2012 ASCO 肝癌

null2012 ASCO Hepatocellular Carcinoma2012 ASCO Hepatocellular CarcinomaOral AbstractOral AbstractTivantinib (ARQ 197) versus placebo in patients (Pts) with  hepatocellular carcinoma (HCC) who failed one systemic therapy: Results of a randomized controlled phase II trial (RCT). Tivantinib (ARQ 197) versus placebo in patients (Pts) with  hepatocellular carcinoma (HCC) who failed one systemic therapy: Results of a randomized controlled phase II trial (RCT). Abstract No: 4006 Presenter: Lorenza Rimassa     Tivantinib (ARQ 197)Tivantinib (ARQ 197)选择性口服MET抑制剂，新的ATP依赖结合机制1 临床前研究中现出单药和联合用药的广泛抗瘤活性，其中包括MET+ HCC细胞系2-4 单药及联合索拉非尼治疗HCC的1b研究结果不错5 (ASCO 2012 abstract #4117, poster #50D) NSCLC中随机2期研究，多个瘤种中正在进行1、2、3期研究，包括NSCLC和CRC6-8研究研究设计a ITT人群疗效评估基于独立放射学回顾。每6周进行一次扫描 数据截止： 2011. 10. 21 (OS为2012. 04. 18)研究设计和实行研究设计和实行关键入组标准 局部晚期或转移性HCC 既往一次全身化疗≥3w 既往治疗进展或不能耐受 RECIST 1.1 可测病灶 Child Pugh A ECOG PS 0-1 足够骨髓、肝、肾功能 无HIV感染 未接受肝移植入组 2009年10月- 2011年8月在意大利、比利时、德国、美国、加拿大进行 剂量 入组57例患者后，由于药物相关3度以上中性粒减少，tivantinib的剂量从360mg bid 减量到240mg bid 患者特征患者特征患者处理和治疗患者处理和治疗主要观察终点：TTP (ITT人群)主要观察终点：TTP (ITT人群)OS (ITT人群)OS (ITT人群)MET IHC 做为HCC的伴随诊断(Dx)MET IHC 做为HCC的伴随诊断(Dx)MET Dx 升高定义为大部分(≥50%)肿瘤细胞中度或重度染色(2+或3+)按照MET状态分组后患者特征没有显著不平衡MET做为预后因子(安慰剂组)MET做为预后因子(安慰剂组)MET Dx高组TTP获益MET Dx高组TTP获益MET Dx高组OS获益MET Dx高组OS获益MET Dx低组TTP和OS MET Dx低组TTP和OS ITT人群OS亚组分析ITT人群OS亚组分析不良事件不良事件结论结论tivantinib单药在ITT人群中达到主要观察终点，二线治疗HCC TTP获得56%显著获益 (HR=0.64, log rank p=0.04) MET Dx 低的患者tivantinib和安慰剂组的TTP、OS均无显著差异 MET表达可定义为HCC二线治疗的预后因子 tivantinib和安慰剂组的不良事件报告率相近，除了tivantinib组的血液学毒性发生率更高 剂量从360mg bid 降到 240mg bid 毒性可控更安全，两个剂量的临床获益相近 这是HCC中第一次显示MET抑制剂有OS获益，并发现对靶向治疗有反应的生物学亚组 目前正计划在MET Dx高的HCC人群中进行3期研究 Activity of cabozantinib (XL184) in hepatocellular carcinoma: Results from a phase II randomized discontinuation trial (RDT).Activity of cabozantinib (XL184) in hepatocellular carcinoma: Results from a phase II randomized discontinuation trial (RDT).Abstract No: 4007 Presenter: Chris Verslype, MD, PhD  背景背景MET过表达和晚期HCC转移、生存时间缩短相关 MET上调预示对VEGF靶向治疗逃逸性耐药 cabozanitinib是抑制MET和VEGFR2的潜在靶向药物 在小鼠模型中cabozanitinib可阻止转移，改善生存研究设计研究设计研究终点 疗效 诱导阶段：ORR 随机阶段：PFS 安全性方法主要入组标准 确诊晚期HCC 针吸活检或AASLC指南接受的影像学检查 既往一线以上系统性化疗 血小板≥ 60000/mm3, 血红蛋白≥8g/dL 疾病进展，根据RECIST 1.0*可测量目标病灶 Child-Pugh评分A级 评估 基线及之后每6周一次根据RECIST* CT/MRI评估肿瘤 药物动力学 