缬沙坦片日本药局方

－ 1－ 承認番号 20mg：21200AMZ00562000 40mg：21200AMZ00563000 80mg：21200AMZ00564000 160mg：21600AMZ00519000 20mg・40mg・80mg 160mg 薬価収載 2000年11月 2004年12月 販売開始 2000年11月 2004年12月 再審査結果 2010年10月 国際誕生 1996年 5 月 ＊＊ － 1－ 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 １．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 ２．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（｢ 6 ．妊婦､ 産婦、授乳婦等への投与｣ の項参照） 【組成・性状】 ディオバン錠 20mg 成分・含量 1錠中バルサルタン 20mg 添 加 物 ヒドロキシプロピルセルロース、セルロー ス、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸 マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴー ル、酸化チタン、三二酸化鉄 性 状 淡黄色の片面割線入りのフィルムコート錠 外 形 識別コード NV 132 大きさ（約） 直径：7.1mm　厚さ：2.6mm　質量：0.10g ディオバン錠 40mg 成分・含量 1錠中バルサルタン 40mg 添 加 物 ヒドロキシプロピルセルロース、セルロー ス、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸 マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴー ル、酸化チタン 性 状 白色の片面割線入りのフィルムコート錠 外 形 識別コード NV 133 大きさ（約） 直径：7.1mm　厚さ：2.8mm　質量：0.10g ディオバン錠 80mg 成分・含量 1錠中バルサルタン 80mg 添 加 物 ヒドロキシプロピルセルロース、セルロー ス、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸 マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴー ル、酸化チタン 性 状 白色の片面割線入りのフィルムコート錠 外 形 識別コード NV 134 大きさ（約） 直径：8.6mm　厚さ：3.7mm　質量：0.21g ディオバン錠 160mg 成分・含量 1錠中バルサルタン 160mg 添 加 物 ヒドロキシプロピルセルロース、セルロー ス、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸 マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴー ル、酸化チタン 性 状 白色の長楕円形をした割線入りのフィルムコート錠 外 形 識別コード NV 135 大きさ（約） 長径：14.6mm　短径：5.8mm　厚さ：5.7mm質量：0.41g 【効能又は効果】 高血圧症 【用法及び用量】 通常、成人にはバルサルタンとして40～80mgを 1日 1回経口投 与する。 なお、年齢、症状に応じて適宜増減するが、 1日160mgまで増 量できる。 【使用上の注意】 １．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） ⑴ 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある 患者（「 2．重要な基本的注意」⑴の項参照） ⑵ 高カリウム血症の患者（「 2．重要な基本的注意」⑵の項 参照） ⑶ 重篤な腎機能障害のある患者〔腎機能障害を悪化させるお それがあるため、血清クレアチニン値が3.0mg/dL1）以上の 場合には、投与量を減らすなど慎重に投与すること。〕 ⑷ 肝障害のある患者、特に胆汁性肝硬変及び胆汁うっ滞のあ る患者〔本剤は主に胆汁中に排泄されるため、これらの患 者では血中濃度が上昇するおそれがあるので用量を減らす など慎重に投与すること。外国において、軽度～中等度の 肝障害患者でバルサルタンの血漿中濃度が、健康成人と比 較して約 2倍に上昇することが報告されている。〕 ⑸ 脳血管障害のある患者〔過度の降圧が脳血流不全を引き起 こし、病態を悪化させるおそれがある。〕 ⑹ 高齢者（「 5．高齢者への投与」の項参照） ２．重要な基本的注意 ⑴ 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある 患者においては、腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下に より急速に腎機能を悪化させるおそれがあるので、治療上 やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること。 ＊＊2011年 1 月改訂（第14版） ＊2010年 7 月改訂〔 〕 貯法： 室温保存 使用期限： 包装に示の使用期限内に使用す ること 使用期限内であっても、開封後は なるべく速やかに使用すること 選択的AT1受容体ブロッカー 処方せん医薬品 （注意－医師等の処方せんにより使用すること） バルサルタン錠 日本標準商品分類番号 872149 Ⓡ登録商標 － 2－ ⑵ 高カリウム血症の患者においては、高カリウム血症を増悪 させるおそれがあるので、治療上やむを得ないと判断され る場合を除き、投与は避けること。 また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血 清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症 が発現するおそれがあるので、血清カリウム値に注意する こと。 ⑶ 本剤の投与によって、初回投与後、一過性の急激な血圧低 下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがあるの で、そのような場合には投与を中止し、適切な処置を行う こと。また、特に次の患者では低用量から投与を開始し、 増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行 うこと。 1）血液透析中の患者 2）利尿降圧剤投与中の患者〔特に重度のナトリウムないし 体液量の減少した患者（まれに症候性の低血圧が生じる ことがある）〕 3）厳重な減塩療法中の患者 ⑷ 本剤を含むアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤投与中に肝炎 等の重篤な肝障害があらわれたとの報告がある。肝機能検 査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場 合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 ⑸ 手術前24時間は投与しないことが望ましい。 ⑹ 降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあ るので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作 する際には注意させること。 ３．相互作用 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 カリウム保持性利尿剤 スピロノラクトン トリアムテレン等 カリウム補給製剤 塩化カリウム 血清カリウム値が上 昇することがあるの で血清カリウム濃度 に注意する。 本剤のアルドステロ ン分泌抑制によりカ リウム貯留作用が増 強する可能性がある。 危険因子：腎機能障 害 ４．副作用 承認時までの臨床試験556例中、自他覚症状が68例（12.2 ％）、臨床検査値異常が58例（10.4％）、計120例（21.6％） に副作用が認められた。主な自他覚症状は、めまい14件 （2.5％）、腹痛 9件（1.6％）、咳嗽 7件（1.3％）等であっ た。また、主な臨床検査値異常は、ALT（GPT）上昇18 件（3.2％）、CK（CPK）上昇17件（3.1％）、AST（GOT） 上昇14件（2.5％）等であった。 市販後の使用成績調査7,258例中、自他覚症状が322例（4.4 ％）、臨床検査値異常が260例（3.6％）、計550例（7.6％） に副作用が認められた。主な自他覚症状は、めまい57件 （0.8％）、貧血35件（0.5％）、頭痛26件（0.4％）等であっ た。また、主な臨床検査値異常は、血中尿酸値上昇39件 （0.5％）、γ-GTP上昇37件（0.5％）、BUN上昇34件（0.5％） 等であった。 （承認時まで及び再審査終了時までの集計） ⑴ 重大な副作用 次のような副作用があらわれることがあるので、観察を十 分に行い、症状があらわれた場合には投与を中止し、適切 な処置を行うこと。 1）血管浮腫（頻度不明）：顔面、口唇、咽頭、舌の腫脹等が 症状としてあらわれることがあるので観察を十分に行うこ と。 2）肝炎（頻度不明） 3）腎不全（0.1％未満） 4）高カリウム血症（0.1％未満）：重篤な高カリウム血症があ らわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認め られた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。 5）ショック（頻度不明）、失神（頻度不明）、意識消失（0.1％ 未満）：ショック、血圧低下に伴う失神、意識消失があら われることがあるので、観察を十分に行い、冷感、嘔吐、 意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行 うこと。特に血液透析中、厳重な減塩療法中、利尿降圧剤 投与中の患者では低用量から投与を開始し、増量する場合 は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。 6）無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（頻度不明）、血小板 減少（0.1％未満）：無顆粒球症、白血球減少、血小板減少 があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が 認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。 