美国临床生化科学院检验医学实践指南+睾丸、前列腺、结直肠、乳腺及卵巢癌肿瘤标志物的应用

文章编号:1001-764X(2012)02-116-45 ·规范·指南· 通信作者:鄢盛恺，1969年生，教授，研究员，主要从事临床生化、免疫学及医学检验装备与核心技术研究，E-mail:yanshengkai@ sina． com。 美国临床生化科学院检验医学实践指南:睾丸、前列腺、结直肠、乳腺及 卵巢癌肿瘤标志物的应用 鄢盛恺1，2(1．卫生部中日友好医院检验科，北京 100029;2．北京豪迈生物工程有限公司，北京 100028) 编者按:经美国临床生化科学院(NCAB)授权，由鄢盛恺教 授组织学者、专家审定 2009 年 NCAB 检验医学实践指 南:睾丸、前列腺、结直肠、乳腺及卵巢癌中肿瘤标志物的应 用单行本(Catharine M． Sturgeon教授和 Eleftherios P． Diaman- dis教授编辑)。该指南包含第 1 至 6 章共 6 部分内容，参加 指南制订的专家阵容强大，分别从临床及检验角度对睾丸、 前列腺、结直肠、乳腺及卵巢癌中肿瘤标志物的检测与临床 应用方面的问进行了详细阐述与说明，是目前国内外在肿 瘤实验诊断方面的纲领性应用文件。不仅适合广大检验人 员、临床医护人员学习使用，也非常适合相关仪器试剂生产 厂商研发应用。本指南由刘洋、薛丽、林文涛、李江、梁红艳、 顾兵、潘世扬、郑磊等翻译，姜晓峰、沈文梅、田亚平、鄢盛恺 审校，最后由鄢盛恺统稿审定。本指南的翻译出版，不仅有 助于我国检验人员和医护人员合理的检测和应用睾丸、前列 腺、结直肠、乳腺及卵巢癌肿瘤标志物，对我国检验医学指南 的编写与应用也有一定的借鉴作用。本刊特在本期刊发，以 飨广大读者。 本指南中文翻译版经华盛顿特区美国临床生化科学院 授权许可，其不对译文的准确性负责。版权所有2009 美国 临床生化科学院、卫生部中日友好医院和北京豪迈生物工程 有限公司。 第 1 章 前言 我们给临床化学家、医生、实验室及临床医学其他参与 者呈现最新的美国临床生化科学院(NACB)关于睾丸癌、前 列腺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌肿瘤标志物应用的检验 医学实践指南(LMPG)。该指南旨在激励初级保健医师、内 外科医生、肿瘤学专家及其他卫生技术人员更合理地应用肿 瘤标志物。临床实践指南通过系统的陈述以协助执行者和 患者根据特定的临床环境做出适当的健康保健决策［1］。指 南制定方法的解释见 LMPG 质量要求的前言部分，在 NACB 网站可以找到［2］，也可参见本指南的附录(译者注:待译后另 文刊载)。正如所期待的，NACB 的很多建议与其他一些组 织的建议相似，以#表格#的形式对每一种恶性肿瘤进行比 较［2］。为制订该指南，作者们回顾了肿瘤标志物相关文献， 特别关注了一些相关的系统性回顾和专家组发表的指南。 NACB委员会的这些共识建议均有相应的证据证实。LMPG 质量要求介绍了 NACB 委员会关于肿瘤标志物检测的总体 质量要求，包括以表格列举肿瘤标志物检测结果出现假阳性 的主要原因(如嗜异性抗体干扰，“高剂量钩状效应”) ，这也 是必须重视的内容［3］。 (翻译:刘洋、梁红艳;审校:姜晓峰，田亚平、鄢盛恺) 第 2 章 睾丸癌肿瘤标志物 Ulf-Hkan Stenman，Rolf Lamerz，Leendert H． Looijenga 背景 约 95%的睾丸恶性肿瘤来源于生殖细胞，其余的大部分 是淋巴瘤、睾丸间质细胞瘤或睾丸支持细胞肿瘤和间皮瘤。 青少年和成人生殖细胞肿瘤主要有两种类型:睾丸精原细胞 瘤和非精原细胞性生殖细胞肿瘤(NSGCT)。睾丸癌占所有 男性恶性肿瘤的 1%，但在 15 岁至 35 岁的男性中，睾丸癌是 最常见的恶性肿瘤。尽管目前有 90%的病例可以治愈［4］， 睾丸癌仍然是这一年龄段男性的主要死因。生殖细胞肿瘤 也可能起源于性腺以外的部位(如骶尾部、胸腔纵隔膜、松果 体腺［5］)。起源于骶骨部位的生殖细胞肿瘤主要见于青年男 性。根据组织学、患者诊断时年龄、临床表现和染色体组成， 这些肿瘤可被划分为临床及生物学特征不同的 3 种类 型［6-9］:新生儿及婴幼儿畸胎瘤和卵黄囊瘤、青少年及成人精 原细胞瘤和非精原细胞瘤、老年人精母细胞性精原细胞瘤。 本指南主要针对第 2 类。 不同国家睾丸癌的发生率有所不同。在美国，每年约有 7 200 例新增病例［4］，校正年龄后的发病率约为 5． 2 /10 万。 ·611· 临床检验杂志 2012 年 2 月第 30 卷第 2 期 Chin J Clin Lab Sci，Feb． 2012，Vol． 30，No． 2 与黑种人相比，白种人的发生率约高出 4 倍。在欧洲，立陶 宛共和国校正年龄后的发病率最低(0． 9 /10 万) ，芬兰居中 (2． 5 /10 万) ，丹麦最高(9． 2 /10 万)［10］。欧洲的不同国家， 每年发病率约增长 2% ～ 5%。在美国，从上世纪 70 年代中 期到 90 年代中期，发病率增长达 52%［11］。生殖细胞肿瘤的 起因尚不明确，但已发现具有家族遗传倾向，隐睾症和莱恩 福弗尔特综合征是其诱发因素［4］。多数患者表现有弥漫性 睾丸肿胀、坚硬、疼痛症状。疾病早期，无痛性睾丸肿块是一 个特异性病征，但睾丸肿块常常由感染性附睾炎和睾丸炎引 起。超声检查通常可以确诊。如疑似睾丸癌，进行治疗前应 测定血清甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)和乳 酸脱氢酶(LDH)浓度。作为常规，睾丸切除术要先于其他进 一步的治疗，但若肿瘤已发生转移危及生命时，则应先进行 化疗。睾丸切除术后，要根据疾病的类型和分期进行一些辅 助治疗。