中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症

· 876· 中国甲状腺疾病诊治指南 — — 甲状腺功能亢进症 !生 0月第4 卷第 l0期 Chin J Intern Med，October 2007．Vol 46．No．10 中华医学会内分泌学分会 《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组 一 、概念 甲状腺毒症(thyrotoxicosis)是指血循环中甲状腺激素过 多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为 主要现的一组临床综合征。其中由于甲状腺腺体本身功 能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加所导致的甲状腺毒症称 为甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism，简称甲亢)；由于甲状 腺滤泡被炎症(例如亚急性甲状腺炎、安静型甲状腺炎、产后 甲状腺炎等)破坏，滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环 引起 的甲状腺 毒症称 为破 坏性 甲状 腺 毒症 (destructive thyrotoxicosis)。该症的甲状腺功能并不亢进。 二、病因 引起甲亢的病因包括：Graves病、多结节性甲状腺肿伴 甲亢(毒性多结节性甲状腺肿)、甲状腺 自主性高功能腺瘤、 碘甲亢、垂体性甲亢、绒毛膜促性腺激素(hCG)相关性甲亢。 其中以Graves病最为常见，占所有甲亢的 85％左右。 三、临床表现 临床表现主要由循环中甲状腺激素过多引起，其症状和 体征的严重程度与病史长短、激素升高的程度和病人年龄等 因素相关。症状主要有：易激动、烦躁失眠、心悸、乏力、怕 热、多汗、消瘦 、食欲亢进、大便次数增多或腹泻 ，女性月经稀 少。可伴发周期性麻痹(亚洲的青壮年男性多见)和近端肌 肉进行性无力、萎缩，后者称为甲亢性肌病，以肩胛带和骨盆 带肌群受累为主。Graves病有 1％伴发重症肌无力。少数 老年患者高代谢的症状不典型，相反表现为乏力、心悸、厌 食、抑郁、嗜睡、体重明显减少，称之“淡漠型甲亢”(apathetic hyperthyroidism)。 体征：Graves病大多数患者有程度不等的甲状腺肿大。 甲状腺肿为弥漫性 ，质地中等(病史较久或食用含碘食物较 多者可坚韧)，无压痛。甲状腺上下极可以触及震颤，闻及血 管杂音。也有少数的病例甲状腺不肿大；结节性甲状腺肿伴 甲亢可触及结节性肿大的甲状腺；甲状腺自主性高功能腺瘤 可扪及孤立结节。心血管系统表现有心率增快、心脏扩大、 心律失常、心房颤动、脉压增大等。少数病例下肢胫骨前皮 肤可见黏液性水肿。 甲亢的眼部表现分为两类：一类为单纯性突眼，病因与 甲状腺毒症所致的交感神经兴奋性增高有关；另一类为浸润 性 突眼，也 称 为 Graves眼 病。近年 来 称为 Graves眶病 (Graves orbitopathy)。病因与眶周组织的自身免疫炎症反应 有关。单纯性突眼包括下述表现：(1)轻度突眼：突眼度不 ． 标 准 与讨 论 ． 超过 18 mm；(2)Stellwag征：瞬 目减少，双 目炯炯发亮；(3) 上睑挛缩 ，睑裂增宽；(4)yon Graefe征 ：双眼向下看时，由于 上眼睑不能随眼球下落，出现白色巩膜；(5)Joffroy征：眼球 向上看时，前额皮肤不能皱起；(6)Mobius征：双眼看近物 时，眼球辐辏不良。这些体征与甲状腺毒症导致的交感神经 兴奋性增高有关。浸润性突眼详见后文。 四、实验室检查 1．血清促甲状腺素(TSH)和甲状腺激素：血清 TSH测 定技术经过改进已经进入第四代。目前国内普遍采用的第 二代方法[以免疫放射法(IRMA)为代表，灵敏度达 0．1～ 0．2 mIU／L]和第三代方法[以免疫化学发光法(ICMA)为代 表，灵敏度为0．01～0．02 mIU／L]称为敏感 TSH(sensitive TSH，sTSH)。sTSH是国际上公认的诊断甲亢的首选指标， 可作为单一指标进行甲亢筛查。一般甲亢患者 TSH<0．1 mIU／L。但垂体性甲亢 TSH不降低或升高。 血清游离T ( )和游离L(Fr，)水平不受甲状腺素 结合球蛋白(TBG)的影响，较总T4(1TT )、总 T，(1Tr，)测定 能更准确地反映甲状腺的功能状态。但是在不存在 TBG影 响因素情况下，仍然推荐测定 1Tr，、1rr 。因为1Tr，、1rr 指标 稳定，可重复性好。目前测定 Fr，、丌 的方法都不是直接测 定游离激素的水平。临床有影响TBG的因素存在时应测定 Fr 、Fr ，如妊娠、服用雌激素、肝病、。肾病、低蛋白血症、使用 糖皮质激素等。 2．甲状腺自身抗体：甲状腺刺激抗体(TSAb)是 Graves 病的致病性抗体，该抗体阳性说明甲亢病因是 Graves病；但 是因为TSAb测定条件复杂，未能在临床广泛使用，而TSH 受体抗体(TRAb)测定已经有商业试剂盒，可以在临床开展， 所以在存在甲亢的情况下，一般都把 TRAb阳性视为 TSAb 阳性。TSAb也被作为判断Graves病预后和抗甲状腺药物停 药的指标。TSAb可以通过胎盘导致新生儿甲亢，所以对新 生儿甲亢有预测作用。甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和 甲状腺球蛋白抗体(TgAb)的阳性率在Graves病患者显著升 高，是 自身免疫病因的佐证。 3．甲状腺摄” I功能试验：由于甲状腺激素测定的普遍 开展及TSH检测敏感度的提高，甲状腺” I摄取率已不作为 甲亢诊断的常规指标。T1抑制试验也基本被摈弃。但是甲 状腺” I摄取率对甲状腺毒症的原因仍有鉴别意义。甲状腺 本身功能亢进时，” I摄取率增高，摄取高峰前移(如 Graves 病，多结节性甲状腺肿伴甲亢等)；破坏性甲状腺毒症时(如 维普资讯 http://www.cqvip.com Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 中华内科杂志2007年 lO月第 46卷第 lO期 Chin J Intern Med．Octo~r 2007．Vol46．No．10 亚急性甲状腺炎、安静型甲状腺炎、产后甲状腺炎等)” I摄 取率降低。采取” I治疗甲亢时，计算” I放射剂量需要做本 试验。 4．甲状腺核素静态显像：主要用于对可触及的甲状腺结 节性质的判定，对多结节性甲状腺肿伴甲亢和自主高功能腺 瘤的诊断意义较大。 五、诊断和鉴别诊断 临床甲亢的诊断：(1)临床高代谢的症状和体征；(2)甲 状腺体征：甲状腺肿和(或)甲状腺结节。少数病例无甲状 腺体征；(3)血清激素：n 、n 、TT，、丌，增高，TSH降低(一 般 <0．1 mIU／L)。T3型甲亢时仅有TT，、丌3升高。亚临床 甲亢详见后文。 Graves病的诊断：(1)临床甲亢症状和体征；(2)甲 状腺弥漫性肿大(触诊和 B超证实)，少数病例可 以无甲状 腺肿大；(3)血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高；(4) 眼球突出和其他浸润性 眼征 ；(5)胫前黏 液性水肿；(6) TRAb或TSAb阳性。以上标准中，(1)～(3)项为诊断必备 条件，(4)一(6)项为诊断辅助条件。临床也存在 Graves病 引起的亚临床甲亢。 高功能腺瘤或多结节性甲状腺肿伴甲亢除临床有甲亢 表现外，触诊甲状腺有单结节或多结节。甲状腺核素静态显 像有显著特征，有功能的结节呈“热”结节，周围和对侧甲状 腺组织受抑制或者不显像。 鉴别诊断：有甲状腺毒症表现而” I摄取率降低者是破 坏性甲状腺毒症(例如亚急性甲状腺炎、安静型甲状腺炎)， 以及碘甲亢和伪甲亢(外源性甲状腺激素摄人过多所致甲 亢)的特征。典型亚急性甲状腺炎患者常有发热 、颈部疼痛 ， 为自限性，早期血中TT，、n 水平升高，” I摄取率明显降低 (即血清甲状腺激素升高与” I摄取率减低的分离现象)，在 甲状腺毒症期过后可有一过性甲状腺功能减退症(甲减)， 然后甲状腺功能恢复正常。安静型甲状腺炎是自身免疫性 甲状腺炎的一个亚型，大部分患者要经历一个由甲状腺毒症 至甲减的过程，然后甲状腺功能恢复正常，甲状腺肿大不伴 疼痛。如果怀疑服用过多甲状腺激素引起的甲状腺毒症时， 常可找到过多使用甲状腺激素的病史，并可通过测定血中甲 状腺球蛋白(Tg)进一步鉴别，外源甲状腺激素引起的甲状 腺毒症Tg水平很低或测不出，而甲状腺炎时 Tg水平明显 升高。 单纯血清TT 、TT 升高或血清TSH降低的鉴别诊断。 使用雌激素或妊娠可使血中TBG升高从而使TT¨ rIT4水平 升高，但其丌 、 及TSH水平不受影响；甲状腺激素抵抗 综合征患者也有TT，、rIT4水平升高，但是TSH水平不降低； 使用糖皮质激素、严重全身性疾病及垂体病变均可引起TSH 降低。 少数 Graves甲亢可以和桥本甲状腺炎并存，可称为桥 本甲亢(Hashitoxicosis)，有典型甲亢的临床表现和实验室检 查结果，血清TgAb和TPOAb高滴度。甲状腺穿刺活检可见 两种病变同时存在。当TSAb占优势时表现为Graves病；当 TPOAb占优势时表现为桥本甲状腺炎或(和)甲减。也有少 数桥本甲状腺炎患者在早期因炎症破坏滤泡 、甲状腺激素漏 出而引起一过性甲状腺毒症，可称为桥本假性甲亢或桥本一 过性甲状腺毒症。此类患者虽临床有甲状腺毒症症状，rITd、 TT，升高，但” I摄取率降低，甲状腺毒症症状通常在短期内 消失 ，甲状腺穿刺活检呈典型桥本 甲状腺炎改变。 六、治疗 甲亢的一般治疗包括注意休息，补充足够热量和营养， 如糖、蛋白质和 B族维生素。失眠可给苯二氮革类镇静药， 如安定片。心悸明显者可给B受体阻滞剂，如普萘洛尔(心 得安)10—20 mg，每日3次，或美托洛尔 25—50 mg，每日2 次。目前，针对甲亢的治疗主要采用以下3种方式：(1)抗 甲状腺药物；(2)” I治疗；(3)甲状腺次全切除手术。3种 疗法各有利弊。抗甲状腺药物治疗可以保留甲状腺产生激 素的功能，但是疗程长、治愈率低，复发率高；” I和甲状腺次 全切除都是通过破坏甲状腺组织来减少甲状腺激素的合成 和分泌，疗程短、治愈率高、复发率低；但是甲减的发生率显 著增高。 1．抗甲状腺药物 (antithyroid drugs，ATD)：主要药物有 甲巯咪唑(MMI)、丙硫氧嘧啶(PTU)。ATD治疗 Graves病 的缓解率30％一70％不等，平均50％。适用于病情轻、甲状 腺轻 中度肿大的甲亢病人。年龄在20岁以下、妊娠甲亢、年 老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者均宜采用 药物治疗。