岛 266011 ;5 重庆医科大学第二附属医院皮肤科 , 重庆 400010  [作者简介 ]  郝飞 (1962 - ) ,男 ,江苏省淮安市人 ,教授 ,医学博士 , 主要从事变态反应皮肤病和性传播疾病研究。 病程 2~78 月 ,平均 24. 4 ±21. 2 月。入选 :慢性 荨麻疹 (病程 ≥6 周) ,并符合以下标准 : ①临床上无明 确原因 ; ②年龄 18~65 岁 ; ③1 月内未服用抗组胺及 免疫调节药物者 ; ④愿意并已签署知情同意 ; ⑤愿意 且能够按临床研究执行 ; ⑥未服用大环内酯类抗生 素、唑类抗真菌药物。排除标准 : ①对地洛他定、氯雷 他定及其衍生物过敏者 ; ②应用抗胆碱能制剂、β2受体 激动剂、镇静剂或局部用皮质类固醇激素及免疫调节 药物者停药时间小于 4 周 ; ③其他类型荨麻疹如皮肤 划痕症、物理刺激引起的荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、遗 传血管性水肿及有其他明确原因引起的荨麻疹等 (药 物、感染等) ; ④服用阿司咪唑、氯雷他定停药小于 4 周 ,其他抗组胺药物停药小于 3 天者 ; ⑤用延长 Q T 间 期的药物 ; ⑥从事注意力高度集中的工作。 1. 2  研究方法 1. 2. 1  试验设计  为多中心、双盲、双模拟阳性对照 ·332·中国皮肤性病学杂志 2003 年 7 月第 17 卷第 4 期  Chin J Derm Venereol ,J uly 2003 ,Vol. 17 ,No. 4 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 临床试验。 1. 2. 2  服药方法  试验组用地洛他定片 (西南药业股 份有限公司生产和提供) 5 mg 1 次/ d 口服。对照组用 氯雷他定 (商品名为开瑞坦 ,由上海先灵葆雅制药有限 公司生产) 10 mg 1 次/ d 口服。两组疗程均为 28 天。 1. 2. 3  随访  于服药后第 1 周 (7 天 ±1 天) 、第 2 周 (14 天 ±1 天)和第 4 周 (28 天 ±1 天)对患者症状积分 进行评估 ,记录不良事件并进行分析。于治疗前后各 查 1 次血常规、尿常规、肝肾功能和心电图。 1. 2. 4  效果评价  根据患者症状积分变化率和患者 自我评估 ,分别于第 1 次、第 2 次和第 3 次随访后对试 验组和对照组进行疗效比较。按 1 评价 CIU 主要 指标 ,其临床疗效按四级评定 : ①治愈 ,分值降低 90 % 以上 ; ②显效 ,分值降低 60 %以上 ; ③进步 ,分值降低 20 %以上 ; ④无效 ,皮疹分值降低不足 20 %或继续加 重 (治愈和显效病例计入有效病例 ,并计算有效率) 。 按下列公式计算疗效指数 :疗效指数 = (治疗前总分值 - 治疗后总分值) / 治疗前总分值 ×100 % 表 1  慢性荨麻疹的主要评价指标 评分标准 0 1 2 3 瘙痒       无痒感 轻 度 , 不 烦躁 中 度 , 尚 能忍受 严重 ,不能 忍受 风团 (最大直径)   无风团 直径 < 1. 5cm 直径 1. 5 ~2. 5cm 直径 > 2. 5cm 风团 (每日数量)   无风团 1~6 个 7~12 个 超过 12 个 风团水肿程度    无 轻 微 , 无紧 张 感 , 皮肤稍隆 起皮面 中 度 , 轻 度 紧 张 感 , 隆 起 皮面 重度 ,明显 紧张感 ,明 显隆起皮 面 每次发作持续时间 (h) 0 < 1 1~12 > 12 1. 2. 5  统计学处理  利用 SAS 统计软件包进行统计 分析 ,根据试验目的和资料类型分别采用配对 t 检验、 χ2 检验、秩和检验。显著性检验水平为α= 0. 05。 2  结果 2. 1  试验完成情况  入组例数 217 例 ,其中试验组 108 例 ,对照组 109 例。两组各失访 3 例 ,失访率对照 组为 2. 75 % ,试验组为 2. 78 % ,两组失访率差异无显 著性 (确切概率检验 P = 0. 9909) 。