Ⅰ期精原细胞瘤患者应加强随访，对于Ⅱa 和Ⅱb 期患者，腹膜后和同侧骨盆淋巴结放疗是疗法，相当于 短期的顺铂治疗［12］。90%经化疗治愈的患者中，约 4% ～ 10%的患者复发。约 15% ～ 20%Ⅰ期精原细胞瘤患者在随 访中复发，需要进行化疗。Ⅰ期非精原细胞瘤患者需进行睾 丸切除术，睾丸切除后，随访和保留神经的腹膜后淋巴结清 扫术是公认的治疗。随访中约有 20%患者发生复发，需 要进行化疗。对Ⅱ期非精原细胞瘤患者进行化疗或腹膜后 淋巴结探查。对晚期睾丸癌患者进行化疗［4］。 血清肿瘤标志物在睾丸癌患者的管理中起着重要的作 用，有助于疾病的诊断、分期、危险评估、疗效及转移的 早期检测。单独标志物浓度的持续增加足以说明可以开始 对患者进行治疗。AFP、hCG和 LDH是公认的血清肿瘤标志 物。多数 NSGCT 患者血清中有一种或多种标志物水平升 高，而 LDH和 hCG常在精原细胞瘤患者血清中升高。其他 一些肿瘤标志物也在研究中，但仅能提供有限的临床信息。 为了制订该指南，我们回顾了睾丸癌肿瘤标志物相关文 献。特别关注综述、包括肿瘤标志物应用的前瞻性随机试验 和专家组发表的指南。仅发现了一篇相关的系统性综 述［109］。NACB委员会的共识建议均有相应的证据证实。 当前有效的睾丸癌肿瘤标志物 表 1 列出了应用最广泛的睾丸癌组织学和血清学肿瘤 标志物，还列出了每一种标志物的发展阶段及其临床应用的 证据级别(LOE)。 睾丸癌肿瘤标志物:NACB的建议 表 2 归纳了目前已出版的具有代表性的睾丸癌肿瘤标志 物应用指南中的建议，也对 NACB 关于睾丸癌肿瘤标志物应 用的指南进行了概述。 表 1 目前可用的血清学和组织学睾丸癌肿瘤标志物 肿瘤标志物 应用建议 发展阶段 LOE 参考文献 公认的血清肿瘤标志物 AFP 诊断 普遍应用 Ⅱ ［4，65，73，89］ 预后 /分期 Ⅰ 监测 /监控 Ⅱ hCG 诊断 普遍应用 Ⅱ ［4，89，103］ 预后 /分期 Ⅰ 监测 /监控 Ⅱ LDH 预后 /分期 普遍应用 Ⅰ ［63，109］ 潜在有用的实验性血清标志物 hCGβ 诊断 试验阶段 Ⅳ ［96，103］ 监测 LD-1 诊断 试验阶段 Ⅳ ［109］ 危险分层 PLAP 诊断 试验阶段 Ⅳ ［111-112］ NSE 诊断 试验阶段 Ⅳ ［116-117］ 公认的组织学标志物 PLAP 组织学分类 普遍应用的免 Ⅱ ［24］ ITGCNU 疫组化抗体 c-KIT，干细胞因子 精原细胞瘤及 普遍应用的免 Ⅱ ［28］ ITGCNU分类 疫组化抗体 CD30 胚胎性癌 普遍应用的免 Ⅳ ［60，519］ 疫组化抗体 AFP 卵黄囊瘤及 普遍应用的免 Ⅱ ［24］ 胚胎性癌分类 疫组化抗体 hCG 精原细胞瘤及 普遍应用的免 Ⅱ ［24］ 绒毛膜癌分类 疫组化抗体 12p扩增 诊断性腺外肿瘤 应用范围有限 Ⅱ ［107-108］ 血管浸润 危险分层 应用范围有限 Ⅱ ［54］ OCT3 /4，POU5F1 危险分层 试验阶段 Ⅳ ［58］ 缩略语:AFP，甲胎蛋白;hCG，人绒毛膜促性腺激素;hCGβ，人绒毛膜促性 腺激素 β亚基;LDH，乳酸脱氢酶;NSE，神经元特异性烯醇化酶;NSGCT，非精 原细胞性生殖细胞肿瘤;PLAP，胎盘碱性磷酸酶。 注:证据级别(LOE)［120］，Ⅰ级，证据来源于单一的、强有力的、前瞻性的 对照研究，该研究是特别针对检测标志物进行设计的，或来源于荟萃分析、汇 集分析或对水平Ⅱ或Ⅲ研究的概述;Ⅱ级，证据来源于相关的前瞻性治疗研究 的标志物资料，该试验用来验证治疗假设而非针对检测标志物的有效性进行 特别设计;Ⅲ级，证据来源于大规模的前瞻性研究;Ⅳ级，证据来自小规模回顾 性研究;Ⅴ级，证据来自小规模初步研究。参见本指南附注表 A。 表 2 不同专家组对睾丸癌肿瘤标志物应用的建议 肿瘤标志物 应用 EAU 2001［14］ EGTM 1999［13］ ESMO 2007［17］ 2008［21］ NACB 2002 ［15］ NCCN 2007［18］ NACB 2008 推荐 推荐强度* AFP和 hCG 筛查 否 否 否 否 否 否 A 诊断 /病例检出 是 是 是 是 是 是 B 分期 /预后 是 是 是 是 是 是 A 复发检测 是 是 是 是 是 是 A 疗效监测 是 是 是 是 是 是 A AFP 鉴别诊断 NSGCT 是 是 是 是 是 是 A LDH 诊断 /病例检出 是 是 是 是 是 是 B 分期 /预后 是 是 是 是 是 是 A 复发检测 是 是 是 是 是 是 B 疗效监测 是 是 是 是 是 是 B 缩略语:EGTM，欧洲肿瘤标志物组织;EAU，欧洲泌尿学家协会;NACB，美国临床生化科学院。 注:* 推荐强度(SOR)［520］:A =高(进一步研究不可能改变专家组评估结果的可信度) ;B =中等(进一步研究可能对专家组评估结果的可信度产生重要影响， 可能会改变结果) ;C =低(进一步研究非常可能对专家组评估结果的可信度产生重要影响，可能会改变结果) ;D =非常低(任何一个评估结果均不确定)。参见本指 南附注表 A。 ·711·临床检验杂志 2012 年 2 月第 30 卷第 2 期 Chin J Clin Lab Sci，Feb． 2012，Vol． 30，No． 2 许多研究小组已经对睾丸癌的治疗进行了详细的介 绍［13-21］，其中关于肿瘤标志物的应用总结于表 3。表 4 根据 生殖细胞肿瘤国际统一分类(IGCCC)概述了血清肿瘤标志物 在转移性睾丸癌预后中的重要作用，IGCCC 仍然是睾丸生殖 细胞肿瘤诊断和治疗的基础。接下来，简要地回顾睾丸癌的组 织学类型，对这些表格中的肿瘤标志物进行更细致的讨论。 