一般情况下治疗方法为：MMI 30—45 ms／a或 u 300—450 mg／a，分 3次 口服，MMI半衰期长，可以每天 单次服用。当症状消失，血中甲状腺激素水平接近正常后逐 渐减量。由于Td的血浆半衰期7 d，加之甲状腺内储存的甲 状腺激素释放约需要两周时间，所以ATD开始发挥作用多 在4周以后。减量时大约每2—4周减药 1次，每次 MMI减 量 5—10 mg( u 50—100 mg)，减至最低有效剂量时维持 治疗 ，MMI约为 5—10 ms／a， u约为 50—100 ms／a，总疗 程一般为 1—1．5年。起始剂量、减量速度 、维持剂量和总疗 程均有个体差异，需要根据临床实际掌握。近年来提倡 MMI 小量服 用法，即 MMI 15—30 ms／a，治疗 效果 与 40 ms／a相同。治疗中应当监测甲状腺激素的水平；但是不能用 TSH作为治疗目标。因为TSH的变化滞后于甲状腺激素水 平4—6周。阻断-替代服药法(block-and-replace regimens) 是指启动治疗时即采用足量 ATD和左甲状腺素(L-T4)并 用。其优点是L-1r4维持循环甲状腺激素的足够浓度，同时 使得足量ATD发挥其免疫抑制作用。该疗法是否可以提高 ATD治疗的缓解率还有争议，该服药法未被推荐使用。 停药时甲状腺明显缩小及 TSAb阴性者停药后复发率 低；停药时甲状腺仍肿大或 TSAb阳性者停药后复发率高。 复发多发生在停药后3～6个月内。治疗过程中出现甲状腺 功能低下或 甲状腺明显增大 时可酌情加用 L-T4或 甲状 腺片。 抗甲状腺药物的副作用是皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少 症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎等。MMI的副作用 维普资讯 http://www.cqvip.com Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 · 878· !生 第 卷；臣1O期 Chin J Intern Med。October 2007．v0l 46．No．10 是剂量依赖性的；P1’U的副作用则是非剂量依赖性的。两药 交叉反应发生率50％。发生白细胞减少(<4．0×10 ／L)． 但中性粒细胞 >1．5×10 ／L，通常不需要停药，减少抗甲状 腺药物剂量，加用一般升白细胞药物，如维生素B 、鲨肝醇 等。注意甲亢在病情还未被控制时也可以引起白细胞减少， 所以应当在用药前常规检查白细胞数目作为对照。皮疹和 瘙痒的发生率为10％，用抗组织胺药物多可纠正；如皮疹严 重应停药，以免发生剥脱性皮炎。出现关节疼痛者应当停 药，否则会发展为“ATD关节炎综合征”，即严重的一过性游 走性多关节炎。 粒细胞缺乏症(外周血 中性粒细胞绝对计数 <0、5× 10 ／L)是 ATD的严重并发症。服用 MMI和 PTU发生的几 率相等，在0．3％左右。老年患者发生本症的危险性增加。 多数病例发生在 ATD最初治疗的 2～3个月或再次用药的 1～2个月内，但也可发生在服药的任何时间。患者的主要 临床表现是发热、咽痛、全身不适等，严重者出现败血症，病 死率较高。故治疗中出现发热、咽痛均要立即检查白细胞， 以及时发现粒细胞缺乏的发生。建议在治疗中定期检查白 细胞，若中性粒细胞 <1．5×10 ／L应当立即停药。粒细胞 集落刺激因子(G．CSF)可以促进骨髓恢复，但是对骨髓造血 功能损伤严重的病例效果不佳。在一些情况下，糖皮质激素 在粒细胞缺乏症时也可以使用。PTU和 MMI均可以引起本 症，二者有交叉反应。所以其中一种药物引起本症，不要换 用另外一种药物继续治疗。 中毒性肝病的发生率为 0．1％ ～0．2％。多在用药后 3 周发生。表现为变态反应性肝炎。转氨酶显著上升 ，肝脏穿 刺可见片状肝细胞坏死，病死率高达 25％ ～30％。PTU引 起的中毒性肝病与其引起的转氨酶升高很难鉴别。PTU可 以引起20％ ～30％的患者转氨酶升高，升高幅度为正常值 的 1．1—1．6倍。另外甲亢本身也有转氨酶增高，在用药前 应检查基础肝功能，以区别是否是药物的副作用。还有一种 罕见的MMI导致的胆汁淤积性肝病，肝脏活体检查肝细胞 结构存在 ，小胆管内可见胆汁淤积，外周有轻度炎症；停药后 本症可以完全恢复。 血管炎的副作用罕见。由 PTU引起的多于 MMI。血清 学检查符 合药 物性狼疮。抗 中性 粒细 胞胞浆 抗体 (antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)阳性的血管炎 主要发生在亚洲患者 ，与服用 Prru有关。这些患者的大多 数存在抗髓过氧化物酶·ANCA(antimye|operoxidase·ANCA)。 这种抗体与髓过氧化物酶结合，形成反应性中间体，促进了 自身免疫炎症。ANCA阳性的血管炎多见于中年女性 ，临床 表现为急性肾功能异常、关节炎、皮肤溃疡、血管炎性皮疹、 鼻窦炎、咯血等。停药后多数病例可以恢复；少数严重病例 需要大剂量糖皮质激素、环磷酰胺或血液透析治疗。近年来 的临床观察发现，Prru可诱发 33％ Graves患者产生 ANCA。 正常人群和未治疗的 Graves病患者 4％ 一5％ ANCA阳性 。 多数病人无血管炎的临床表现。故有条件者在使用PTU治 疗前应检查 ANCA，对长期使用PTU治疗者定期监测尿常规 和 ANCA。 