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免疫遗传学

2012-10-21 1页 ppt 2MB 30阅读

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免疫遗传学null免疫遗传学的研究现状与未来免疫遗传学的研究现状与未来免疫遗传学免疫遗传学免疫学与遗传学相互渗透的形成的边缘学科 探讨免疫的遗传本质 •抗原的遗传控制 •抗体的遗传控制 •补体的遗传控制 •免疫应答的遗传调控免疫遗传学的应用免疫遗传学的应用临床医学中 为输血、器官移植、亲子鉴定等提供理论依据 • 基础医学研究中 定位及克隆与免疫相关疾病的致病基因,研究其发病机理 通过各种多态性免疫遗传标志,探索疾病的遗传易感性,研究遗传性...
免疫遗传学
null免疫遗传学的研究现状与未来免疫遗传学的研究现状与未来免疫遗传学免疫遗传学免疫学与遗传学相互渗透的形成的边缘学科 探讨免疫的遗传本质 •抗原的遗传控制 •抗体的遗传控制 •补体的遗传控制 •免疫应答的遗传调控免疫遗传学的应用免疫遗传学的应用临床医学中 为输血、器官移植、亲子鉴定等提供理论依据 • 基础医学研究中 定位及克隆与免疫相关疾病的致病基因,研究其发病机理 通过各种多态性免疫遗传标志,探索疾病的遗传易感性,研究遗传性免疫缺损 抗原遗传抗原遗传血型抗原 组织相容性抗原血型抗原血型抗原在人类和脊椎动物的红细胞膜上以糖蛋白分子的形式存在 血型系统 有30多种在遗传上各自独立的血型系统 •除Xg系统,其它均为常染色体遗传 •多数受控于单基因座 •多是共显性人类血型系统一览人类血型系统一览有关概念有关概念复等位基因 在群体中占据某同源染色体同一座位的两个以上的、决定同一性状的基因 共显性 一对等位基因的两个成员在杂合体中都达的遗传现象nullABO血型系统注:H基因为另一独立遗传基因,该基因缺陷将导致无ABH抗原,因其发现于印度孟买,被称为孟买型nullABO抗原形成示意图,Gal—D-半乳糖,NAcGal—N-乙酰基半乳糖胺,Nac glu—N-乙酰氨基葡糖胺,fucose—L-岩藻糖nullnull主要组织相容性复合体nullHLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31,约5Mb;分为3个大的区域。 HLA基因第I区:集中在远离着丝点的一端,包括8个座位(A、B、C、E、F、G、MIC-A、MIC-B),其产物是HLA-I类分子 人类MHC(HLA)基因复合体null着丝粒端端粒端nullHLA基因第II区:在复合体中位于近着丝点一端,其中与免疫相关的基因座有10个,由DP、DN、DM(DO)、DQ、DR五个基因家族组成 第II区内其它免疫相关基因:抗原加工提呈相关基因 抗原肽转移物基因(TAP1、TAP2);巨大多功能蛋白酶体基因(LMP) null B2 B1 DAB B B2 B3 B1 B1 B2 B3 B4 B5A2 A1 A A2 A1ADPDN DODQ DRHLAⅡ类基因座区(HLA-DR,DQ,DO,DN,DP) nullnullHLA基因第Ⅲ区,包括血清补体成分编码基因 C2、C4A、C4B、Bf ,热休克蛋白基因 等免疫相关基因nullnullHLA复合体遗传特征HLA复合体遗传特征单元型(haplotypes)遗传方式 单元型:同一条染色体上紧密相连基因的组合 HLA单元型:同一条染色体上不同HLA基因的组合。HLA基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。 某一个体HLA抗原特异性型别称为表型。null共显性:一对等位基因的两个成员在杂合体中都表达的遗传现象。 连锁不平衡nullnullnullnull连锁不平衡连锁不平衡基因频率:是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。 假设两个基因座的两个等位基因,其频率分别是p1和p2,若它们之间的重组是随机的,其联合的频率,即单元型频率h是p1Xp2,这样的结果即为连锁平衡。 