含肽药物化妆品研究现状

全 球 化 妆 品 I G lobalcosm etics 22 C H INA C O S M E T IC S R E V IE W 研 究 现 状 药 物 化 妆 品 是 用 于 改善衰老 肌 肤 外观 的 局 部 用 膏 霜 和 乳 液 。 这 类 产 品 未 经 测 试 ， 也 未经 批 准 为 药 物 ． 之 所 以 在 竞 争 白 热 化 的化 妆 品 市 场 占有 一 席之 地 完 全 得 益 于 对 其 活 性成 分 体 外研 究得 出 的理 论 性 功 效 。 肽 类 是 氨 基 酸 的 短 链 序 列 ， 目 前在 药 物 化 妆 品 中 的应 用 迅 速 扩 大 。 目前 ． 药 物 化 妆 品 中应 用 的肽 类 主 要 有 三 类 ： 信 号 肽 、 影 响神 经 递 质 肽 和 载体 肽 。 当 然 ． 活 性 成 分 必 须 以稳 定 形 式 传 递 到 作 用靶 位 而 且 能 够 产 生 预 期 的体 内生 物 效 应 才 能 够 说 具 有 临床 功 效 。 下 面 将 论 述 目前 市 场 上 流 行 的药 物 化 妆 品肽 类 、 已 经 发 的 关 于 它 们 的理 论 功 效 及 其 在 药物 化 妆 品 中 的 实 际 应 用 。 背景 知 识 介 绍 药物 化 妆 品 是 用 于 改善 衰 老 肌 肤 外观 的 局 部 用 膏 霜 和 乳 液 。 它 不 仅 仅 是 起 到 遮 盖 和 修 饰 作 用 的 化 妆 品 ． 也 不 归 类 于 改 变 细 胞 功 能 的 药 物 。 在 过 去 的 二 十 多 年 里 ． 药 物 化 妆 品 越 来越 受 到 消 费市 场 的欢 迎 。 令 人 最 感 兴 趣 的 ～ 类 是 肽 基 ， 这 些 小 的序 列氧基 酸链 添 加 进 化 妆 品 配 方 中可 改 善 肌 肤衰老 的迹 象 。 大 多数 研 究 表 明 ． 氨 基 酸 和 肽 类 在 逆 转肌 肤 衰 老 迹 象方 面 的作 用 是 其 愈 合 伤 口 之 外 的 间接疗 效 。 早 在 上 世 纪 三 十 年 代 ， 酵 母 提 取 液 就 已 经 用 于 加 速 愈 合 伤 口 的药 物 。 随 着 科 学技 术 迅 猛 发 展 ， 从 发酵 酵 母 提 取 液 中获 取 蛋 白质 组 分 已 成 为 现 实 。 通 过 对 这 种 蛋 白质 提 取 液 的 研 究证 明 了 其 具 有 愈 合 伤 口 和 提 高胶 原 合 威 的双 重 功 效 ， 它 们 的 作 用 应 该 归 因 于 那 些 由生 长 酵 母 利 用 酶 法 制造 的低 分 子肽 类 。 从 理 论 上 讲 ， 肽 类 上 调 细 胞 增长 因 子 ， 作 为刺 激 血 管 生 成 和 肉芽 组 织 以及 新 胶 原 合 成 的结 果 皮 肤 开 始 愈 合 。 到 目前 为 止 ， 已 经 从 酿 酒 酵 母 菌 (S a c c h a r o m y c e S cerevisiae ) 鉴 定 出 5 00 多种 蛋 白质 。 肽 类 药 物 化 妆 品 从 这 些 早 期 科 学技 术 重 大 突破 中诞 生 了 。 信号 肽 具 有提 高 成 纤 维 细 胞 生 成 胶 原 或 减 少 胶 原 酶 分 解 既 有 胶 原 的肽 类 ． 潜 在 地 将 会 改 善 无 论 是 老 年 人 还 是 光 老 化 肌 肤 可 见 细 纹 和 粗 皱 纹 的 临床 症 状 。 对 伤 口 愈 合 以及 染 色 体 对 人 肌 肤 成 纤 维 细 胞 作 用 等 研 究 ， 人 们 已 经 发 现 了 一 些 生 物 活 性 氯 基 酸 链 。 体 外试 验 中它 们 在 刺 激人 真 皮 成纤 维 细 胞 增长 ． 体 内试验 会 减 小 皱纹 的宽 度 和 长 度 。 下 面 将 讨 论 几 种新 型 信 号 肽 。 在 一 项 对 弹 性蛋 白肽 的研 究 中发 现 了 缬 氧 酸 一 甘 氨 酸 一 缬 氨 酸 一 丙 氨 酸 一 脯 氨 酸 一 甘 氨 酸 肽 ， 它 能 显 著 刺 激 人 真 皮 成 纤 维 细 胞 生 成 ， 同 时 向 下 调 控 弹 性 蛋 白表 达 。 