两组在年龄、体重、 病程和治疗前症状积分均具可比性 ,但在性别构成上 对照组男 54 例 ,女 52 例 ,试验组男 37 例 ,女 68 例 ,两 组比较差异有显著性 (χ2 = 5. 3045 , P = 0. 0213) 。 2. 2  治疗效果 2. 2. 1  两组各阶段治疗效果比较  见表 2。 表 2  两组治疗 1~4 周的疗效比较  例 时间 组别 治愈 显效 进步 无效 u P 治疗后第 1 周 对照组 17 17 60 12 试验组 16 9 71 9 0. 6337 0. 5263 治疗后第 2 周 对照组 37 26 38 5 试验组 38 28 36 3 - 0. 4743 0. 6353 治疗后第 4 周 对照组 57 31 16 2 试验组 61 32 9 3 - 1. 1501 0. 2501 2. 2. 2  两组有效率的比较  见图 1。 图 1  两组治疗后有效率比较 2. 3  安全性评价  见表 3。两组治疗前后对血压、心 率、肝肾功能和血液常规检测均无显著影响。 表 3  治疗前后实验室检查项目比较 指标   对照组 治疗前 治疗后 t P 试验组 治疗前 治疗后 t P WBC( ×109/ L) 6. 48 ±2. 00 6. 39 ±1. 69 - 0. 39 0. 6980 6. 44 ±1. 68 6. 33 ±1. 80 - 0. 60 0. 5529 RBC( ×1012/ L) 4. 33 ±0. 56 4. 35 ±0. 49 0. 28 0. 7828 4. 27 ±0. 51 4. 24 ±0. 58 - 0. 40 0. 6902 HB(g/ L) 131. 25 ±16. 37 130. 85 ±14. 35 - 0. 26 0. 7934 130. 10 ±16. 61 127. 60 ±15. 68 - 1. 89 0. 0622 PL T( ×109/ L) 165. 81 ±66. 73 170. 34 ±65. 93 0. 56 0. 5796 152. 05 ±66. 78 158. 29 ±64. 39 0. 92 0. 3603 LCR 0. 53 ±0. 22 0. 55 ±0. 18 1. 97 0. 0517 0. 55 ±0. 21 0. 56 ±0. 20 0. 62 0. 5366 AL T( IU/ L) 24. 48 ±10. 71 26. 07 ±14. 85 1. 09 0. 2787 23. 18 ±13. 40 22. 67 ±12. 69 - 0. 47 0. 6425 AST( IU/ L) 23. 74 ±8. 18 25. 38 ±11. 16 1. 49 0. 1388 23. 28 ±7. 28 25. 66 ±10. 28 2. 66 0. 0091 3 TB(μmol/ L) 12. 87 ±6. 78 12. 60 ±7. 64 - 0. 87 0. 3882 13. 02 ±8. 26 13. 17 ±7. 25 0. 02 0. 9810 Un (mmol/ L) 4. 50 ±1. 13 4. 53 ±1. 12 0. 24 0. 8142 4. 35 ±0. 90 4. 96 ±2. 48 2. 53 0. 0130 3 Cr (μmol/ L) 66. 67 ±19. 81 71. 61 ±18. 43 2. 66 0. 0091 3 68. 96 ±22. 68 68. 82 ±21. 23 - 0. 07 0. 94133 表示治疗前后经配对 t 检验有统计学意义 ,但其治疗前后均值仍在正常参考值范围内。 2. 4  常见不良反应  对照组口干、嗜睡和疲倦发生率 分别为7 . 5 5 % ( 8 / 1 0 6例 ) 、4 . 7 2 % ( 5 / 1 0 6例 ) 和 4. 72 %(5/ 106 例) ,试验组分别为 7. 57 %(8/ 105 例) 、 3. 80 %(4/ 105 例)和 2. 85 %(3/ 105 例) 。不良反应发 生率两组比较差异均无显著性 ( P 均 > 0. 05) 。 ·432· 中国皮肤性病学杂志 2003 年 7 月第 17 卷第 4 期  Chin J Derm Venereol ,J uly 2003 ,Vol. 17 ,No. 4 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 3  讨论 本研究选择临床上诊断明确的 CIU 为研究对象 , 制定统一的入选和排除标准 ,采用多中心随机双盲对 照临床试验方法。经统计学分析 ,发现两组在年龄构 成、体重、病程长短、疾病总体严重程度和过去服药情 况具有良好可比性。但在性别构成上 ,试验组女性显 著高于男性。到目前为止 ,尚无资料表明各种抗组胺 药物在体内代谢、副反应和治疗效果受性别影响[1 ,5 ] , 且本试验中各中心疗效采用 CMHχ2 检验后差异均无 显著性 ,故性别构成的差异有统计学意义 ,但不影响两 组药物临床试验可比性。 地洛他定化学名为 82氯26 ,112二氢2112(42哌啶亚 基)25H2苯并[ 5 ,6 ]环庚烷 [ 1 ,22b ]吡啶 ,是氯雷他定的 重要活性代谢物 ,两者均对外周 H1 受体有高度选择 性抑制作用[6 ,7 ] 。同时研究表明 ,地洛他定不但有拮 抗组胺作用 ,还有抑制组胺和变态反应相关的多种炎 症介质的释放而起到较广泛抗炎作用[1 ,3 ] 。本研究显 示 ,服药 4周后 ,对照组和试验组有效率分别为 83. 02 %和 88. 57 % ,试验组略高于对照组 ,但疗效差 异无统计学意义。服药后第 1 周试验组有效率 (23. 81 %)略低于对照组 (32. 08 %) ,服药后第 2 周试验组 有效率 (62. 86 %) 略高于对照组 (59. 43 %) ,但不同治 疗段两组疗效均无统计学意义 ,提示地洛他定在药物 起效时间和总体疗效与氯雷他定呈良好的一致性 ,均 能有效地改善荨麻疹症状。 在体内 ,地洛他定经羟基化后形成 32羟2地洛他 定 ,与葡萄糖醛酸结合后经尿液和胆汁排出体外[8 ] 。 治疗前后对心率、血压检测无显著改变 ,监测治疗前后 血中白细胞数、红细胞数、血红蛋白、血小板、丙氨酸氨 基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿素氮、肌酐等水平 均无显著改变 ,且均值在正常参考值范围内 ,提示地洛 他定对造血功能和肝肾功能均无显著影响。治疗后未 发现 1 例心电图异常 ,提示地洛他定无明显心脏毒性。 治疗中不良反应以口干和嗜睡为主 ,两组发生率无统 计学意义。上述不良反应发生率低 ,且不需要停药、减 量或同时使用其他治疗方法纠正 ,均可自行缓解。 [ 参  考  文  献 ] [ 1 ] Henz. The pharmacologic profile of desloratadine :a review[J ] . Allergy , 2001 ,56 (1) :7 - 13. [2 ] Anthes J , Richard C , West RE , et al . Functional characterization of desloratadine and other antihistamines in human H1receptors[J ] . Aller2 gy ,2000 ,55 (Supple63) :S279. [3 ] Kreutner W , Hey JA , Anthes J , et al . Preclinical pharmacology of desloratadine ,a selective and nonsedating histamine H1 receptor antago2 nist . 1st communication :receptor selectivity ,antihistaminic activit y ,and antiallergic effects[J ] . Arzneimittelforschung ,2000 ,50 (2) :345 - 352. [4 ] Kreutner W , Hey JA ,Anthes J , et al . Preclinical studies of deslorata2 dine , a non2sedating , selective histamine H1 receptor antagonist