如果h比预期的随机重组值高,说明两个基因座存在连锁不平衡HLA连锁不平衡举例HLA连锁不平衡举例连锁不平衡的可能起因连锁不平衡的可能起因两个不同单元型纯和群体在短时期前混合,且低频率反复发生互换,尚不足以导致随机分布的等位基因 紧密连锁基因座的某些等位基因的组合使携带者具有选择优势,因而可以长期存在 后者可能是HLA连锁不平衡的原因,据推测传染病是维持其多态性和连锁不平衡的最重要选择力量HLA基因的多态性现象HLA基因的多态性现象多态性:是指在一随机分配的群体中,染色体同一基因座位(或多态性标记位点)有两种以上基因型。 复等位基因:位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。在群体中占据某同源染色体同一座位的两个以上的、决定同一性状的基因HLA基因的多态性现象--与普通多态性基因的差别HLA基因的多态性现象--与普通多态性基因的差别典型MHC基因的多态性较普通的多态性基因复杂得多(如与ABO血型抗原基因比较) 各复等位基因在人群中以相近的频率出现 不同复等位基因间差异明显 多态性变异较为集中于HLA分子与抗原肽结合部位的结构域 许多多态性变异基因并未发现其对应的表达分子 nullnullA*0302 (Locus A; group 3; allele 2) C*0411 (Locus C; group 4; allele 11) DPA*0508 (Locus DPA; group 5; allele 8) DRB3*0202 (Locus DRB3; group 2; allele 2) null一般认为,HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异,这是HLA多态性产生的基础。 HLA与临床医学 HLA与临床医学HLA与器官移植 HLA分子的异常表达和临床疾病 HLA与疾病的关联 HLA与亲子鉴定和法医学nullnull注:N1:等位基因阳性+临床指标阴性数,N2:临床指标阴性数,N3:等位基因阳性+临床指标阳性数,N4:临床指标阳性数,-:负相关,+:正相关 HLA-DR和DQ等位基因与SLE临床指标的相关性 null免疫应答的遗传控制免疫应答的遗传控制免疫应答基因(immune response gene,Ir)及其产物(Ia) *与MHC连锁的基因 小鼠:H-2复合体的I区 人: HLA-DR区 *非MHC连锁的基因 小鼠:2号染色体上的Ir-2基因 性连锁的Ir基因 null免疫应答的基因调控 *MHC起关键作用 *Ir基因的功能 免疫反应的控制 抗体专一性的控制 B细胞克隆类型的控制 这些功能通过其基因产物Ia抗原,来控制细胞间的相互关系实现与免疫相关的遗传性疾病与免疫相关的遗传性疾病遗传性免疫缺陷疾病 * X连锁重症联合免疫缺陷(X-linked Severe Combined Immunodeficiency Disease, SCID ) * X连锁丙种球蛋白缺陷(X-Linked agammaglobulinemia, XLA) * DiGeorge综合征 nullX连锁重症联合免疫缺陷及X连锁丙种球蛋白缺陷(Bruton 综合征)的染色体定位: X连锁重症联合免疫缺陷X连锁重症联合免疫缺陷比较罕见,以细胞和体液免疫联合缺陷为主要特点,发病率为十万分之一 本病的特点:患者胸腺中几乎没有胸腺细胞,血液循环和外周免疫器官中的T细胞数量也及低,而且B细胞也不能正常分化 null临床表现:患者多在婴儿期内发生无法控制的反复感染而致命nullBubble-boy(性联重症联合免疫缺陷)null致病基因: 位于Xq12-13的IL-2R C基因缺陷导致该链缺失,由于它是IL-4,IL-7,IL-9和IL-15等细胞因子受体的共同组成部分,它的缺失使IL-2以及上述所有细胞因子不能发挥生物学作用 *IL-7是胸腺细胞和前B细胞发育过程中所必需的细胞因子X连锁丙种球蛋白缺陷X连锁丙种球蛋白缺陷 1952年由Bruton首先报道,较常见,为婴儿性联丙种球蛋白缺乏病,与X染色体隐性遗传有关,仅发生于男孩,于出生半年以后开始发病; 本病的特点:血中B细胞明显减少甚至缺如,血清免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA)减少或缺乏,骨髓中前B细胞发育停滞。全身淋巴结、扁桃体等淋巴组织生发中心发育不全或呈原始状态;脾和淋巴结的非胸腺依赖区淋巴细胞稀少;全身各处浆细胞缺如。T细胞系统及细胞免疫反应正常。 