此 外 ． 这 种 氨 基 酸 序 列 显 示 出 对 成 纤 维 细 胞 的趋 化 性 。 肽 同 棕 榈 酸 结 合 目 的 是 帮 助 肽 向肌 肤 表 皮 渗 透 ． 这 种 复 合 物 现 在 以棕 榈 酰 寡 肽 的 名 称 在 市 场 上 销 售 ， 多种 药 物 化 妆 品 均 有 应 用 。 研 究 最 多 的 以及 最 流 行 的信 号 肽 是 存 在 于 I 型 前 胶 原 的赖 氨 酸 一 苏 氨 酸 一 苏 氨 酸 一 赖 氨 酸 一 丝 氨 酸 (K T T K S )序 列 ． 研 究 人 员 已 经 证 明这 种 五 肽 能 刺 激 反 馈 调 节 新 胶 原 合 成 过 程 ． 进 而 提 高 细 胞 外 基 质 蛋 白诸 如 I 型 和 II 型 胶 原 以及 纤 维 连 接 蛋 白 的 生 成 数 量 。 为 了 增 强 透 皮 效 果 进 而 到 达 真 皮 发 挥 作 用 ． K T T K S 要 与 棕 榈 酸 结 合 。 目前 市 场 上 出 售 的 这 种 商 品 有 棕 榈 酰 五 肽 一 3 或 S ederm a公 司 的产 品 M atrix yl。 在 一 项 有 93 位 年 龄 35 — 5 5 岁 的 白人 妇 女 参 加 的 为期 12 周 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 临 床试 验 中 ， 结 果 发 现 肌 肤 对 棕 榈 酰 五 肽 一 3 耐 受 性 很 好 ， 运 用 定 量 技 术 结 合 专 家小 组 对 肌 肤 成 像 分 析 表 明 ， 棕 榈 酰 五 肽 一 3 在 改善 皱 纹 和 细 纹 方 面 均 比 安 慰 剂 有 显 著 性 改 善 。 影 响 神 经 递 质 lit 目前研 发 的药 物 化 妆 品 中添 加 影 响神 经 递 质 肽 是 利 用 其 模拟 肉毒 神 经 毒 素 除 皱 的 作 用 。 现 在 ， 只 有 A 型 肉毒 神 经 毒 素 (B T x — A )被 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (F D A )~tL准 用 于 皮 下 、 皮 内 和 肌 内注 射 去 除 面 部 皱 纹 。 所 有 A — G 血 清 型 肉毒 神 经 毒 素 都 是 单链 多肽 ， 它们 分 三 个 步 骤 抑 制 神 经 肌 肉接 头 (N M J )上 乙 酰 胆 碱 的释 放 。 单 链 多肽 被 蛋 白酶 激 活 并 裂 解 成 含 有 重 链 基 和 轻 链 基 的双 链 。 裂 解 之 后 ， 重 链 基 与 突 触 前 神 经 末 梢 上 的高 亲 和 性 受体 结 合 ． 使 肉毒 素 进 入 细 胞 。 轻 链 基 是 一 种 锌依 赖 的 内肽 酶 ． 裂 解 神 经 末 梢 膜 内侧 负 责 对 接 乙 酰 胆 碱 小 囊 泡 上 的膜 蛋 白质 。 这 些 蛋 白质 裂 解 会 抑 制 小 囊 泡 与 神 经 膜 的 融 合 ． 防 止 乙 酰 胆 碱 释 放 进 N M J 。 B T X — A 细 胞 内靶 点 是 分 子 量 为 25 kD a (S N A P 一 25 )的 突触 体 相 关 蛋 白 ． 这 种 蛋 白质 对 于 同 突 触 前 囊 泡 成 功 对 接 并 释 放 乙 酰 胆 碱 是 必 不 可 少 的 。 相 反 ． B 型 肉毒 神 经 毒 素 (B T X — B )裂 解 小 囊 泡 相 关 的 膜 蛋 白(V A M P )， 也 就 是 突 触 泡 蛋 白 。 V A M P 和 S N A P 一 25 一 样 ， 对 于 突触 囊 泡 与 突 触 前 膜 对 接 和 融 合 并 释 放 乙 酰 胆 碱 的过 程 是 必 不 可 少 的 。 