2．” I治疗：” I治疗 甲亢已有 60多年的历史，现已是美 国和西方国家治疗成人甲亢的首选疗法。我国自 1958年开 始用北美其他” I治疗甲亢，至今经治病例已数十万。在用” I治疗难治性重度甲亢方面积累了较丰富的经验，但北美国 家的使用频度明显高于我国和亚洲国家。现已明确：(1)此 法安全简便，费用低廉，效益高，总有效率达95％，临床治愈 率85％以上，复发率小于 1％。第 1次” I治疗后 3～6个 月，部分病人如病情需要可做第2次” I治疗。(2)没有增 加病人甲状腺癌和白血病等癌症的发病率。(3)没有影响 病人的生育能力和增加遗传缺陷的发生率。(4)” I在体内 主要蓄积在甲状腺内，对甲状腺以外的脏器，例如心脏、肝 脏、血液系统等不造成急性辐射损伤，可以比较安全地用于 治疗患有这些脏器合并症 的重度甲亢病人。(5)我国专家 对年龄的适应证比较慎重。在美国等北美国家对20岁以下 的甲亢患者用” I治疗已经屡有。英国对 10岁以上甲 亢儿童，特别是具有甲状腺肿大和(或)对 ATD治疗依从性 差者 ，也用” I治疗。 2004年 ，中华医学会核医学分会制订 了我国” I治疗 甲 亢的适应证、相对适应证和禁忌证，本指南有某些补充和细 化。适应证：(1)成人 Graves甲亢伴甲状腺肿大 Ⅱ度以上； (2)ATD治疗失败或过敏；(3)甲亢手术后复发 ；(4)甲亢性 心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病；(5)甲亢合并白细胞和 (或)血小板减少或全血细胞减少；(6)老年甲亢；(7)甲亢并 糖尿病；(8)毒性多结节性 甲状腺肿；(9)自主功能性 甲状腺 结节合并 甲亢。相对适应证：(1)青少年和儿童 甲亢，用 ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证；(2)甲亢合并肝、 肾等脏器功能损害；(3)浸润性突眼：对轻度和稳定期的中、 重度浸润性突眼可单用” I治疗甲亢，对进展期患者，可 在” I治疗前后加用泼尼松。禁忌证：妊娠和哺乳期妇女。 ” I治疗甲亢后的主要并发症是甲减。国外报告甲减的 发生率每年增加 5％，5年达到 30％，10年达 40％ ～70％。 国内报告早期甲减发生率约 10％，晚期达 59．8％。核医学 和内分泌学专家一致认为，甲减是” I治疗甲亢难以避免的 结果，选择 I治疗主要是要权衡甲亢与甲减后果的利弊关 系。发生甲减后，可以用L．T 替代治疗，可使病人的甲状腺 功能维持正常，病人可以正常生活、工作和学习，育龄期妇女 可以妊娠和分娩。由于甲减并发症的发生率较高，在用” I 治疗前需要病人知情并签字同意。医生应同时告知病人 I 治疗后有关辐射防护的注意事项。 3．手术：手术治疗的治愈率95％左右。复发率0．6％～ 9．8％。手术治疗的适应证为：(1)中、重度 甲亢长期药物治 疗无效或效果不佳；(2)停药后复发，甲状腺较大；(3)结节 性甲状腺肿伴甲亢；(4)对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺 肿 ；(5)疑似与甲状腺癌并存者；(6)儿童甲亢用抗 甲状腺药 物治疗效果差者；(7)妊娠期甲亢药物控制不佳者，可以在 妊娠中期(第13～24周)进行手术治疗。手术术式现在主张 一 侧行 甲状腺全切，另一侧次全切，保留 4—6 g甲状腺组 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华内科杂志2007年 lO月第46卷第 lO期 Chin J Intern Med，October 2007，Vol 46，N0．10 织，也可行双侧 甲状腺次全切除，每侧保留 2～3 g甲状腺组 织。手术的并发症：(1)永久性甲减：国外文献报道的发生 率是4％一30％，一项国外内科医生随访研究显示，随访 1O 年永久性甲减的发生率是43％；解释术后甲减发生的原因 除了手术损伤以外，Graves病本身的自身免疫损伤也是致甲 减的因素。(2)甲状旁腺功能减退症：分为一过性甲状旁腺 功能减退症和永久性甲状旁腺功能减退症。前者是由于甲 状旁腺部分损伤或供应血管损伤所致，一般在术后 1～7 d 内恢复；后者的发生率为0—3．6％，需要终生治疗。(3)喉 返神经损伤：发生率为 0—3．4％，如果损伤是单侧性的，患 者出现发音困难，症状可以在术后数周内恢复，可能遗留声 音嘶哑；如果损伤是双侧性的，患者可以出现气道阻塞，需要 紧急处理。近年来随着” I应用的增多，手术治疗者较以前 减少。手术治疗一定要在患者的甲亢病情被控制的情况下 进行。 4．碘剂 ：碘剂的主要作用是抑制甲状腺激素从甲状腺释 放。适应证：(1)甲状腺次全切除的准备；(2)甲状腺危象； (3)严重的甲状腺毒症心脏病；(4)甲亢患者接受急诊外科 手术。碘剂通常与 ATD同时给予。控制甲状腺毒症的碘剂 量大约为 6 mg／d，相当于饱和碘化钾溶液(SSKI)的 1／8滴、 复方碘溶液(Lugol液)的0．8滴的剂量。临床上实际给予 上述一种碘溶液5—1O滴，1日3次。这个剂量显著超过了 抑制甲状 腺毒症 的需 要量，容易 引起 碘化 物黏液水 肿。 Williams内分泌学(第 lO版)推荐的最大剂量是SSKI 3滴，1 日3次。 5．锂制剂：碳酸锂(1itbium carbonate)可以抑制甲状腺激 素分泌。