第一天前剂量，第6周末后剂量，前剂量之后每6周一次 *肿瘤评估不采用放射影像增强动脉期 基线特征基线特征诱导阶段所有原因所致最常报道的不良事件(N=41)诱导阶段所有原因所致最常报道的不良事件(N=41) cabozanitinib对血小板计数的影响(n=40) cabozanitinib对血小板计数的影响(n=40)缓解率(初始RECIST 1.0)缓解率(初始RECIST 1.0)a 4例患者无基线后肿瘤评估 b DCR定义为第12周PR+SD c 基线AFP≥20ng/mLPFS不受既往索拉非尼治疗状态影响*(N=41)PFS不受既往索拉非尼治疗状态影响*(N=41)*方法见Ratain et al. J. Clin. Oncol. v24 p2505(2006)OS (N=41)OS (N=41)基线后肿瘤评估≥1次的患者目标病灶最大程度缩小(N=36)*基线后肿瘤评估≥1次的患者目标病灶最大程度缩小(N=36)*基线后肿瘤评估≥1次的患者最佳AFP时间点缓解率(N=26)*基线后肿瘤评估≥1次的患者最佳AFP时间点缓解率(N=26)*安慰剂组AFP缓解率安慰剂组AFP缓解率基线Hb<11g/dL患者血红蛋白升高(N=13)基线Hb<11g/dL患者血红蛋白升高(N=13)总结cabozanitinib在HCC中表现出良好临床活性 根据RECIST 78%可测量病灶缩小 35%AFP缓解率(降低≥50%) 不考虑既往索拉非尼治疗，中位PFS4.4月 中位OS 15.1月 安全性和其他TKI相似，不良事件可控 已计划进行60mg二线治疗HCC的随机2期研究Abstracts Discussion cMet 抑制剂作为GI肿瘤新的热点Abstracts Discussion cMet 抑制剂作为GI肿瘤新的热点Presenter: Jordan BerlincMetcMetcMet表达为预后因子 许多肿瘤中表达失调：肝细胞癌、胃癌等 过表达被证实为HER途径抑制剂、VEGF抑制剂和IGF1R抑制剂可能的耐药机制 “不良”功能：增殖、生存。。。 cabozantinibTivantinib两项II期研究两项II期研究Cabozantinib 抑制两个关键通路：cMet, VEGFR2 全新的研究设计(随机、不连续) 除外PFS，尚关注肿瘤退缩、AFP降低 更加异质性的人群 既往治疗的数量和类型Tivantinib 选择性cMet通路 预设生物标记物分析 明确定义先前治疗 一种全身治疗，至少21天 首要终点为TTP，并评价OS和PFS 根据毒性，首次随机的57例患者采用2种不同剂量Cabozantinib结果Cabozantinib结果AFP降低，肿瘤退缩 PFS超过4个月提示药物有效，同时15个月的生存令人鼓舞 小规模研究，高选择性人群 值得进一步研究？ 进一步的II期设计 应该考虑生物标记物Tivantinib结果Tivantinib结果cMet表达具有预后价值 cMet低表达：OS 9个月；cMet 高表达 OS 3.8个月 (28例患者) cMet低表达的患者中，tivantinib没有明显疗效 cMet高表达患者显示出获益肝癌中的cMet ：结论肝癌中的cMet ：结论两项研究均证实能够获益 均需要进一步探索 Crizontanib的随机II期研究 可行Tivantinib随机、III期研究，并进一步明确生物标记物分析，但是 正在进行的一项大型、随机研究为基于107例患者研究的37例亚组分析 这种模式在胰腺癌中已被多次重复 需先进行cMet高表达患者的随机、II期研究！生物标记物的方法― 来自于另一瘤种的支持生物标记物的方法― 来自于另一瘤种的支持通过生物标记物的选择来寻找更好的人群通过生物标记物的选择来寻找更好的人群选择的生物标记物 肿瘤 Met表达 HER2状态 MET基因拷贝数 循环血浆总HGF/SF和可溶性MET Met蛋白表达，类似于brivantinib研究的方法 中心实验室进行临床研究评估 MET高表达：>50%肿瘤细胞，≥1+细胞浆染色 MET高表达：≤50%肿瘤细胞，≥1+细胞浆染色 每组约75%患者得到Met表达样本肿瘤Met高表达可能具有预测及预后意义肿瘤Met高表达可能具有预测及预后意义cMet研究最后一点：cMet研究最后一点：毒性谱 “well-tolerated and further study is warranted”A Randomized Controlled Phase II Study of the Prophylactic Effect of Urea-Based Cream on the Hand-Foot Skin Reaction Associated with Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma A Randomized Controlled Phase II Study of the Prophylactic Effect of Urea-Based Cream on the Hand-Foot Skin Reaction Associated with Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma Abstract No: 4008 Presenter: Zhenggang Ren   A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.