头孢羟氨苄泡腾片动物体内生物等效性评价

第 3l卷第 4期第 446页 2002年 8月 华中科 技大 学学报 (医学 版 ) J Huazhong Univ Sci Tech[Health sci] Vot． 31 NO． 4 P． 446 Aug． 2002 头孢羟氨苄泡腾片动物体内生物等效性评价 胡 国新 吴 立 侯淑 贤。 韩 颖 宋金 刚。 代 宗顺。 温 州 医学 院药 理 学教 研 室 ，温 州 325031 华 中科技 大学 同济 医学 院基 础 医学 院 药理 学 系 ，武 汉 430030 武汉市东西湖卫生学校 ，武汉 430040 摘要 取健康雄性杂种狗 8只，随机交叉单次灌胃头孢羟氨苄泡腾片 (T)和对照品头孢羟氨苄片 (R)，分别于服 药后取静脉血，用高效液 相色谱 法 (HPLC)测定血浆 中头孢 羟氨苄浓度 。结果求 得两种 制剂的 C⋯ 为 (38．29± 1 3．60)~g／ml和 (40．80±15．02)t~g／ml；T⋯ 为 (1．OO±0．60)h和 (1．38±0．64)h；AUC(o_6]为 (1l4．22±39．88) 和 (1 25．31±48．44) g／(ml·h)；由此求得头孢羟氨苄泡腾片在狗体内相对生物利用度为 (92．9±18．1) 。对两种 制剂的 AUc 、T⋯ 和 c⋯ 进行统计学分析 ，两种制剂间具有生物等效性。 关键词 头孢羟氨苄； 泡腾片； 生物利用度 ； 药代动力学 中 图法分 类号 R971， R944．4， R969 Rel ative Bioavail abil ity of the C：efadorxil Effervescent Tabl ets in Dogs after Administration of Singl e 0ral Dose Hu Guoxin 。W u I i ．HOU Shuxian et al Department of Pharmacology，Wenzhou Medical College，Wenzhou 325003 。Department of Pharmacology。School of Basic Medical Sciences，Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology，Wuban 430030 Abstract The relative bioavailability of the cefadorxil effervescent tablets，which were respectively pro- duced by Huazhong (T)and Shijiazhuang(R)Phar而aceutical Companies，was studied in 8 health male hybrid dogs after orally taking a single dose(62．5 mg／kg)according to a randomized crossover design．The blood con— centrations of T and R were determined bv HPI C．The main parameters were as follows：C (38．29± 13．6O)~g／ml and (40．8O± 15．O2)gg／ml；T⋯ (1．OO± O．6O)h and (1．38± O．64)h；AUC (114．224- 39．88) g／(ml·h)and (125．31± 48．44) g／(ml·h)，respectively．The relative bioavailability of T in dogs was(92．9±18．1)9／6．