与碘剂不同的是，它不干扰甲状腺对放射碘的摄 取。主要用于对 ATD和碘剂均过敏的患者，临时控制其甲 状腺毒症。碳酸锂的这种抑制作用随时问延长而逐渐消失。 剂量是300—500 mg，每8小时 1次。因为锂制剂的毒副作 用较大，仅适用于短期治疗。 6．地塞米松 ：地塞米松(dexamethasone)，2 mg，每6小时 1次，可以抑制甲状腺激素分泌和外周组织 T 转换为 1r3。 Frru、SSKI和地塞米松三者同时给予严重 的甲状腺毒症患 者，可以使其血清 Td的水平在24—48 h内恢复正常。本药 主要用于甲状腺危象的抢救。 7．13受体阻断剂：甲状腺激素可以增加肾上腺能受体的 敏感性。本药的作用：(1)从受体部位阻断儿茶酚胺的作 用，减轻甲状腺毒症的症状；在 ATD作用完全发挥以前控制 甲状腺毒症的症状；(2)具有抑制外周组织T4转换为 的 作用；(3)还可以通过独立的机制(非肾上腺能受体途径)阻 断甲状腺激素对心肌的直接作用。目前使用最广泛的 13受 体阻断剂是普萘洛尔，2O一80 mg／d，每6—8小时 1次。哮 喘和慢性阻塞性肺疾病禁用；甲亢妊娠女性患者慎用；心脏 传导阻滞和充血性心力衰竭禁用 ；但是严重心动过速导致的 心力衰竭可以使用。 七、甲状腺危象(thyroid storm) 甲状腺危象也称为甲亢危象，表现为所有甲亢症状的急 · 879· 骤加重和恶化，多发生于较重甲亢未予治疗或治疗不充分的 患者。常见诱因有感染、手术、创伤、精神刺激等。临床表现 有：高热或过高热，大汗，心动过速(140次／min以上)，烦躁， 焦虑不安，谵妄，恶心，呕吐，腹泻，严重患者可有心力衰竭， 休克及昏迷。甲亢危象的诊断主要靠临床表现综合判断。 临床高度疑似本症及有危象前兆者应按甲亢危象处理。甲 亢危象的病死率在20％以上。 治疗：去除诱因。注意保证足够热量及液体补充，每日 补充液体3000～6OOO ml。高热者积极降温，必要时进行人 工冬眠。有心力衰竭者使用洋地黄及利尿剂。优先使用 Pru，因为该药可以阻断外周组织中 Td向具有生物活性的 T 转换。首剂600 mg口服或经胃管注入，继之200 mg，每8 小时 1次；或 MMI首剂 60 mg口服，继之 2O mg，每 8小时 1 次。使用ATD 1 h后使用碘剂，复方碘溶液5滴，每6小时 1 次，或碘化钠1．0 g，溶于500 ml液体中静脉滴注，第一个24 h可用 1～3 g。糖皮质激素，如地塞米松 2—5 mg，每 6—8 小时静脉滴注 1次，或氢化可的松 5O一100 mg，每6—8小时 静脉滴注1次。无心力衰竭者或者心脏泵衰竭被控制后可 使用普萘洛尔2O一4O mg，每6小时1次，有心脏泵衰竭者禁 用。经上述治疗有效者病情在 1—2 d内明显改善，1周内恢 复 ，此后碘剂和糖皮质激素逐渐减量，直至停药。在上述常 规治疗效果不满意时，可选用腹膜透析、血液透析或血浆置 换等措施迅速降低血浆甲状腺激素浓度。 八、Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO) GO也称为浸润性突眼 、甲状腺相关性眼病 (TAO)。近 年来倾向于称为 Graves眶病。患者 自诉眼内异物感 、胀痛、 畏光、流泪、复视、斜视、视力下降；检查见突眼(眼球凸出度 超过正常值上限4 mm)，眼睑肿胀，结膜充血水肿，眼球活动 受限，严重者眼球固定，眼睑闭合不全、角膜外露而形成角膜 溃疡、全眼炎，甚至失明。眶 CT发现眼外肌肿胀增粗。 按照 1977年美国甲状腺学会(ATA)的Graves病眼征分 级(表1)，需达到Ⅲ级以上可以诊断为本病。2006年GO欧 洲研究组(EUGOGO)提出GO病情严重度评估标准(表2)， 他们仅使用突眼度、复视和视神经损伤3个指标。国际4个 甲状腺学会还联合提出了判断 GO活动的评分方法(clinical activity score，CAS)。即以下 7项表现各为 1分，CAS积分达 到3分判断为疾病活动。积分越多，活动度越高。(1)自发 性球后疼痛；(2)眼球运动时疼痛；(3)眼睑红斑；(4)结膜充 血；(5)结膜水肿；(6)泪阜肿胀；(7)眼睑水肿。 表 1 Graves病眼征的分级标准(美国甲状腺学会，1977) 级别 眼部表现 0 无症状和体征 l 无症状，体征有上睑挛缩、Stellwag征、VOn Graefe征等 2 有症状和体征，软组织受累 3 突眼(>18 mm) 4 眼外肌受累 5 角膜受累 6 视力丧失(视神经受累) 维普资讯 http://www.cqvip.com Administrator 高亮 · 880 · 表2 Graves眼病病情严重度评估标准 (Graves眼病欧洲研究组，2006) l0且第46卷第 10期 Chin JInternMed。October 2007．Vol 46．No．10 注：间歇性复视：在劳累或行走时发生；非持续存在复视：眨眼时 发生复视；持续存在的复视：阅读时发生复视 ；严重的 Graves眼病： 至少一种重度表现，或两种中度，或一种中度和两种轻度表现 本病男性多见，甲亢与 GO发生顺序的关系是：43％两 者同时发生；44％甲亢先于GO发生；有5％的患者仅有明显 突眼而无甲亢症状，1Tr，、丌4在正常范围，称之为“甲状腺功 能正常”的GO(euthyroid Graves ophthalmopathy，EGO)。单 眼受累的病例占10％～20％，此类患者 TSH是降低的，实际 为亚临床甲亢。