null 临床表现:由于免疫缺陷,患儿常发生反复细菌感染,特别易受流感嗜血杆菌、酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌等感染,可引起中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎、脑膜炎或败血症而致死。注射丙种球蛋白,能控制感染,但由于无法提高呼吸道等粘膜处的SlgA,因此鼻部、肺部的感染极易复发。 null该症致病基因 定位于Xq21.3-q22 ,致病基因被命名为Bruton agammaglobulinemia tyrosine kinase  (BTK) ,其表达产物是一种B细胞特有的酪氨酸激酶,很可能参与抗体轻链的重排过程。目前已在患者中发现该基因的数百种致病突变null注:三组数字(如21/34/40)分别为:突变种类、研究的家系数目、突变总数nullDiGeorge综合征。 本病特点 与胚胎期第Ⅲ、Ⅳ对咽囊发育缺陷有关,因此,患者常同时有胸腺和甲状旁腺缺如或发育不全,先天性心血管异常(主动脉缩窄、主动脉弓右位畸形等)和其他脸、耳畸形。周围血循环中T细胞减少或缺乏,淋巴组织中浆细胞数量正常,但皮质旁胸腺依赖区及脾细动脉鞘周围淋巴细胞明显减少。null临床特征 常在出生后即发病,主要表现为各种严重的病毒或真菌感染,呈反复慢性经过。近年来应用胸腺素(thymosin)或胚胎胸腺上皮移植治疗,获得一定疗效。null分子遗传学研究 致病基因定位于22q11.2,目前尚未克隆到该病的致病基因 自身免疫病的遗传自身免疫病的遗传自身免疫病是一类复杂遗传病,其发生、发展是遗传因素和环境因素共同作用的结果 *与自身免疫病相关的基因 MHC类基因 非MHC类基因 I型糖尿病(IDDM)I型糖尿病(IDDM)其他与自身免疫病有关的基因其他与自身免疫病有关的基因TGF-β1(转化生长因子β1) *在TGF-β1敲除小鼠中发生的进行性炎症过程与自身免疫的许多特征相关,包括:将抗体运至核抗原,免疫复合物的沉积,I类和II类MHC抗原复合物的表达增加 *将TGF-β1敲除小鼠与MHC II敲除小鼠杂交,双缺陷的后代小鼠完全不表现出自身炎症症状nullTNF和IL-10 *TNF基因多态性与类风湿性关节炎(RA)的关系 第一外显子中,一个G→A转换与RA的易感性和临床发生有关 启动子区第238位置为GG基因型的病人关节受侵蚀数显著增加 *IL-10基因多态性与类风湿性关节炎(RA)的关系 启动子1082位置的多态性与RA侵蚀发生年龄及RA前三年内 受侵蚀数相关 nullFas 人Fas基因突变造成外周自身耐受失调,罹患淋巴细胞增多综合征 Fas可诱导IDDM、MS(多发性硬化症)、HT(桥本式甲状腺炎)的发病 基因组及后基因组时代的免疫遗传学研究基因组及后基因组时代的免疫遗传学研究利用基因芯片(DNA microarray)对复杂免疫遗传疾病的基因表达谱进行分析,高通量筛选疾病相关基因 例如,有研究者构建了IDDM的cDNA芯片,寻找相关基因 利用蛋白质组学最新手段,蛋白质芯片及质谱技术分析疾病与正常个体的蛋白质谱、蛋白质结构及功能 例如,已有研究者开始进行肿瘤的蛋白质芯片的构建和分析 nullSNPs(单核苷酸多态性)位点用于复杂免疫疾病基因的连锁不平衡分析 SNPs是基因组中最丰富的多态性标记,利用SNPs单元型分析,可将疾病相关基因精细定位在尽可能小的染色体区域内,以便进一步克隆相关基因。 例如:有研究者在5q31细胞因子基因簇发现,一个特定的SNP单元型与Crohn’s病易感性相关null突变基因型与表型的对应关系研究 ADA(adenosine deaminase,腺苷脱氨酶)基因缺陷在SCID、及症状较轻小鼠模型中的表型研究 Michael S Hershfield ,Current Opinion in Immunology 2003,Vol15(5):571-577 null人类表基因组计划(Human Epigenome Project)的启动及表遗传学(Epigenetics)研究为免疫遗传学发展带来的新契机 表遗传学:研究没有DNA 序列变化的、可遗传的表达改变 表遗传学信息的主要形式:DNA 甲基化型式 表遗传学研究的意义表遗传学研究的意义(1)表遗传学的异常通过引起癌遗传学途径基因的失能与获能、增加基因组的不稳定性和印记丢失等途径参与肿瘤的形成; (2)提供了肿瘤防治的新的干预点, 有广泛的应用前景。
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