Th色statistical analysis showed that both preparations were bioequivalent． Key words cefadorxil； effervescent tablet； bioavailability； pharmacokinetics 头孢羟氨苄 系抗 菌消炎药 ，属 头孢菌素类 ，常 用于敏感菌所致 呼吸道 、泌 尿道 、皮肤及 软组 织感 染 。湖北 省华 中制药厂将其 开发成为泡腾 片 ，我们 对该厂的头孢羟氨苄泡腾片与石家庄市第一制药厂 生产的头孢羟氨苄 片剂进行了药代动力学比较研 究 ，以期为临床应用提供实验依据。 1 材料与 方法 1．1 药 品与 试剂 试验药品：头孢羟氨苄泡滕片，湖北省华中制 药 厂 研 制 ，125 mg／片 ，批 号 ：000806，标 示 量 ： (T) 一 107 。 参 比药品：头孢羟氨苄片，批准文号 ：(96)卫 药 准字 X一4O号 ，由石家庄市第一制 药厂生 产 ，125 胡 国新 ，男 ，1957年 生 ，剐 教授 rag／片 ，批号 ：000803，标示量 ：(R)一104 。 试剂 ：甲醇、磷酸氢二钾等均为分析纯试剂。 1．2 研 究对 象及 给药 方 法Ⅲ 健康雄性杂种狗 8只，由同济医学院实验动物 学部提供 ，年龄 2～3岁，体重 1O～12 kg。肝、肾 功能正常。．受试前正常饲养 1周 ，观察动物的活动 情况 ；试验前禁食 12 h，于试验 日清晨随机分为 2组 分别给予试验药和参 比药各 62。5 mg／kg体重，1O0 ml温开水灌服。给药后 2 h自由饮水 ，4 h后分别进 统一食物，给药及取血期间均仔细观察动物的反应 情况。经 1周清洗期后按同样程序交叉灌 胃试验药 和参 比药。 1．3 血 样 品 的采 集 和处 理 1．3．1 样品采集 ：给药前取空白血 ，灌 胃后 ，分别 于 0．25、0．50、 1．0、1．5、2．0、3．0、4．5、6．0和 8．0 h取静脉血 2 ml，离心 (300 r／rain X 10 rain)，取 维普资讯 http://www.cqvip.com 胡国新等．头孢羟氨苄泡腾片动物体内生物等效性评价 ·447· 血浆 ，保存 于一40 C冰箱备 测 。 1．3．2样 品处 理 _2]：取 0．5 ml血 清 ，加人 浓 度 为 1O 9／5的三氯醋酸溶 液 0．2 ml和流 动相 0．3 ml，混合 均 匀 ，旋转振摇 1 rain后 ，离心 (17 000 r／rain×20 rain)，取上清液直接进样 25 1，进行 HPI C分析测 定 。结 果表明 ，头孢羟氨苄 与其它杂质色谱峰分离 良好 。 1．4 血样 品 的测定 1．4．1 仪器与色谱条件 ：美国光学物理公司 HPI C 系统 ：SP 8810型水泵 ，Spctra 100型紫外检 测器 ， SP4296自动积分仪 ，TGI 一16G 型高速台式离 心机 ； 固定相 ：Hypersil 0DS一2，4．6 mm×250 mm；流动 相 ： 甲醇 ：水 (20：8O)，用 磷 酸 缓 冲液 调 节 至 pH4．0；AUFS值 ：0．002；进样 量 ：25 1；最低检 测浓度 ：0．05 t~g／ml；流速 1．0 ml／min，检 测波长 254 nlTl。 1．4．2 曲线 的制备：配制头孢羟氨苄 1．0、 2．0、4．0、8．0和 16．0 t~g／ml的血浆标准液 。如上 法处 理后测定 。结果表 明头孢 羟氨苄 1．O～16．0 g／ ml浓度范 围内 ，线性关 系 良好 ，r一0．9996( 一5)。 曲线 方程为 C一 (7．5675×A／1 000 000—0．1831)／ 0．5，C：头孢 羟氨苄的浓度 (~g／m1)，A：峰 面积 ； 信噪 比 (S／N)一3．0计 ，最小 检测浓度为 0．05 g／ ml。在测定样 品血浓时 ，若 发现超 出标准 曲线范 围 ， 将样品稀释后重测 ，以后者结果 为准 。 1．4．3 精 密 度 和 回 收率 试 验 ：取 标 准 品 浓 度 为 1．0、8．0和 16．