更有少数 GO可以见于桥本甲状腺炎。诊 断GO应行眶后 CT或MRI检查，排除球后占位性病变。本 病发病后66％病例可以自发性减轻，20％体征无变化，14％ 病例继续恶化。大部分病例病情活动持续6—12个月，然后 炎症症状逐渐缓解，进入稳定期。部分病例可以复发。 GO的治疗首先要区分病情程度。根据 EUGOGO报告 ： 轻度GO占40％、中度GO占33％、重度 GO 占27％。轻度 GO病程一般呈自限性，不需要强化治疗，以局部治疗和控制 甲亢为主，如戴有色眼镜减轻畏光、羞明症状；使用人工泪 液、夜间遮盖角膜以消除角膜异物感，保护角膜；抬高床头减 轻眶周水肿；戴棱镜矫正轻度复视。控制甲亢是基础性治 疗 ，因为甲亢或甲减可以促进 GO进展；应当告知患者戒烟。 轻度GO是稳定的，一般不发展为中度和重度GO。 中度和重度 GO在上述治疗基础上强化治疗。治疗的 效果取决于疾病的活动程度。对于处于活动期的病例，治疗 可以奏效，例如疾病的急性期或新近发生的炎症、眼外肌障 碍等。相反，对于病史较长的病例、慢性突眼、稳定的复视治 疗效果不佳。往往需要眼科康复手术矫正。视神经受累是 本病最严重的表现，可以导致失明，需要静脉滴注糖皮质激 素和眶减压手术的急诊治疗。(1)糖皮质激素：泼尼松40～ 80 mg／d，分次口服，持续2～4周，以后每2～4周减量2．5— 10 mg。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激 素治疗需要持续3～12个月。静脉途径给药的治疗效果优 于口服给药(有效率前者80％一90％；后者60％ 一65％)，局 部给药途径不优于全身给药。静脉给药方法有多种，常用的 方法是甲泼尼龙 500—1000 mg加人生理盐水静脉点滴冲击 治疗，隔Ft 1次，连用3次。但需注意已有甲泼尼龙引起严 重中毒性肝损害和死亡的报道，发生率为0．8％，可能与药 物的累积剂量有关，所以其总剂量不超过 4．5—6．0 g。早期 治疗效果明显提示疾病预后良好。(2)眶放射治疗：适应证 与糖皮质激素治疗基本相同。有效率60％，对近期的软组 织炎症和近期发生的眼肌功能障碍效果较好。糖尿病和高 血压视网膜病变者是眶放射治疗的禁忌证。本疗法可以单 独应用或者与糖皮质激素联合使用，联合应用可以增加疗 效。(3)眶减压手术：目的是切除眶壁和(或)球后纤维脂肪 组织，增加眶容积。适应证包括视神经病变可能引起视力丧 失；复发性眼球半脱位导致牵拉视神经可能引起视力丧失； 严重眼球突出引起角膜损伤。并发症是手术可能引起复视 或者加重复视，尤其在手术切除范围扩大者。(4)控制甲 亢：对甲亢做根治性治疗(” I或者手术切除)，还是应用 ATD控制目前尚无定论。近期有 3项临床研究证实甲亢根 治性治疗可以改善 GO的治疗效果。另外目前也允许在糖 皮质激素保护下对甲状腺实施” I治疗。但是，甲状腺功能 低下可以加重 GO以前已有报道 ，所以无论使用何种方法， 控制甲亢，使甲状腺功能维持正常对 GO 都是有益的。(5) 戒烟：吸烟可以加重本病，应当戒烟。 九、碘甲亢(iodine—induced thyrotoxicosis) Connolly在澳大利亚首次报告碘甲亢 ，他们发现实行食 盐加碘以后，甲亢的发病率从 50／10万上升至 130／10万。 碘甲亢的特点是多发生于碘缺乏地区补碘以后 ，或者服用含 碘药物，使用碘造影剂 、碘消毒剂以后。补碘后 甲亢发病率 增加，3—5年后发病率下降到基线水平。我国学者认为在 轻度碘缺乏地区(尿碘中位数50—100 L)补碘不会引起 甲亢发病率增加。适量补碘不能增加普通人群的 Graves病 发病率。碘甲亢呈自限性，临床症状较轻，老年人多见。本 病的发生与补碘前该地区碘缺乏的程度有关，其发病机制可 能与碘缺乏导致的甲状腺自主功能结节在接受增加的碘原 料以后合成甲状腺激素的功能增强有关。 胺碘酮(amiodarone)含碘37．2％，它引起的甲状腺毒症 分为两个类型。 I型是碘 甲亢 ，甲状腺合成 甲状腺激素增 加；U型是碘导致的甲状腺细胞的损伤，甲状腺毒症是由于 甲状腺滤泡破坏，甲状腺激素漏出所致。两型的相同点在于 均存在高甲状腺激素血症。区别点在于：(1)” I摄取率：I 型正常，Ⅱ型低下或被抑制；(2)血清 IL-6：I型正常或者轻 度增加，Ⅱ型显著增加；(3)彩色超声：I型显示甲状腺血流 正常或者增加 ，Ⅱ型无血流显示。胺碘酮引起的碘甲亢是严 重的，因为患者通常已有心脏疾病。MMI与过氯酸钾合并 治疗效果较好。对于Ⅱ型患者的甲状腺毒症期给予泼尼松 40 mg／d治疗。 十、L 型甲亢(T3 toxicosis)及 T4型甲亢(T4 toxicosis) L 型甲亢是由于甲状腺功能亢进时，产生 T3和 T 的 比例失调，L产生量显著多于T4，形成 T3型甲亢。发生的 机制尚不清楚。Graves病、毒性多结节性甲状腺肿和自主高 功能性腺瘤都可以发生L 型甲亢。碘缺乏地区甲亢的12％ 为 T1型甲亢。老年人多见。实验室 检查 丌4、fTI14正 常， 1Tr 、fTr 升高，TSH减低，” I摄取率增加。文献报道，T3型 甲亢停用 ATD后缓解率高于典型甲亢。 L 型甲亢见于两种情况：一种是发生在碘 甲亢，大约有 1／3碘甲亢患者的 L 是正常的；另一种情况发生在 甲亢伴 其他严重性疾病 ，此时由于外周组织5 脱碘酶活性减低或者 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华内科杂志2007年 lO月第46卷第 lO期 Chin JInternMed．