表 3 对睾丸癌患者随访过程中肿瘤标志物检测频率的建议［16］ 肿瘤标志物每年的检测频率(次) 第 1 年 第 2 年 第 3 年 第 4 年 第 5 年 第 6 ～ 10 年 放疗后Ⅰ期精原细胞瘤 4 3 3 2 2 化疗后监测Ⅰ期精原细胞瘤 6 4 3 2 2 1 监测Ⅰ期 NSGCT 6a 4b 2 2 2 c RPLND或辅助化疗后Ⅰ期 NSGCT 6 3 2 2 2 c 放疗后Ⅱa-Ⅱb期精原细胞瘤 6 4 3 2 2 1 初次化疗或 RPLND及化疗后Ⅱa-Ⅱb NSGCT 4 2 2 2 2 1 晚期精原细胞瘤和 NSGCT 12 6 4 3 2 1 缩略语:NSGCT，非精原细胞性生殖细胞肿瘤;RPLND，腹膜后淋巴结清扫术。 注:a，建议每 2 个月检测 1 次，前 6 个月可每月检测 1 次;b，建议每 3 个月检测 1 次，可以每 2 个月检测 1 次;c，可每年检测 1 次。 表 4 依据国际统一生殖细胞分类法对转移性生殖细胞肿瘤进行危 险分层［66］* 非精原细胞瘤 精原细胞瘤 预后好 睾丸 /腹膜后原发 任何原发位点 无肺外转移 无肺外转移 良好的生物标志物包括: AFP，hCG，LDH正常 AFP ＜1 000 μg /L、 hCG ＜5 000 U /L (1 000 μg /L)及 LDH ＜1． 5 × N (正常上限) 56%非精原细胞瘤 90%精原细胞瘤 5 年 PFS 89%， 5 年 PFS 82% 5 年生存率 92% 5 年生存率 92% 预后中等 睾丸 /腹膜后原发 任何原发位点 无肺外转移 无肺外转移 中等生物标志物包括: AFP，hCG，LDH正常 AFP≥1 000 且≤10 000 μg /L或 hCG≥5 000 U /L且≤50 000 U /L或 LDH≥1． 5 × N且≤10 × N 28%非精原细胞瘤 10%精原细胞瘤 5 年 PFS 75%， 5 年 PFS 67%， 5 年生存率 80% 5 年生存率 72% 预后不良 原发于纵隔 无预后不良患者 或无肺外转移 或较差生物标志物包括: AFP ＞10 000 μg /L 或 hCG ＞50 000 U /L (10 000 μg /L 或 LDH ＞10 × N 16%非精原细胞瘤 5 年 PFS 41%， 5 年生存率 48% 缩略语:N，正常参考范围上限;PFS，无进展生存期。 注:* 引自参考文献［66］且被授权。 睾丸癌的组织学类型 在最新的 WHO-Mostofi 分类中［8，22］，睾丸癌分为两种主 要的类型:精原细胞瘤和 NSGCT，两者对于标志物的表达和 治疗不同。精原细胞瘤的发病高峰大约在 40 岁，而NSGCT约 在 30 岁。精原细胞瘤可以是单纯的精原细胞瘤或罕见的老 年人高发的精母细胞性精原细胞瘤。多数 NSGCT 是混合组 织学类型(如胚胎性癌、绒毛膜癌、畸胎瘤、卵黄囊瘤)。约 10% ～20%的非精原细胞瘤同时也包含精原细胞瘤成分。这 些根据英国分类法被列为复合型肿瘤［23］，但根据 WHO 分类 系统则被分为非精原性精原细胞瘤［22］。畸胎瘤进一步细分 为成熟型和未成熟型。体细胞肿瘤偶尔由畸胎瘤发展而来， 被归类为非生殖细胞恶性肿瘤。肿瘤转移可能包含原发肿 瘤的一些组成成分，偶尔这些成分在原发肿瘤中未被检 出［22］。仅有不到 10%的 NSGCT 只包含单一组织类型，所有 组织学类型均需描述［24］。 睾丸精原细胞瘤和非精原细胞瘤的前期病变是原位癌 (CIS)［25］，也被称为生精小管生殖细胞内瘤未定类型 (ITGCNU)和睾丸小管内瘤(TIN)。原位癌细胞常发生于成 年男性的曲细精管中，靠近睾丸支持细胞，也是精子形成的 营养细胞［26］。多数浸润性肿瘤临近的软组织可检出原位癌 细胞，且更常与 NSGCT而非精原细胞瘤相关联［27］。ITGCNU 被认为是胚胎恶性肿瘤的癌前病变，最可能是精母细胞或卵 母细胞。这一理论有多方面证据支持，包括流行病学、形态 学、免疫组织化学和分子特征鉴定［28-29］。 最新研究数据显示，患两侧小结石症的不育男性罹患精 原细胞瘤和 NSGCT 的危险性增加(高达 20%)［30］。这种情 况下，应通过外科活检来判断是否存在 ITGCNU ［31］。 睾丸癌组织学标志物 遗传变异 在源于睾丸和性腺外的生殖细胞肿瘤中均可观察到 12p (12 号染色体短臂)增加的现象。这表明 12p 序列增加对肿 瘤的发展至关重要，事实上这一发现已经被用于性腺外的生 殖细胞肿瘤的诊断［32］。但是，12p 序列的表达水平与疾病的 分期以及治疗的敏感性 /抵抗性并不相关［33-35］。对顺铂类药 物的应答反应的决定子可能位于发生内源性或外源性细胞 凋亡或修复途径的 DNA结合区下游［36-38］。 虽然多数生殖细胞瘤显示出完整的错配修复途径，在对 顺铂抗药的肿瘤中已发现由缺失引起微卫星不稳定性［39-41］。 其他一些与治疗敏感性和抵抗性相关的潜在发现可能与半 胱天冬酶 9(caspase 9，一种细胞凋亡蛋白酶)功能缺失有 关［42］。所有这些因素都很重要，单一因素不大可能决定对治 疗的敏感性或抵抗性。成熟性畸胎瘤对多数 DNA 损害治疗 产生抵抗可能是由于体细胞分化过程中发生的一些后生变 化(即表型遗传改变)所致就说明这点［38］。 多数侵袭性精原细胞瘤和非精原细胞瘤存在 X 染色体 拷贝数增加现象［43］。有趣的是，在女性的正常发育过程中 X 染色体失活可发生于这些肿瘤中，其中 XIST(X 染色体失活 特异转录本)是其调节基因［6］。已建议血浆中未甲基化 XIST DNA的检测有益于睾丸生殖细胞瘤的分子诊断和治疗监 ·811· 临床检验杂志 2012 年 2 月第 30 卷第 2 期 Chin J Clin Lab Sci，Feb． 2012，Vol． 30，No． 2 测［44］。这一发现值得进一步研究。 许多研究已将生殖细胞瘤与 G1 /S 检查点失调联系在一 起，可能与功能性视网膜母细胞瘤基因(RB 基因)细胞周期 调控因子缺失 ［45］，进而诱导 DNA 损伤后 p21 基因没有表达 上调有关。