with antiallergic activity[J ] . Allergy ,2000 ,55 (Supple63) :278. [ 5 ] Ring J ,Hein R , Gauger A , et al . Once2daily desloratadine improves the signs and symtoms of chronic idiopathic urticaria : a randomized , dou2 ble2blind ,placebo2controlled study[J ] . Int J Dermatol ,2001 ,40 (1) :72 - 76. [ 6 ] Geha RS ,Meltzer EO. Desloratadine :a new ,nonsedating ,oral antihis2 tamine[J ] . J Allergy Clin Immunol ,2001 ,107 (4) :751 - 762. [7 ] McClellan K ,Jarvis B. Desloratadine [J ] . Drugs ,2001 ,61 ( 6) : 789 - 796. [ 8 ] Barechi ME ,Casciano CN ,Johnson WW , et al . In vitro characterization of the inhibition profile of loratadine[J ] . Drug Metab Dispos ,2001 ,29 (9) :1173 - 1175. [收稿日期 ]  2002202220  [修回日期 ]  2002205227 (上接第 217 页) N GU ( MPC) 时 ,必须结合其他资料 , 严格执行诊断标准。 建议对一些尚有争议的新疗法 ,不妨加编者按 ,以 利读者慎用。如“慢性淋病药物灌渗水囊按摩治疗” [ 2002 ,16 (6) :400 ] ,该文作者认为是安全、良效而舒适 的治疗。但目前对该种疗法的争议颇多 ,笔者认为不 宜滥用。有人认为 ,该种疗法灌注药物能由精囊、射精 管逆行进入前列腺者甚少 ,即使进入后 ,强弩之末也很 难分散入众多的前列腺小叶。强力灌注可引起尿道、 射精管、前列腺管粘膜上皮的损伤 ,亦可能带入细 菌[3 ] 。故安全、良效而舒适之说值得商榷。另外 ,对 一些有争议的学术论点 ,也不妨加编者按 ,以利读者思 考和深入研究。如“慢性前列腺炎患者 5 种支原体检 测”[ 2002 ,16 (3) :174 ]检出率高达 64. 6 % ,该文作者 认为支原体感染是慢性前列腺炎的重要致病原因。但 国内有人研究认为支原体不是慢性前列腺炎的主要致 病因素[4 ] 。 [ 参  考  文  献 ] [ 1 ] 任惠民. 发刊词. 中国皮肤性病学杂志[J ] . 1987 ,1 (1) :1. [ 2 ] 李海霞 ,李成建 ,刘宁宁. 中国性病学主要期刊初步调查[J ] . 中国皮 肤性病学杂志 ,2002 ,16 (4) :280. [ 3 ] 程鸿鸣 ,李响 ,蒋献 ,等. 慢性前列腺炎等综合征的新认识 [J ] . 四川 医学 ,2002 ,23 (10) :1087. [ 4 ] 陈声利 ,赵天恩 ,李中伟 ,等. 尿道炎后慢性前列腺炎病原体分析 [J ] . 中国麻风皮肤病杂志 ,2002 ,18 (2) :95. [收稿日期 ]  2003203204 ·532·中国皮肤性病学杂志 2003 年 7 月第 17 卷第 4 期  Chin J Derm Venereol ,J uly 2003 ,Vol. 17 ,No. 4 Administrator 线条 Administrator 线条 Administrator 线条 Administrator 线条 Administrator 线条 Administrator 线条 Administrator 线条 Administrator 线条 Administrator 线条 Administrator 线条
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