0~g／ml的血 浆标准液 ，各浓度分别 按 以上测定方 法在同 日内重 复测定 5次计算 日内变 异 ，取标准 品浓度为 1．0、8．0和 16．0~g／ml的血清 标 准 液按 以上 测定 方 法 连 续 不 同 日内重 复测 定 5 次 ，记 录峰面 积 ，计 算 日间变异 。取 给药前空 白血 浆加人已知量的头孢羟氨苄，按前述血浆样品处理 方法处 理样 品 ，然后测定 回收率 。 1．5 数 据 处理 头孢羟氨 苄泡腾 片和头孢羟氨苄 片的血 药浓度 经药代 动力学计 算程序 3p97处理 ，输人 原始血 药浓 度 时间数据 ，用非房室模 型估算药代动力学参数 (梯形法估算 AUC，C⋯和 T 均为实测值)。 2 结 果 2．1 精 密 度和 回 收率 浓 度 为 1．0、8．0和 16．0~g／ml的 HPI C方法 重复测样 ( 一5)变异系数 如下 ：日内变异峰面积分 别 为 131 881± 13 404、1 O53 124± 55 850和 2 113 1O7±52 479；RSD分别为 10．16 、5．3O 和 2．48 。 日问变异峰面积分 别为 148 333±17 374、 1 110 842±139 043和 2 126 814±114 213；RSD分 别为 11．71 9／5、12．52 和 5．4O 。血 浆 中头孢羟氨 苄的浓 度为 1．0、8．0和 16．0~g／ml的回收率 ( 一 5)分别为 (94．67土14．94) 、(95．43±10．68) 和 (88．98±4．27) ；RSD分 别为 17．65 、12．49 和 5．37 。以上结果 均符合 药物制剂生物利用度指 导原则 。 2．2 血药 浓 度 动物 分别灌 胃单剂量 头孢羟氨苄泡腾 片和头孢 羟氨苄 片后 ，不 同时间血 药浓度见表 1。 2．3 药代动力学参数 头孢羟氨 苄泡腾片和头孢羟氨苄 片的血 药浓度 经药代动力学计算程序 3p97处理，求得主要药代动 力 学参数见表 2。 表 1 62．5 mg／kg体重头孢羟氨苄泡腾片、头孢羟氨苄片灌 胃的血浆浓度 ( ± ，~g／m1) 组 别 买 贾 头孢 羟 氨苄 片 AUC(o_6 r-~g／(ml·h)] 可 i Cm靠 ! 墨 !1 38、29± 13．60 TIm (h) 1．00± 0、60 M RT(0—6) Tl／2 125、31± 48、44 4O、8O± 15．02 1、38± 0．64 2、75± 0．44 2．72± 0．55 1、77± 0．61 2、33± 0．92 2．4 相 对 生物 利 用度 头孢 羟氨苄泡腾 片的相 对生物利用度计算公 式 为 ：F一 × 1。。 ，结 果 为 (92． ± 18．1) 。 2、5 生物 等 效性 单 剂量随机 交叉 给予两 制剂 ，头孢羟 氨苄泡腾 (下转第 450页) 维普资讯 http://www.cqvip.com ·450· 华中科技 学学报 (医学版) 2002年 8月第 31卷第 4期 性疾病互为伴随症状。尤其是眼动脉为终末支动脉， 一 旦发生病变 ，必然 发生更 为严重 的损伤 。临床上 眼 缺血性 疾 病 的治 疗 比诊 断 更 棘 手 ，疗 效 不尽 人 意-5 J。寻找一种有效改善眼循环障碍的治疗方法 是眼科医生始终的追求 。 本研究观察的这组眼部疾病 ，CRA0、IONP、 TON、高度近视 眼均 有一共 同特点 即不 同程度 的循 环功能障碍L8]。当眼底血供持续或严重下降时，神经 突触传递受阻 ，视功能 出现障碍，甚至发生不可逆 的损伤 。及 时恢 复 、改善血供是抢 救 、保护 和维持 视功能的关键。从本研究观察的几组不同疾病的疗 效中，推测其机制如下 ：@FN具有调节脑血管自律 性作用 ，电刺激 FN 导致血管 扩张 、血流量增加 ，眼 底和整个视路血循环改善 ，②电刺激 FN可使具有 保护神经元结构的神经递质释放增加 ，③血流加速， 毛细血管 内白细胞黏附聚集减 轻 ，毛 细血 管内白细 胞数减少 ，微 循环通畅 ，浸 润到缺血 区的 白细胞 减 少使缺血周 围组织损伤减轻 。