不表达 p21 的细胞表现出由顺铂引起的 DNA 损 伤修复能力下降，对顺铂的敏感性增加［46］。难治性成熟畸胎 瘤显示，不同于其他浸润成分，多重蛋白染色阳性可能与治 疗抵抗有关。此外，成熟畸胎瘤 RB 基因阳性和表达 p21 基 因可以使肿瘤出现 G1 /S 细胞周期阻滞 ［47-48］，这也许能够解 释残留成熟畸胎瘤可见于 30% ～ 40%化疗后转移初期的残 余物中。目前已经建立了一个组织学方面的预测残留腹膜 后肿块的模型，这个模型以原发肿瘤组织学、化疗前标志物、 肿块大小、化疗后肿块减少量为基础［49］。原发性肿瘤中不含 有畸胎瘤成分或存活的癌细胞已可作为预测残留组织是否 为良性的有力指标［50］。但是，必须注意的是，在原发肿瘤中 微小的畸胎瘤可能被错过，在残留肿块中未检测到畸胎瘤成 分并不能排除存在恶性细胞的可能。这些发现可能又与肿 瘤细胞的起源有关［51］，因为人胎儿生殖母细胞和 ITGCNU中 并未发现 RB基因表达［52-53］。 血管浸润 特别需要引起注意的是血管浸润存在与否可预测肿瘤 扩散和隐匿性转移。区别静脉还是淋巴管浸润，并不能提示 隐匿性转移风险［54］。已有报道称除血管浸润以外，高增殖活 性(用 MIB-1 单抗评估)、存在较少范围的原发胚胎性癌、高 病理分化阶段可以提示临床Ⅰ期 NSGCT 发生全身性转 移［55］。然而，这种模式的预测价值是有限的，事实上定义为 高危组存在 50%隐匿性转移的风险，低危组存在 16%的风 险。前瞻性评估临床 I 期 NSGCT 复发的危险因素也显示血 管浸润是最强有力的预测因素［56］。加上两个附加的危险参 数(MIB-1 评分 ＞ 70%，胚胎性癌≥50%) ，阳性预测值增至 63． 6%。因此，即使是预后因素和病理学标准的最佳结合，仍 然有超过三分之一的病理学Ⅱ期或随访过程中复发的患者 不存在转移性疾病却被过度进行辅助治疗。相反，对低危患 者进行预后评估具有较高的准确性(86． 5%) ，可见对于高依 从性的患者，随访是比较合适的选择。近来，聚类分析已被 用于胚胎性癌患者的预后分群鉴别［57］。 睾丸癌血清学标志物 标志物的表达与肿瘤类型 确定的标志物已被用来为精原细胞瘤与 NSGCT 的分类 提供信息。胎盘 /生殖细胞源性的碱性磷酸酶(PALP)在多 数精原细胞瘤和胚胎性癌、50%卵黄囊瘤和绒毛膜癌中可以 检测到，但畸胎瘤很少表达。人绒毛膜促性腺激素(hCG)在 合胞体滋养层细胞、绒毛膜癌和 30%的精原细胞瘤中表达。 在其他的组织学标志物中，干细胞因子受体(c-KIT)已主要 用于检测 ITGCNU和精原细胞瘤，CD30 用于检测胚胎性癌， AFP用于检测卵黄囊瘤和 10% ～ 20%的胚胎瘤亚型和畸胎 瘤。近来，又 发 现 了 一 个 潜 在 的 标 志 物 OCT3 /4，也 叫 POU5F1［58-61］。 尽管研究人员已经研究了大量的血清标志物，目前只有 hCG、AFP、LDH具有独立诊断和评估预后的价值(表 2，表 3)。其他肿瘤标志物的临床价值仍需要进一步研究。表 5 总结了多数重要的肿瘤标志物检测过程中的分析局限性，这 些肿瘤标志物在常规临床应用中的局限性将在后面进行更 详细的讨论。 表 5 已被证实或实验性的生殖细胞瘤血清标志物的分析要求和潜在干扰因素 标志物 标本类型 分析要求 干扰因素 已被证实的标志物 AFP 血清或血浆 检出限 ＜1 μg /L 肝炎，嗜异性抗体，药物引起的肝损 伤，肝细胞癌 hCG 血清或血浆 检出限 ＜2 μg /L 化疗引起的 hCG浓度升高 ＞10 U /L 已证实尿液可导致错误结果 与 LH交叉反应 ＜2%等摩尔识 嗜异性抗体，非滋养层产生 hCGβ 别 hCGβ(或使用单独的方法检 测 hCGβ) LDH 血清 参考值视检测方法而定，临床决 检测值偏高归因于溶血，肝脏疾病， 定限以参考值上限为基础 肌肉疾病，心肌梗死 实验性的标志物 hCGβ 血清或血浆 检出限 0． 5 pmol /L 非滋养层癌 LD-1 血清 参考值视检测方法而定 溶血，肌肉疾病，心脏病 PLAP 血清 参考值视检测方法而定 吸烟可致检测结果增加 10 倍 NSE 血清 参考值视检测方法而定 溶血引起检测结果假性升高 缩略语:AFP，甲胎蛋白;hCG，人绒毛膜促性腺激素;hCGβ，人绒毛膜促性腺激素 β亚基;hCGα，游离的人绒毛膜促性腺激素 α 亚基;LDH，乳酸脱氢酶;NSE， 神经元特异性烯醇化酶;PLAP，胎盘碱性磷酸酶。 睾丸癌血清学肿瘤标志物的临床应用 诊断 睾丸癌(生殖细胞瘤)患者可出现无痛性睾丸肿块症状， 一些患者也可出现肿瘤转移性疾病引起的症状。临床常规 检查包括体格检查、睾丸超声、骨盆、腹部及胸部 CT扫描［62］。 所有患者在治疗前必须检测血清 AFP、hCG、LDH的含量。血 清肿瘤标志物的浓度与肿瘤类型和肿瘤负荷(如:阶段)等密 切相关。最近的一次大规模协作研究显示，NSGCT占 64%， 精原细胞瘤占 36%［63］。精原细胞瘤中 77%属于Ⅰ期(如:肿 瘤局限于睾丸) ，21%的患者血清 hCG 升高。NSGCT 中 52% 处于Ⅰ期，79%的患者血清肿瘤标志物水平升高(AFP 和 hCG均升高占 44%，仅 AFP 升高占 26%，仅 hCG 升高占 9%)［63］。精原细胞瘤患者中 hCG浓度常低于 300 U /L，浓度 ＞ 1 000 U /L常与 NSGCT 相关联，浓度 ＞ 10 000 U /L 主要见 于绒毛膜癌患者，但也偶见于精原细胞瘤患者。40% ～ 60% 的精原细胞瘤或 NSGCT 患者 LDH 升高［64］。肿瘤的分类常 依据组织学检查，但若血清 AFP 升高，精原细胞瘤可能被重 ·911·临床检验杂志 2012 年 2 月第 30 卷第 2 期 Chin J Clin Lab Sci，Feb． 