7）間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X 線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、 このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の 投与等の適切な処置を行うこと。 8）低血糖（頻度不明）：低血糖があらわれることがある（糖 尿病治療中の患者であらわれやすい）ので、観察を十分に 行い、脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙 攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切 な処置を行うこと。 9）横紋筋融解症（0.1％未満）：筋肉痛、脱力感、CK（CPK） 上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋 融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、 このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行 うこと。 ⑵ その他の副作用 頻度不明 0.1％～５％未満 0.1％未満 過 敏 症注1） 光線過敏症 発疹、そう痒 蕁麻疹、紅斑 精神神経系 ― めまい注2）、頭痛 眠気、不眠 血 液 ― 白血球減少、好酸球増多、貧血 ― 循 環 器 ― 低血圧注2）、動悸 頻脈、心房細動 消 化 器 ― 嘔気、腹痛 嘔吐、下痢、便秘、口渇、食欲不振 肝 臓 ― AST（GOT）、ALT （GPT）、LDH、 ALP、ビリルビン 値の上昇 ― 呼 吸 器 ― 咳嗽 咽頭炎 腎 臓 ― 血中尿酸値上昇、 BUN上昇、血清ク レアチニン上昇 ― 電 解 質 ― 血清カリウム値上昇 ― そ の 他 筋肉痛、関 節痛 けん怠感、浮腫、 CK（CPK）上昇 胸痛、疲労感、し びれ、味覚異常、 ほてり、血糖値上 昇、血清コレステ ロール上昇、血清 総蛋白減少、腰背 部痛、脱力感 注1） このような場合には投与を中止すること。 注2） このような場合には減量、休薬するなど適切な処置を行うこと。 発現頻度は承認時までの臨床試験及び使用成績調査の結果 を合わせて算出した。 ５．高齢者への投与 ⑴ 高齢者では一般に過度の降圧は好ましくないとされている （脳梗塞等が起こるおそれがある）ので、低用量から投与を 開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。 ⑵ 高齢者の薬物動態試験で、本剤の血漿中濃度が非高齢者に 比べて高くなることが認められている。（【薬物動態】の項 参照） ⑶ 臨床試験では65歳以上の高齢者と65歳未満の非高齢者にお いて本剤の効果、安全性に差は認められていない。 ６．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 ⑴ 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこ と。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与 を中止すること。〔本剤を含むアンジオテンシンⅡ受容体 ＊＊ ＊＊ ＊＊ ＊ ＊＊ － 3－ 拮抗剤並びにアンジオテンシン変換酵素阻害剤で、妊娠中 期～末期に投与された患者に胎児死亡、羊水過少症、胎児・ 新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不 全、羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、脳、頭蓋 顔面の奇形、肺の発育形成不全等があらわれたとの報告が ある。1,2）また、海外で実施されたアンジオテンシン変換酵 素阻害剤におけるレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠 初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者 群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されて いない患者群に比べ高かったとの報告がある。3）〕 ⑵ 授乳中の婦人への投与を避け、やむを得ず投与する場合に は授乳を中止させること。〔動物実験（ラットの授乳期経 口投与）の 3 mg/kg/日で、乳汁中へ移行するとの報告があ る。また、動物実験（ラットの周産期及び授乳期経口投与） の600mg/kg/日で出生児の低体重及び生存率の低下が認め られており、200mg/kg/日以上で外表分化の遅延が認めら れている。〕 ７．小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全 性は確立していない（使用経験がない）。 ８．過量投与 徴候、症状：本剤の過量投与により、著しい血圧低下が生 じ、意識レベルの低下、循環虚脱に至るおそれがある。 処置：通常、次のような処置を行う。 1）催吐及び活性炭投与 2）著しい低血圧の場合には、患者を仰臥位にし、速やかに 生理食塩液等の静脈注射など適切な処置を行う。 注意：バルサルタンの血漿タンパクとの結合率は93％以上 であり、血液透析によって除去できない。 ９．