October 2007．Vol 46．No．1O 缺乏，T4转换为1r3减少，所以仅表现为T4升高。 十一、亚临床甲亢(subclinical hyperthyroidism) 亚临床甲亢是指血清 TSH水平低于正常值下限，而 、 在正常范围，不伴或伴有轻微的甲亢症状。持续性 亚临床甲亢的原因包括外源性甲状腺激素替代、甲状腺自主 功能腺瘤、结节性甲状腺肿、Graves病等。根据 TSH减低的 程度，本病又划分为 TSH部分抑制，血清 TSH 0．1～0．4 mIU／L；TSH完全抑制，血清 TSH<0．1 mIU／L。文献报道本 病的患病率男性为2．8％～4．4％，女性为7．5％ ～8．5％，60 岁以上女性达 15％；我国学者报道的患病率是3．2％(血清 TSH<0．3 mIU／L)。 本病的不良结果：(1)发展为临床甲亢：我国学者随访 92例亚临床甲亢患者5年，均未接受治疗，其中5．4％发展 为临床甲亢，19．6％仍维持亚临床甲亢，71．7％甲状腺功能 转为正常；logistic分析显示：TSH<0．3 mIU／L、TPOAb阳性 和甲状腺肿是发展为临床甲亢的危险因素；(2)对心血管系 统影响：全身血管张力下降、心率加快、心输出量增加、心房 颤动等；奥地利一项大样本研究报告，亚临床甲亢中心房颤 动的患病率为12．7％；(3)加重骨质疏松和促进骨折发生； (4)老年性痴呆：鹿特丹研究发现，亚临床甲亢患者患老年 性痴呆的危险性增加。 诊断：如果检测TSH低于正常范围下限，，ITI’ 、，ITI’ 正常 者，首先要排除上述引起TSH降低的因素。并且在2～4个 月内再次复查，以确定TSH降低为持续性而非一过性。 治疗：对本病的治疗意见尚不一致。原则上是对完全 TSH抑制者给予ATD或者病因治疗；对部分 TSH抑制者不 予处理。观察 TSH的变化。对甲状腺切除术后 甲减和” I治 疗后甲减行甲状腺激素替代治疗时要及时适当地调整甲状 腺激素用量，将TSH维持在正常范围；分化型甲状腺癌行抑 制治疗者，应权衡肿瘤复发和亚临床甲亢的利弊，决定甲状 腺激素的替代剂量；绝经后妇女已有骨质疏松者应给予ATD 治疗。有甲亢症状者，如心房颤动或体重减轻等也应考虑 ATD治疗。甲状腺有单个或多结节者需要治疗，因其转化为 临床甲亢的危险较高。 十二、甲状腺毒症性心脏病(thyrotoxic heart disease) 甲状腺毒症对心脏有3个作用：(1)增强心脏 B受体对 儿茶酚胺的敏感性；(2)直接作用于心肌收缩蛋白，增强心 肌的正性肌力作用；(3)继发于甲状腺激素的外周血管扩 张，阻力下降，心脏输出量代偿性增加。上述作用导致心动 过速、心脏排出量增加、心房颤动和心力衰竭。心力衰竭分 为两种类型：一类是心动过速和心脏排出量增加导致的心力 衰竭，主要发生在年轻甲亢患者，此类心力衰竭非心脏泵衰 竭所致，而是由于心脏高排出量后失代偿引起，称为“高心脏 排出量型心力衰竭”；常随甲亢控制，心力衰竭恢复；另一类 是诱发和加重已有的或潜在的缺血性心脏病发生的心力衰 竭，多发生在老年患者，此类心力衰竭是心脏泵衰竭。心房 颤动也是影响心脏功能 的因素之一 ，甲亢患者中 10％ ～ 15％发生心房颤动。甲亢患者发生心力衰竭时，30％～50％ · 88l· 与心房颤动并存。 治疗：(1)ATD治疗：立即给予足量 ATD，控制甲状腺功 能至正常；(2)” I治疗：经 ATD控制甲状腺毒症症状后，尽 早给予大剂量的” I破坏甲状腺组织；为防止放射性损伤后 引起的一过性高甲状腺激素血症加重心脏病变，给予” I的 同时需要给予 B受体阻断剂保护心脏；” I治疗后两周恢复 ATD(MMI)治疗，等待” I发挥其完全破坏作用；” I治疗后 12个月内，调整 ATD的剂量，严格控制甲状腺功能在正常范 围；如果发生” I治疗后 甲减 ，应用尽量小剂量的 L．T4控制 血清TSH在正常范围，避免过量 L-T4对心脏的副作用；(3) B受体阻断剂：普萘洛尔可以控制心动过速，也可以用于心 动过速导致的心力衰竭；为了克服普萘洛尔引起的抑制心肌 收缩的副作用，需要同时使用洋地黄制剂；(4)处理甲吭合 并的充血性心力衰竭的措施与未合并甲亢者相同；但是纠正 的难度加大，洋地黄的用量也要增加；(5)心房颤动可以被 普萘洛尔和(或)洋地黄控制，控制甲亢后心房颤动仍持续 存在，可以施行电转律。 十三、妊娠与甲亢 妊 娠 一 过 性 甲 状 腺 毒 症 (gestational transient thyrotoxicosis，G，ITI’)：G，ITI’在妊娠妇女的发生率是 2％ ～3％。 本病发生与人绒毛膜促性腺激素(hCG)的浓度增高有关， hCG与TSH有相同的0【亚单位、相似的 B亚单位和受体亚 单位，所以hCG对甲状腺细胞 TSH受体有轻度的刺激作用。 本症血清TSH水平减低、兀 或 FT 增高。临床表现为甲亢 症状，病情的程度与血清hCG水平增高程度相关，但是无突 眼，甲状腺自身抗体阴性。严重病例出现剧烈恶心、呕吐，体 重下降5％以上，严重时出现脱水和酮症，所以也称为妊娠 剧吐一过性 甲状腺功能亢进症 (transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum，THHG)。多数病例仅需对症治疗， 严重病例需要短时ATD治疗。 