2012，Vol． 30，No． 2 新诊断为 NSGCT并做相应处理［4］。 NACB睾丸癌专家组建议 1:睾丸癌诊断中应用的肿瘤标志物 当怀疑睾丸癌时，在治疗前必须检测血清 AFP、HCG、 LDH的浓度［LOE，Ⅱ;SOR，B］。 肿瘤分期、危险分层及治疗方法的选择 血清 AFP、HCG、LDH 浓度升高提示预后不良［65-66］。血 清高浓度 hCG是预后不良的一个强有力因素，若浓度持续升 高，复发的危险也相应增加［67］。国际生殖细胞肿瘤合作小组 (IGCCCG)已将血清 hCG、AFP、LDH 浓度联合作为转移性生 殖细胞肿瘤分类的依据(表 4)。根据标志物的浓度可将肿瘤 分为预后较好、一般、较差，原发性肿瘤及有无肺脏转移［66］。 通常根据肿瘤的类型和预后分组来选择治疗方案。Ⅰ 期精原细胞瘤可仅行睾丸切除术，治愈率约为 80% ～ 85%。 睾丸切除术联合腹部淋巴结放射治疗的治愈率可达 97% ～ 99%，这种方法已常规应用于多个治疗中心。若不联合放射 治疗，约有 15% ～ 20%的患者出现复发，但多数可在二线治 疗中治愈。因此，在不进行放射治疗时，应增加随访次数。 当仅行睾丸切除术时，Ⅰ期 NSGCT 患者存在 30%的复 发率。若同时存在血管周围浸润，复发的危险率将增加至 50%。无血管周围浸润时，复发的危险率为 15% ～ 20%。联 合行腹膜后淋巴结清扫术(RPLND)时，复发的危险将大大降 低。这一治疗方案与生存率密切相关，因此，在不进行 RPLND时，也应增加随访次数。化疗是不进行 RPLND 的又 一选择，但常见的腹膜后残留肿瘤，包括畸胎瘤需要手术切 除。在行 RPLND后，若血清肿瘤标志物的水平出现异常或 增高，常提示仍存在腹膜后阳性淋巴结或需要化学治疗的系 统性疾病［68-69］。 远期危险分层 胚胎癌是 NSGCT最常见的一种细胞类型。全能的且单 纯的胚胎癌与早期肿瘤转移相关。因此，有必要更准确地评 估这种细胞型肿瘤的预后。聚类分析血清标志物 AFP、hCG 结合组织学标志物 p53、Ki67 及凋亡指数提示，高 Ki67 者预 示低凋亡，低 p53 者生存率较其他类型的患者高。已有报道 按照这种规则制定的分类方法独立于 IGCCCG 分类［67］。这 些结果一经证实，将可提供一个更精确的治疗工具。 NACB睾丸癌专家组建议2:睾丸癌各临床分期中的肿瘤标志物 根据国 际生殖细胞共识分类方法对肿瘤进行分期及危险分层时，必须 检测 AFP、hCG、LDH的浓度(表 4) ［LOE，I;SOR，A］。 疗效监测 如果治疗前血清 AFP或 hCG的浓度升高，那么其浓度下降 速率则可反映治疗效果。若化疗后肿瘤标志物的浓度持续升 高，则提示尚存在残留病灶，需要进一步治疗［70-71］。在治疗的第 一周，化疗可能引起标志物浓度的瞬间升高或波动［72］。 若睾丸切除术后无残留病灶，hCG的半衰期约为 1． 5 d，AFP 的半衰期约为 5 d［73-74］。在化疗期间，hCG的半衰期 ＞ 3． 5 d 或 AFP的半衰期 ＞7 d提示存在复发或预后不良［75］。肿瘤标志物 半衰期由其浓度对数-时间的斜率计算出来。这适于利用若干时 间点的肿瘤标志物的浓度以及根据回归线的斜率计算半衰 期［64］。计算半衰期应当在两个周期的化疗期间标志物浓度出现 第一次波动之后，大约在 7到 56 d之间。标志物的浓度下降缓 慢可潜在用于一般状况差的患者，暗示其需要进行侵入性 治疗［75］。 NACB睾丸癌专家组建议3:用于睾丸癌患者疗效监测的肿瘤标志物 若 在治疗前血清标志物(AFP、hCG、和 /或 LDH)浓度升高，应每周 检测其浓度直到浓度降到参考范围内。尽可能监测肿瘤标志物 的半衰期。治疗后标志物的浓度超出参考区间的上限，提示存 在残留病灶，应进一步证实，或用其他方法排除［LOE，Ⅱ; SOR，A］。 监测 在初次治疗成功后，所有患者均应接受体格检查、肿瘤标 志物测定及 CT扫描的监测。通过这些监测，多数复发病例可在 临床症状出现前即被发现。多数患者在治疗后1年内复发，极少 出现在 2年后，但也有部分患者甚至在 10年后复发。监测要依 据肿瘤的类型、分期、治疗及复发的可能性进行(表 3)。仅行手 术治疗的低危患者需要进行监测的次数最频繁(前 6个月每 1 ～ 2周随访 1次)。一些治疗中心建议每周进行随访，目的是在肿 瘤发展到不良预后(血清AFP ＞500 kU/L，hCG ＞1 000 U/L)之前 及时发现复发［76］。所有患者均需持续随访 5年［16］。 NACB睾丸癌专家组建议4:用于睾丸癌患者治疗监控中的肿瘤标志物 即使在治疗前标志物水平并未升高，专家组仍然建议对患者连 续进行血清 AFP、hCG、LDH的水平监测，因为在治疗过程中，肿 瘤标志物的水平也可能发生变化。监测的频率应该依照已拟定 的方案，根据肿瘤的分期、病理而定(如表 3)。由于标志物水平 存在个体差异，因此，浓度的增加较绝对浓度更具有意义。若某 次标志物的浓度升高，应进行重复检测以排除非特异性干扰引 起的暂时性升高(如:医源性性腺功能减退)［LOE，Ⅱ;SOR，A］。 分析方面的考虑 在睾丸癌患者的治疗过程中必须检测肿瘤标志物。因此， 有必要更详细地回顾这些重要检测项目的分析要求。 AFP 生物化学与生物学 AFP是清蛋白的同系物，在胎儿期可 作为载体蛋白。妊娠初期，AFP由卵黄囊分泌，后期由胎儿肝脏 产生［77］。在妊娠 12 ～14周，胎儿血浆 AFP浓度达到 3 g /L，随即 降低，至分娩期降至 10 ～200 mg/L ［78］。出生后，血液中 AFP浓 度降低，半衰期为 5 d，8 ～10个月时降至正常成人水平［79-80］。当 AFP用作婴儿期最常见的睾丸癌-睾丸卵黄囊瘤标志物时，应当 记录儿童早期 AFP的正常高值［81-82］。 