適用上の注意 薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して 服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦 隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている） 【薬 物 動 態】 １．血中濃度4） 健康成人男子にバルサルタン20、40、80及び160mg（80mg× 2 ） を単回経口投与した場合、速やかに吸収され、血漿中の未変化 体は投与後 2～ 3時間で最高濃度に到達した。また、Cmax及 びAUCは160mg投与まで投与量の増加に比例して増大し、消失 半減期は 4～ 6時間であった。 投与量 Tmax（h※） Cmax （μg/mL） AUC （μg･h/mL） T1/2 （h） 20mg 2 0.86±0.53 5.2± 3.1 3.7±0.8 40mg 3 1.37±0.53 8.9± 4.0 4.0±1.3 80mg 3 2.83±0.92 18.0± 5.8 3.9±0.6 160mg 3 5.26±2.30 33.9±18.9 5.7±1.8 n＝ 6 、平均±標準偏差 ※：中央値 ２．代謝 健康成人男子に14Cバルサルタン80mgを空腹時単回経口投与 8 時間後の血漿中には、主として未変化体が存在し、その他に代 謝物として4-ヒドロキシ体が認められ5）、in vitroの試験におい て主としてCYP2C9の関与が示唆されている。6） （外国人のデータ） ３．排泄 ⑴ 健康成人男子に14Cバルサルタン80mgを空腹時単回経口投与し た後の排泄率は以下のとおりであった。5） （外国人のデータ） 糞中 尿中 総排泄率 86％（168時間値） 13％（168時間値） 未変化体 71％（12～72時間値） 10％（48時間値） 4-ヒドロキシ体 8％（12～72時間値） 1％（48時間値） ⑵ 健康成人男子にバルサルタン20、40、80及び160mg（80mg× 2 ） を空腹時単回経口投与した際、投与後48時間までに投与量の 9 ～14％が未変化体として尿中に排泄された。4） ４．連続投与時の蓄積性7） 健康成人男子にバルサルタン160mg（80mg× 2 ）を 1日 1回 7 日間連続経口投与したとき、血漿中の未変化体濃度の投与回数 に伴う上昇は認められなかった。また、初回及び投与 7日目の 薬物動態パラメータはほぼ同等であり、蓄積性は認められなか った。 ５．高齢者での試験8） 65歳以上の健康成人男子にバルサルタン80mgを単回経口投与し たときの血漿中の未変化体濃度推移は、65歳未満の健康成人男 子に投与した場合に比べてCmaxが1.2倍、AUCが1.7倍高く、 AUC及び消失半減期において有意な差（P＜0.05）が認められ た。 （外国人のデータ） 【臨 床 成 績】 二重盲検比較試験を含め、国内で実施した臨床試験成績の概要は次 のとおりである。 臨床試験成績 ⑴ 国内で実施された臨床試験における臨床効果の概要は次のとお りである。 疾患名 下降（降圧率） 「判定不能」を含む 「判定不能」を除く 本態性高血圧症 74.1％（366/494） 79.7％（366/459） 腎障害を伴う高血圧症9） 82.8％ （24/29） 82.8％ （24/29） 重症高血圧症10） 77.4％ （24/31） 85.7％ （24/28） 合計 74.7％（414/554） 80.2％（414/516） なお、本態性高血圧症（軽症～中等症）患者を対象とした二重 盲検比較試験で、本剤の有用性が認められている。 ⑵ 長期投与試験11） 本態性高血圧症（軽症～中等症）患者に、 1日 1回20～160mg を52週間経口投与した際、本剤単独療法、利尿剤併用療法及び Ca拮抗薬併用療法のいずれにおいても耐薬性を認めることなく、 安定した降圧作用が維持された。 下降（降圧率） 「判定不能」を含む 「判定不能」を除く 単独療法 64.3％（45/70） 78.9％（45/57） 利尿降圧薬併用 77.3％（17/22） 77.3％（17/22） Ca拮抗薬併用 66.7％ （8/12） 66.7％ （8/12） 合計 67.3％（70/104） 76.9％（70/91） ⑶ 循環動態に及ぼす影響12） 本態性高血圧症（軽症～中等症）患者に、 1日 1回40～160mg を12～36週間経口投与した際、心ポンプ機能に有意な変動を認 めず、末梢血管抵抗を減少させ安定した降圧作用を示した。 ⑷ 血清脂質・糖代謝に及ぼす影響13） 本態性高血圧症（軽症～中等症）患者に、 1日 1回40～160mg を12週間経口投与した際、血清脂質・糖代謝に有意な変動を認 めず、良好な降圧効果を示した。 【薬 効 薬 理】 バルサルタンはアンジオテンシンⅡ受容体のサブタイプであるAT1 受容体に結合し、昇圧系として作用するアンジオテンシンⅡに対し て拮抗することによって降圧作用をあらわす。 １．降圧作用 ⑴ バルサルタンは経口投与により、腎性高血圧ラット、自然発症 高血圧ラット（SHR）、ナトリウム枯渇マーモセットの血圧を 用量依存的に下降させるが、DOCA/salt型高血圧ラットの血圧 には影響を及ぼさない。 ⑵ バルサルタンは連続（ 4週）経口投与後に休薬しても、腎性高 血圧ラット、自然発症高血圧ラット（SHR）において、リバウ ンド現象を示さない。 － 4－ ⑶ バルサルタンは長期連続（44週）経口投与により、脳卒中易発 症性自然発症高血圧ラット（SHR-SP）の血圧を持続的に下降 させるが、心拍数の著変を示さない。