在 以血循环 障碍为主 要病 因的 CRAO和 IONP组 中电刺激 FN 治疗较其 它治疗方法疗效有明显提高L3 ]，而在有其他病理改 变基础 的同时存在有血液循 环障碍 的疾 病如视神 经 挫 伤和高度近视 眼也能取得 一定 的疗 效 。以上结果 证 实电刺 激 FN能通过 增加血流量 ，改 善微循环 ，对 因循 环 障碍 而引 起 的视 功能 损 伤 有 很好 的治疗 作 用 。 参 考 文 献 1 杨 波，关方霞 ，张 强等．小脑顶核电刺激对脑外伤 患 者脑血流速度和颅 内压的影响．中风与神经疾病杂 志 ，2000， 17 (3)：147 2 夏一鲁，罗 永 ，董为伟等．电刺激小脑顶核对脑卒中 大鼠的治疗 作用 与机制．中风与神经疾病杂志，1999， 16 (1)： 3 3 孙乐蓉，杨 红 ，冯爱玉等．电刺激小脑治疗对脑卒中 患者肢体运动功能 的影响．神经病学与神经康 复学杂 志 ，1999，4 (1)：15 4 杨 军，张拥波 ，董为伟等．电刺激小脑治疗脑血管病 的疗效初步观察．临床神经病学杂志，1997，10(6)：370 5 王栾弟 ，刘新昌，钟 文等．缺血性视神经病变 8例．中 华 眼底病 杂 志 ， 1998， 14 (3)：183 6 孙 斌，成 肖黎 ，陈 武等．高度近视眼血流动力学检 测． 中华 眼 底病 杂 志 ，1998，14 (4)：255 7 Arneric S P 。Iadecola C，Underwood M D et a1．Local cholinergic mechanisms participate in the increase in cor— tical cerebral-blood flow elicited by electrical stimulation of the fastigial nucleus in rat．Brain Res，1987，411：212 8 Grau A J，Berger E，Sung K L P et a1．Granulocyte ad— hesion，deformability，and superoxide formation in acute stroke．Stroke，1992，23：33 (2001—03—06 收 稿 ) (上 接 第 447页) 片和头孢 羟氨苄片 的 AUC、T C 和 T。／ 等参数 进行统计分析 ，结果表明两种制剂问均无显著性差 异；两种制剂 AUC和C 值经方差分析和等效界值 法双 向单侧 t检验统计处理后，药代动力学参数 AUC 90 可信限为 83．6 9，5～100．2 ，落在对照药 80 ～125 范围内，CⅡ珀 90 可信限为 82．4 ～ 105．9％，落在对照 药 7O ～143 范围 内，T～ 经非 参数法检验 (秩和检验)无显著性差异 (P>0．05)。 结果表明：试验药与对照药于单次给药条件下生物 等效 。 (1．o0± 0．60)h，小 于 对 照 药 的 T— (1．38 ± 0．64)h，但经统计学分析 ，无显著性差异 ，可能是 动物数较少所致 。 参 考 文 献 2 3 讨 论 0 经试验证明，湖北省华中制药厂研制的头孢羟 氨 苄泡腾 片狗 体 内相对 生物 利用 度 为 (92．9± l8．1) ，与参 比制剂 比较具等效 性 。试验药 T 为 中华人 民共和国卫生部药政局编．新药 (西药)临床研 究指导原则 汇编 ，药物制剂人体生物利用度指导原则． 北京 ：中华人 民共 和国卫生部药政局 ，1992．162～163 越 奕，周 莹．5．硝基异山梨醇片在正常人体药代动 力学和生物利用度研究．中国临床药理学杂志，1995， 11 (1)：33 皮 立．用反相高效液相色谱法测定复方头孢氨苄胶囊 中头孢氨苄和 甲氧苄 啶的含 量．沈 阳药科 大学学报 ， 2000， 17 (2)：119 (2001—07 13 收稿 ) 维普资讯 http://www.cqvip.com