检测方法、标准化和参考值 AFP的定量主要是应用单克隆抗 体或单克隆与多克隆组合抗体的两点免疫测定法。检测结果通 常与以往的竞争性放射免疫测定法具有可比性。以 WHO 72/225标准品进行校准，1 U(国际单位)AFP相当于 1． 21 ng。实 验室使用质量单位(ng /mL或 μg /L)或 kU/L报告检测值。每种 方法均应建立参考值以反映不同方法之间的偏差。多数治疗中 心选用的 AFP参考区间的上限是 10 ～15 μg /L。血液中的浓度 随着年龄的增加会有轻度升高，在一项研究中显示年龄小于 40 岁的受试者其血液中 AFP浓度参考上限为 9． 3 kU/L，年龄超过 40岁的受试者则为 12． 6 kU/L ［83］。 假阳性结果 即使没有影像学证据，血清 AFP浓度持续升高，排 除其他原因仍可提示生殖细胞肿瘤 ［4］。化疗后血清 AFP浓度 仍可能中等程度持续升高，特别是当顽疾含有囊性组份，其不断 地向血液中释放 AFP所致［84］。大部分肝细胞癌和 10% ～30% 的其他胃肠肿瘤，血清 AFP浓度升高，但睾丸癌患者极少合并上 述疾病。AFP浓度升高并不一定由肿瘤引起，因此鉴别其他疾 病引起的阳性结果及非特异性升高尤为重要。良性肝脏疾病， 尤其是肝炎或化疗引起的肝损伤患者，血清 AFP浓度常中度升 高，可引起误解，尤其是浓度持续升高［85-86］。 ·021· 临床检验杂志 2012 年 2 月第 30 卷第 2 期 Chin J Clin Lab Sci，Feb． 2012，Vol． 30，No． 2 来自于肝脏和卵黄囊的 AFP 碳水化合物的组成有所不 同［87］。植物血凝素结合物可以区分由睾丸癌和肝脏疾病引起的 AFP浓度升高［88］，但这种方法并不常规应用［89］。如果治疗能够 消除 AFP升高的因素(但不是所有因素)，在复发期间原本升高 的 AFP浓度可能在正常水平［89］。原本中度增高的 AFP仍保持 稳定不降，提示复发［86］。 NACB睾丸癌专家组建议5:AFP检测的分析要求 AFP检测方法应用 WHO72/225标准校准，检测结果以 μg /L或 kU/L为单位报告。 AFP检测下限应≤1 μg /L (即≤0． 8 kU/L)。参考值的建立应能 够反映方法之间的偏倚。良性疾病、睾丸癌以外的恶性肿瘤、或 一些非特异性干扰均可引起血清 AFP浓度的增加，在解释检测 结果时应考虑到这些可能性［LOE，not applicable;SOR，A］。 hCG和 hCGβ 生物化学与生物学 hCG 是糖蛋白激素家 族中的一员，此家族成员还包括促黄体素(LH)、促滤泡素 (FSH)、促甲状腺素(TSH) ，这四者都包含 α亚基。β亚基具 有生物学活性，且具有不同程度的同源性，LHβ与 hCGβ的同 源性为 80%。hCGβ包含 24 个氨基酸 C末端，而 LHβ 没有， 因此这部分分子的抗体对 hCG 具有特异性。尽管 β 亚基缺 乏 hCG活性，但已证实 hCGβ通过抑制细胞凋亡来促进肿瘤 细胞生长［90］。包括睾丸绒毛膜癌在内的胎盘和滋养层细胞 肿瘤呈现 hCG 高浓度表达。hCG 具有高度糖基化，hCGβ 和 hCGα分别包含 6 个和 2 个糖链。肿瘤细胞分泌的 hCG糖基 化不同于妊娠 hCG。B152 抗体只针对高糖基化的 hCG，这种 形式在早期妊娠中占优势，并且可能比正常形式的 hCG在癌 症中更特异［91］。 命名、检测方法、标准化及参考值 hCG 的特异检测依据抗 体与 hCGβ 反应［92］。这也引起了 hCG 检测命名的混淆， β-hCG或 hCG-β检测可能表示 hCG、hCGβ 均检测或只检测 hCGβ。根据国际临床化学与检验医学联合会(IFCC)命名建 议，hCG 表示完整的 αβ 二聚体，hCGβ 表示游离的 β 亚基， hCGα表示游离的 α 亚基［93］。应根据被测物明确检测方法 (如:单独的 hCG、hCGβ或两者均检测［64，94］)。 目前 hCG 的检测校准是依据第四批国际标准(IS 75 /589) ，浓度以基于生物活性的单位 U 表示。但与之不同 的是，hCGβ、hCGα 浓度则采用相关国际标准 (分别是 IS 75 /551和 IRP 75 /569)以任意单位表示。最近公认的 WHO 参考试剂已用摩尔浓度赋值，以便将来直接比较 hCG 和 hCGβ浓度［93，95］。 由于精原细胞瘤仅产生 hCGβ 而非完整的 hCG，因此当 监测睾丸癌时有必要同时检测 hCG和 hCGβ［14，96］。已有文献 推荐，抗体的组合应能够识别最重要的 hCG 亚型，且适合在 肿瘤学中应用［94］。同时检测 hCG 和 hCGβ 的试剂常应用针 对 hCGβ C末端抗原表位的抗体，但其亲和力较低，可能会降 低检测的灵敏性［94］。理论上应当单独检测 hCG 和 hCGβ 以 提高睾丸癌的检出率［64，96］，但这仍需进一步证实。 脑垂体分泌少量的 hCG，因而检测血浆 hCG需要敏感的 方法。血清 hCG的浓度可能随着年龄的增加而增加，尤其是 绝经期后的妇女［97-98］。多数检测方法规定 hCG 参考区间的 上限为 5 ～ 10 U /L。使用超灵敏的方法，绝经期后妇女的参 考区间上限为 5 U /L，而月经期女性为 3 U /L。小于 50 岁男 性的参考区间上限为 0． 7 U /L，超过 50 岁男性的为 2． 1 U /L［98］。用于诊断睾丸癌的临界值常低于 5 ～ 10 U /L。然 而，尽管多数睾丸癌患者年纪较轻，其 hCG 浓度的升高可能 是由于睾丸功能失调引起。因此，有生殖细胞肿瘤病史的患 者罹患活动性疾病需要连续检测其血清 hCG 浓度且持续升 高来确诊。多数商品化试剂的检测限不包括低于 5 U /L的浓 度，因此有必要应用超灵敏的方法并确定其更低的临界 值［64］。使用摩尔浓度表示时，5 U /L hCG相当于 15 pmol /L。 