妊娠Graves病的诊断：妊娠期表现出高代谢症候群和 生理性甲状腺肿均与Graves病十分相似，由于TBG升高，血 ，ITI’ 、，ITI’ 亦相应升高，这些均给甲亢的诊断带来困难。如果 体重不随着妊娠月数而相应增加、四肢近端消瘦、休息时心 率在100~／min以上应考虑甲亢，如血清TSH降低，FT 或 升高可诊断为甲亢。如果同时伴有浸润性突眼、弥漫性 甲状腺肿、甲状腺区震颤或血管杂音、血清TRAb或TSAb阳 性，可诊断为Graves病。 甲亢与妊娠：未控制的甲亢使妊娠妇女流产、早产、先兆 子痫、胎盘早剥等的发生率增加，早产儿、胎儿宫内生长迟 缓、足月小样儿等的危险性提高。母体的TSAb可以通过胎 盘刺激胎儿的甲状腺引起胎儿或新生儿甲亢。所以，如果患 者甲亢未控制，建议不要怀孕；如果患者正在接受 ATD治 疗，血清，ITI’ 或 FT 、 或 达到正常范围，停 ATD或者 应用 ATD的最小剂量，可以怀孕；如果患者为妊娠期间发现 甲亢。在告知妊娠及胎儿可能存在的风险后，如患者选择继 续妊娠，则首选 ATD治疗，或者在妊娠 4～6个月期间手术 治疗。妊娠期间应监测胎儿发育。有效地控制甲亢可以明 维普资讯 http://www.cqvip.com · 882· 2007年 l0月第46卷第 l0期 Chin J Intern Med．Oct0ber 2007．V0l 46．N0．10 显改善妊娠的不良结果。 妊娠期的ATD治疗：因为 u与血浆蛋白结合比例高， 胎盘通过率低于MMI，PTu通过胎盘的量仅是 MMI的 1／4。 另外 MMI所致的皮肤发育不全(aplasia cutis)较 u多见， 所以治疗妊娠期甲亢优先选择 刑 ，MMI可作为第二线药 物。ATD治疗妊娠期甲亢的目标是使用最小有效剂量的 ATD，在尽可能短的时间内达到和维持血清兀 在正常值的 上限，避免 ATD通过胎盘影响胎儿的脑发育。起始剂量 u 50—100 mg，每 Et 3次口服或 MMI 10—20 mg，每 日1 次，监测甲状腺功能，及时减少药物剂量。治疗初期每2～4 周检查甲状腺功能，以后延长至 4—6周。血清 兀 达到正 常后数周TSH水平仍可处于抑制状态，因此TSH水平不能 作为治疗时的监测指标。由于合并使用L．T4后，控制甲亢 ATD的剂量需要增加，所以妊娠期间不主张合并使用 L-T4。 如果 ATD治疗效果不佳、对ATD过敏，或者甲状腺肿大明 显，需要大剂量 ATD才能控制 甲亢时可 以考虑手术治疗。 手术时机一般选择在妊娠 4—6个月。妊娠早期和晚期手术 容易引起流产和早产。B受体阻断剂如普萘洛尔与自发性 流产有关，还可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿 心动过缓等并发症，故应慎用。 哺乳期的 ATD治疗：近 20年的研究表明，哺乳期应用 ATD对后代是安全的，使用 u 150 mg／d或 MMI 10 mg／d 对婴儿脑发育没有明显影响，但是应当监测婴儿的甲状腺功 能；哺乳期应用 ATD进行治疗的母亲，其后代未发现有粒 细胞减少、肝功能损害等并发症。母亲应该在哺乳完毕后服 用 ATD，之后要间隔3～4 h再进行下一次哺乳。MMI的乳 汁排泌量是 刑 的7倍，所以哺乳期治疗甲亢， U应当作 为首选。 妊娠与” I治疗：妊娠期和哺乳期妇女禁用” I治疗甲 亢。育龄妇女在行” I治疗前一定确定未孕。如果选择” I 治疗，治疗后的6个月内应当避免怀孕。 十四、新生儿甲亢 本病的患病率1／1000～2／1000。一项230例Graves病 妊娠研究显示，新生儿甲亢的发生率是5．6％。Graves病母 亲的TSAb可以通过胎盘到达胎儿，引起新生儿甲亢。TRAb 的滴度超过30％或TSAb达到300％以上时容易发生本病。 有的母亲的甲亢已经得到控制，但是 由于循环 内 TSAb存 在 ，依然可以引起新生儿甲亢。新生儿甲亢呈一过性 ，随着 抗体消失，疾病自发性缓解，临床病程一般在3～12周。 母体 TSAb可以引起胎儿甲亢。妊娠 25—30周胎儿的 胎心率 >160次／min提示本病。也可以通过穿刺脐带血检 测抗体和甲状腺功能，该检查因为是侵入性检查，所以很少 使用。胎儿甲亢的治疗：孕妇服用抗甲状腺药物可以控制胎 儿甲亢。开始剂量 U 150—300 mg／d，1—2周减少剂量， 以控制胎心率 <140次／min为目标。分娩前 u减至75— 100 mg／d。注意避免ATD过量影响胎儿的脑发育。 新生儿甲亢一般在出生后数天发作。表现为易激惹、皮 肤潮红、高血压、体重增加缓慢、甲状腺肿大、突眼、心动过 速、黄疸、心力衰竭。诊断依赖新生儿血清 、 、1Tr，的 增高。治疗目的是尽快降低新生儿循环血内的甲状腺激素 浓度。(1)MM1 0．5—1．0 mg·kg～ ·d 或者 u 5～10 mg·kg～ ·d～，每8小时 1次 ；(2)普萘洛尔 1～2 mg／d，减 慢心率和缓解症状；(3)Lu gol碘溶液：每8小时1滴(相当于 8 mg碘 )。如果上述治疗在 24～36 h效果不显著 ，可以增加 50％的剂量，并且给予糖皮质激素治疗。 主要参考文献 [1]Davies TF，Lal~en PR．Thyrotixicosis／／Lsl~en PR，Kronenberg HM．Melmed S． Wlilliams textbook of 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