また、長期連続（48週） 経口投与により、大動脈血管の肥厚を抑制する。 ２．血行動態並びに心臓に及ぼす作用 ⑴ バルサルタンは経口投与により、自然発症高血圧ラット（SHR） の臓器血流量を減少させることなく、腎血流量を有意に増加す る。 ⑵ バルサルタンは連続（ 4週）経口投与により虚血性心不全モデ ルラットの心肥大を、長期連続（48週）経口投与により脳卒中 易発症性自然発症高血圧ラット（SHR-SP）の心肥大を抑制す る。 ３．腎機能に及ぼす作用 バルサルタンは連続経口投与により、腎部分除去ラット（ 6週） 及び脳卒中易発症性自然発症高血圧ラット（SHR-SP）（32週、 40週、44週）の腎障害の悪化を抑制する。 ４．作用機序 バルサルタンはアンジオテンシンⅡ受容体のサブタイプである AT1受容体に選択的に結合し、昇圧系として作用するアンジオ テンシンⅡに対して受容体レベルでは競合的に拮抗することが 明らかにされている。 ⑴ バルサルタンはラット大動脈平滑筋において、AT1受容体に対 するアンジオテンシンⅡの結合を競合的に阻害する。14）また、 AT1受容体以外の受容体に対してほとんど親和性を示さない。 ⑵ バルサルタンはウサギ摘出大動脈リング標本において、ノルア ドレナリン、セロトニン及び塩化カリウムによる収縮に対して は抑制作用を示さず、アンジオテンシンⅡによる収縮を特異的 に抑制する。15） ⑶ バルサルタンは経口投与により、脊髄破壊ラットにおける交感 神経刺激及びノルアドレナリンによる昇圧反応の抑制作用を示 さず、アンジオテンシンⅡによる昇圧反応を特異的に抑制する。15） ⑷ バルサルタンはウシ副腎球状層細胞におけるアンジオテンシン Ⅱによるアルドステロンの産生を有意に抑制する。15） ⑸ バルサルタンはヒト気管支上皮細胞のACE活性とブラジキニ ン分解に影響を及ぼさない。 【有効成分に関する理化学的知見】 構造式： 一般名：バルサルタン（Valsartan） 化学名：（－）-N-｛4-［2-（1H-Tetrazol-5-yl）phenyl］benzyl｝-N- valeryl-L-valine 分子式：C24H29N5O3 分子量：435.52 性 状：白色の粉末である。N,N-ジメチルホルムアミド、メタノー ル、エタノール（95）に極めて溶けやすく、アセトニトリル に溶けやすく、ジエチルエーテルに溶けにくく、水にほと んど溶けない。 融 点：約103℃ 分配係数：3.62（1-オクタノール/水）、0.46（1-オクタノール /pH7.0緩衝液）〔pH7.0緩衝液の組成（mol/L）：リン酸 水素二ナトリウム十二水和物（0.164）、クエン酸一水和 物（0.018）、塩化カリウム（0.573）〕 【包 装】 ディオバン錠20mg 140錠（PTP） ディオバン錠40mg 140錠（PTP） 700錠（PTP） 500錠（バラ） ディオバン錠80mg 140錠（PTP） 500錠（PTP） 700錠（PTP） 500錠（バラ） ディオバン錠160mg 100錠（PTP） 140錠（PTP） 300錠（PTP） 700錠（PTP） 【主 要 文 献】 1 ）The Joint National Committee on Prevention, Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure：Arch.Intern.Med.157（21）,2413,1997 〔DIOS00476〕 2 ）Briggs,G.G.et al.：Ann.Pharmacother.35（7-8）,859,2001 〔DIOS01486〕 3 ）Cooper,W.O.et al.：N.Engl.J.Med.354（23）,2443,2006 〔C IBS00362〕 4 ）丁　宗鉄ほか：臨床医薬 14（10）,1703,1998 〔D IO J00002〕 5 ）Waldmeier,F.et al.：Xenobiotica 27（1）,59,1997 〔DIOM00094〕 6 ）Nakashima,A.et al.：Xenobiotica 35（6）,589,2005 〔DIOM01536〕 7 ）丁　宗鉄ほか：臨床医薬 14（10）,1727,1998 〔D IO J00003〕 8 ）Sioufi,A.et al.：Biopharm.Drug Dispos.19（4）,237,1998 〔DIOM00214〕 9 ）吉永　馨ほか：臨床医薬 14（10）,1923,1998 〔D IO J00012〕 10）吉永　馨ほか：臨床医薬 14（10）,1901,1998 〔D IO J00013〕 11）吉永　馨ほか：臨床医薬 16（2）,207,2000 〔D IO J00018〕 12）市川秀一ほか：臨床医薬 14（10）,1859,1998 〔D IO J00011〕 13）梶山梧朗ほか：臨床医薬 14（10）,1879,1998 〔D IO J00010〕 14）De,Gasparo,M.et al.：Regul.Pept.59（3）,303,1995 〔DIOM00044〕 15）Criscione,L.et al.：Br.J.Pharmacol.110（2）,761,1993 〔DIOM00020〕 【文献請求先】 ノバルティス ファーマ株式会社　学術情報・コミュニケーション部 〒106-8618 東京都港区西麻布 4 -17-30 （17） 7414696-D00000