参考区间上限为 2 pmol /L时，与年龄和性别无关［98］。 特异性及干扰因素 重要的是要注意化疗常引起性腺功能 低下，从而导致 hCG水平升高。当然有些性腺功能低下也是 自发的。可通过检测 LH和 FSH的浓度加以证实，必要时，可 以用睾酮替代疗法来抑制 hCG 增高［99］。因此，在化疗期间 hCG浓度从低于 2 ～ 5 U /L增加至 8 U /L时，常常是由治疗引 起的，并不一定提示复发。hCG 浓度中等程度升高可能是脑 垂体功能失调引起，尤其在伴有血清 LH和 FSH浓度超过 30 ～ 50 U /L时，其升高因性腺的负反馈调节中断所致。这可由 短期的睾酮治疗来证实，睾酮治疗可以抑制垂体分 泌 hCG［100-101］。 非滋养层细胞瘤极少分泌 hCG，然而，许多不同种类的肿 瘤经常表达中等量的 hCG，如卵巢癌、胃肠道肿瘤、膀胱癌、肺 癌、头颈部肿瘤［101］。当所用试剂同时针对 hCG 和 hCGβ 时， 这些患者 hCG浓度升高。 血清 hCG假性升高常常由嗜异性抗体引起。文献只报 道了这种现象发生于女性［102］，而并没有阐述为什么不发生 于男性。通过尿液 hCG分析或在标本中加入封闭剂(如:非 免疫原性鼠 IgG)阻断干扰后重新检测可以排除假阳性 结果［64，102］。 显然，若肿瘤患者分泌 hCGβ 而不产生 hCG 时，只检测 hCG则导致假阴性。这常发生于精原细胞瘤中［103］，也可见 于 NSGCT患者［104］。 NACB睾丸癌专家组建议 6:测定 hCG的分析要求 利用血清 hCG 浓度监测睾丸癌时，利用广谱检测方法检测 hCG及相关亚型 或利用特异的抗体分别检测 hCG 及其 β 亚基(hCGβ)的浓度 是必要的。hCG 和 hCGβ 被认为是等摩尔水平，检测限≥1 U/L。IFCC的 hCG命名法应被用于描述检测方法。解释 hCG 检测结果时，应当考虑可能的干扰因素(如:嗜异性抗体)及暂 时性升高(如:由化疗引起) ［LOE，不应用;SOR，A］。 LDH 生物化学与生物学 LDH 在血液中以由两种不同亚 基(LDH-A 和 LDH-B)组成的不同形式的四聚体形式存在。 不同亚基可形成 5 种不同的同工酶，LDH-1(B4) ，LDH-2 (B3A1) ，LDH-3(B2A2) ，LDH-4(B1A3)和 LDH-5(A4)。编 码 LDH-A的基因位于 11 号染色体，而编码 LDH-B的基因位 于 12 号染色体短臂(12p)［105］。有趣的是，所有侵袭性精原 细胞瘤和非精原性细胞瘤均显示 12 号染色体短臂拷贝数增 加［106］，故其在疾病进展过程中具有重要的作用。而 ITGCNU 中则无 12p被检出的现象［107-108］。已有报道证实 12p 拷贝数 与肿瘤转移、血清 LDH-1 浓度之间密切相关，但迄今尚未鉴 别出与 12p相关联基因 ［109］。从理论上讲，这些发现需要进 一步证实。 特异性和干扰因素 血清 LDH的浓度采用酶法测定，测定值 依检测方法而定。因此，升高的幅度最常以相对于参考区间 上限倍数来表达。LDH-1 可通过酶谱法，或通过其他同工酶 的免疫共沉淀作用后，检测残留的催化活性。LDH 在多种组 ·121·临床检验杂志 2012 年 2 月第 30 卷第 2 期 Chin J Clin Lab Sci，Feb． 2012，Vol． 30，No． 2 织中均表达，因此，其浓度升高可由多种疾病引起。尽管 LDH特异性低，在对精原细胞瘤和 NSGCT 进行分期时，LDH 是一有用的标志物［108］。标本溶血可造成假阳性结果，应避 免此种情况。 NACB睾丸癌专家组建议 7:LDH检测的分析要求 由于 LDH通过 酶法进行检测，测定值依检测方法而定，升高的幅度应根据 以相对于参考区间上限倍数来表达。应注意避免标本溶血而 出现假阳性结果［LOE，not applicable;SOR，A］。 胎盘碱性磷酸酶 生物化学与生物学 与肿瘤相关的碱性 磷酸酶同工酶首先在肺癌患者中发现，随后又在其他肿瘤患 者血清中被检测到并被证实为胎盘碱性磷酸酶(PLAP)［110］。 事实上，两个基因编码蛋白检出 PLAP活性(如:PLAP和生殖 细胞酶 GCAP) ，这些基因位于 2 号染色体，用常规的酶法和 免疫组织化学法难以区分此两种蛋白［111］。60% ～ 70%精原 细胞瘤患者血清 PLAP浓度升高［112-113］，而其他生殖细胞肿瘤 患者，包括ITGCNU却很少升高［24］。在冰冻组织切片中，可用 酶法检测 ITGCNU细胞［114］。 检测方法、标准及参考值 PLAP 测定通常采用酶谱法，但也 可在免疫捕获后通过免疫测定法或酶法检测［113］。检测结果 应当与当地的参考区间相比对［113］。由于 PLAP 与其他碱性 磷酸酶同工酶具有同源性，因此抗体的选择至关重要。然 而，目前可供的抗体尚不能明确区分 PLAP和 GCAP同工酶。 因此，所测定得的 PLAP实际包含这两种同工酶。 特异性及干扰因素 吸烟者血清 PLAP的浓度可高达正常人 的 10 倍，由于其特异性不高，这组人群血清 PLAP 浓度检测 并无太大价值［113］。加上缺少商品化检测试剂限制了其临床 应用。因此，在诊断睾丸癌患者的常规肿瘤标志物中并不包 括血清 PLAP测定。 其他标志物 妊娠特异 β-1 糖蛋白(SP1)和 hCG 均由滋养层细胞分 泌，hCG相对于 SP1 更具有临床意义［115］。因此，并不常规检 测 SP1。30% ～50%精原细胞瘤患者神经元特异性烯醇化酶 (NSE)含量增加，而 NSGCT患者较少发生［16，116-117］，尽管结果 可观，目前 NSE的应用仍很有限。 肿瘤标志物在睾丸癌中的应用要点 肿瘤标志物在睾丸癌患者的诊断、分期、危险分层及监 测中均起着非常重要的作用。