背景背景手足皮肤反应 (hand-foot skin reaction, HFSR) 是索拉非尼最常见的不良事件之一，发生率为21%-93% HFSR显著影响患者生理、心理和社会活动状态，导致药物剂量减少和中断，继而影响抗肿瘤治疗疗效 迄今为止尚无针对HFSR预防、缓解的随机、对照研究 本研究旨在探索尿素霜对于接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者HFSR发生的预防作用A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.研究原理和目的研究原理和目的原理 轻微角化过度是HFSR的早期征兆，甚至有时是索拉非尼引起HFSR的唯一症状 尿素对于角化过度治疗有效，且被推荐用于多激酶抑制剂相关HFSR的治疗**Lacouture et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.研究原理和目的研究原理和目的研究目的 探索尿素霜对于SOR相关HFSR的预防作用 首要终点：开始SOR治疗12周内所有级别HSFR发生率 次要终点： 开始SOR治疗12周内≥2度HFSR 至首次HFSR发生的时间 HFSR持续时间 减量或中断治疗的患者比例 中止治疗的患者比例 HFSR相关的健康相关生活质量(HF-QoL问卷)A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.研究设计研究者发起、随机、开放、前瞻性、II期研究，中国64个中心研究设计入组标准： 开始SOR治疗的HCC患者 排除标准： 既往使用SOR 同步抗癌治疗 SOR>800mg/dA组 尿素霜+BSC 同时SOR, d1B组 BSC直至HFSR发生 同时SOR, d1首要终点： 开始SOR治疗12周内所有级别HSFR发生率 次要终点： ≥2度HFSR 至首次HFSR时间 HFSR持续时间 减量或中断治疗的患者% 中止治疗的患者% HFSR相关的QoL(HF-QoL问卷)A组：10%尿素霜，每天三次 B组：BSC允许使用保湿霜(不含尿素)。HFSR一旦发生，患者可以使用研究者指导下的任何霜剂，包括含尿素霜剂。两组霜剂的类型和使用频率没有 每2周评估一次，随访12周，第14周随访一次N=439N=432N=871A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.基线特征A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.基线特征HFSR发生率HFSR发生率首要终点：A组所有级别HFSR发生率显著低于对照组(p<0.0001) 次要终点：A组2级以上HFSR发生率显著低于对照组(p=0.004) A组各级别HFSR更低 A组更多患者没有发生HFSRA Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.每次随访时HFSR发生情况每次随访时HFSR发生情况A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.至首次HFSR发生时间至首次HFSR发生时间A组发生首次HFSR的时间长于对照组的2倍 84天 vs. 34天, p<0.0001A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.HF-QoLHF-QoLA Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.剂量调整&有效性剂量调整&有效性A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.索拉非尼相关不良事件 (所有级别)索拉非尼相关不良事件 (所有级别)A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.研究局限性研究局限性非双盲设计 14周观察期可能过短 B组发生HFSR前接受的保湿剂没有记录 没有真正意义上的对照组：无霜剂使用组A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.结果结果首个评价尿素霜预防多激酶抑制剂相关HFSR的大型前瞻性、随机对照研究 达到首要研究终点 显著降低索拉非尼治疗12周内所有级别HFSR (p<0.001) 尿素霜显著降低≥2度HFSR的发生 (p=0.004) 发生首次HFSR的时间延长2.5倍 (p<0.0001) 预防性使用尿素霜提高健康相关生活质量(HF-QoL评估)，减少HFSR症状爆发以及影响日常HF症状A Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.结论结论该结果建议对于接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者预防性使用尿素霜 降低HFSR的发生率和严重性 延缓首次HFSR发生 提高手足相关的HR-QoLA Vinik, et al. 2012 ASCO abstr 4008.