已发现了一些血清肿瘤标志 物，但只有 AFP、hCG和 LDH已通过彻底验证，并且具有独立 的预测价值。一些组织学标志物已证实在睾丸生殖细胞瘤 患者的临床诊断和分类中起着重要的作用。生殖细胞肿瘤 也具有染色体异常现象，12p 复制足以准确诊断起源于性腺 外的生殖细胞瘤。基于 DNA 的诊断方法发展所揭示的变化 可在将来更准确地对疾病分层和预后。 (翻译:刘洋、梁红艳，审校:姜晓峰、田亚平、鄢盛恺) 第 3 章 前列腺癌肿瘤标志物 Hans Lilja，Richard Babaian，Barry Dowell，George G． Klee，Harry Rittenhouse，Axel Semjonow，Paul Sibley，Lori Sokoll，Carsten Stephan 背景 前列腺癌是美国男性最常见的癌症。2007 年新增病例 218 890 例，预测死亡病例 27 050 例。对于一些患者前列腺 癌是其明确死因，但大多数男性患者并非死于肿瘤本身［118］。 尸检数据显示，50 岁以上男性 42%有前列腺癌性病灶，但仅 有 16%的人在生前被诊断为前列腺癌，在这其中仅有四分之 一的患者死于前列腺癌。更多人并非死于前列腺癌［119］。尽 管经组织学诊断证明癌症的发生率相似，但目前美国的前列 腺癌临床发病率是日本的 15 倍。因此，与癌症临床症状相 比，组织学诊断更能提供一个保守的、无干预的癌症攻略。 然而，一旦前列腺癌达到晚期阶段，当出现局部或全身骨转 移或对激素治疗耐受时，任何治愈的方法几乎不存在。 在任何情况和疾病状态，对前列腺癌患者的最佳治疗都 需要使用肿瘤标志物前列腺特异性抗原(PSA)。在某些特 殊情况下，应该使用 PSA 相关亚型。因此，我们提出了关于 使用 PSA和其他前列腺癌血清标志物的 NACB新指南，在该 指南中也提供了其他专家组关于这一主题发表的相关指南 的总结。 为了准备这些指南，我们复习了肿瘤标志物在前列腺癌 中应用的相关文献。特别关注了一些有关综述(包括系统评 价)、使用肿瘤标志物的前瞻性随机试验和专家组提出的指 南。在可能的情况下，NACB 专家组的共识建议是基于有效 证据基础上的(即:有证可循)。 目前可用于前列腺癌的肿瘤标志物 获美国食品与药品监督管理局批准用于前列腺癌患者 治疗的商品化的 PSA 标志物详见表 6。表中列出了各种标 志物的发展阶段和它们临床应用的证据级别(LOE)［120］。 表 6 前列腺癌诊治中 NACB推荐的 PSA血清标志物临床应用 标志物 应用 NACB推 荐(2008) LOE * 推荐的 强度＊＊ 参考文献 PSA 筛查 否 Ⅲ B ［136，138，521-522］ 早期检测(采用 DRE) 是 Ⅲ B ［136，183，521-522］ 早期检测:特定年龄参考范围 否 专家观点 B ［146］ 分期 /预后 是 Ⅲ B ［193，201，205-206，523-526］ 监督 /监测 是 Ⅲ B ［527-528］ % fPSA 总 PSA在 2 ～ 10 μg /L时良性前 是 Ⅲ B ［160，529］ 列腺疾病与前列腺癌的区别 缩略语:NACB，美国临床生化科学院;PSA，前列腺特异性抗原;LOE，证据级别;DRE，直肠指诊;% fPSA，游离前列腺特异抗原百分比。 注:* 证据级别(LOE)(120］，＊＊推荐强度(SOR)［520］，解释均见本指南附注表 A。 ·221· 临床检验杂志 2012 年 2 月第 30 卷第 2 期 Chin J Clin Lab Sci，Feb． 2012，Vol． 30，No． 2 NACB推荐的前列腺癌肿瘤标志物 表 7 总结了 NACB指南中 PSA 标志物在前列腺癌的应 用，并结合了其他关于前列腺癌肿瘤标志物的有代表性指南 的建议，包括英国国立卫生与临床规范研究所(NICE，世界 上最权威的药物和医疗技术评估机构之一)近来发表的建 议，NICE已经对最有效的证据进行了系统回顾［121］。尽管其 他标志物已经被研究(表 8) ，基于目前的有效证据，PSA 及 其亚型是唯一被推荐用于前列腺癌的标志物。下面就这些 检测项目的使用进行更详细的讨论。 表 7 不同专家组对 PSA、复合 PSA、游离 PSA与总 PSA比值作为前列腺癌肿瘤标志物的应用建议 肿瘤标志物 应用 ACS［138］ ACP［530］ ASTRO［527］ AUA［528］ EAU［531］ EGTM［148］ PSA 筛查(采用 DRE) 是 否1 － 是 是 否1 早期检测:特定年龄的参考范围 － － － － － 否 早期检测:PSA速率 － － － － － － 分期 /预后 － － － 是 是3 － 随访活组织检查阴性(采用 DRE) － － － － － － 监督 /监测 － － 是4 是 是 是 % fPSA5 总 PSA在 2 ～ 10 μg /时区分前列 － － － － － 是 腺癌和良性前列腺疾病 随访活检阴性(采用 DRE)或活检 － － － － － － 风险增加的患者 肿瘤标志物 应用 ESMO［532］ NACB /EGTM 2002［15］ NCCN ［533］ USPSTF［534］ NICE 2008［121，139］ NACB2008 * PSA 筛查(采用 DRE) 否2 是(NACB) 是 ＜75 岁男性缺乏有效 缺乏有效 不存在 证据，≥75 岁男性不 证据 建议筛查［535］ 早期检测:特定年龄的参考范围 － 是(NACB) － － － 否 早期检测:PSA速率 － － 是 － 是 是 分期 /预后 是 － 是3 － 是 是3 随访活组织检查阴性(采用 DRE) － － 是 － 是 是 监督 /监测 是 － 是 － 是 是 % fPSA5 总 PSA在 2 ～ 10 μg /时区分前列 － 是 是 － － 是 腺癌和良性前列腺疾病 随访活检阴性(采用 DRE)或活检 － － 是 － － 是