使 用 这 些 多 肽 抑 制 面 部 表 情 内在 肌 的 反 复 收 缩 ． 进 而 减 少 引起 面 部 纹 线 的过 度 运 动 。 据 报 道 ， 目 前 市 售 药 物 化 妆 品 中添 加 的影 响神 经 递 质 肽 是 发 挥 其 减 少 面 部 肌 肉收 缩 ， 并 通 过 提 高 最 小 的肌 肉活 动 阈值 即 需 要 更 多信 号 产 生 肌 肉运 动 并 减 少 潜 意 识 肌 肉运 动 等减 少 皱 纹 和 细 纹 。 乙 酰 六 肽 一 3 (A C — gly glu — m et— gin — arg— arg— N H 2)也 是 一 种 模 仿 N 一 末 端 蛋 白 S N A P 一 25 合 成 肽 ， 它 抑 制 S N A R E 的 生 成 能 够 抑 制 儿 茶 酚 胺 的 释 放 。 目前 ， 市 场 上 以 阿 基 瑞 林 (A rgirelin e ) 商 品 名 出 售 ， 供 应 商 有 麦 卡 锡 (天 津 ) 国 际 贸 易 有 限 公 司 。 乙 酰 六 肽 一 3 通 过 防 止 三 重 S N A R E 复 合 物 的 生 成 达 到 抑 制 小 囊 泡 对 接 的 目 的 。 ～ 项 由 10 位 女 性 参 与 的应 用 5 ％ 乙 酰 六 肽 一 3 面 霜 的 开 放 性 试 验 ， 试 验 方 法 为 每 天 涂 敷 两 次 ， 共 进 行 30 天 。 结 果 发 现 ． 与 硅 酮 面 霜 对 照 品 相 比 ， 有 27％ 的 受 试 者 眼 周 皱 纹 有 改 善 。 C H tNA C O S M E T IC S R E V IE W 23 全 球 化 妆 品 I G lobalcosm etics 24 C H IN A C O S M E T IC S R E V IE W 从 理 论 上 讲 ， 这 种 肽 能 模 拟 肉毒 素 注 射 除 皱 的 功 效 。 载体 肽 载 体 肽 就 是 起 到 稳 定 并 传 递 伤 口 愈 合 必 需 的 微 量 元 素 以 及 酶 法 生 产 过 程 的 功 能 。 最 常见 的载 体 肽 是 用 于 将 铜 运 载 到 细 胞 内 。 铜 是 一 种 增 强 伤 口 愈 合 、 加 速 酶 法 生 产 过 程 以及 血 管 发 生 的微 量 元 素 。 铜 对 肌 肤 的 疗 效 有 几 种 机 制 。 赖 氨 酰 氧 化 酶 是 参 与 胶 原 和 弹 性 蛋 白 合 成 的 一 种 重 要 的 酶 ． 它 的功 效 发 挥 取 决 于 铜 的 作 用 。 酪 氨 酸 酶 和 细 胞 色 素 一 c 氧 化 酶 发 挥 作 用 同 样 也 需 要 铜 的参 与 。 基 础 科 学 研 究 已 经 阐 明 了 游 离 基 对 肌 肤 光 老 化 的 有 害 作 用 。 超 氧 化 物 歧 化 酶 充 当 了 一 种重 要 的抗 氧 化 剂 作 用 ， 在 其 发 挥 抗 氧 化 作 用 过 程 中 同 样 也 需 要 铜 作 为 辅 助 因 子 的 参 与 。 铜 是 胶 原 和 弹 性 蛋 白生 成 的 主 要 辅 助 因 子 ， 它 向 下 调 控 金 属 蛋 白酶 (M M P s ) 并 降 低 胶 原 酶 的活 性 。 赖 氨 酰 氧 化 酶 是 一 种 胶 原 和 弹 性 蛋 白 生 成 过 程 中重 要 的 酶 ． 铜 同 时 还 是 赖 氨 酰 氧 化 酶 所 需 要 的辅 助 因 子 。 三 肽 复 合 物 甘 氨 酰 一 L 一 组 氨 酰 一 L 一 赖 氨 酸 (G H K )自发 地 同 铜 结 合 成 复 合 物 ， 使 得 铜 容 易 被 细 胞 摄 取 。 人 们 在 细 胞 外 基 质 蛋 白如 旺 一 链 胶 原 中发 现 了 这 种 肽 序 列 ， 并 确 信 它 是 在 皮 肤 创 伤 和 炎 症 时 释 放 出 来 。 作 为 药 物 化 妆 品 ， 铜 肽 被 认 为 能 提 高 肌 肤 紧 致 、 改善 肌 肤 纹 理 和 细 纹 并 能 减 轻 色 素 沉 着 过 度 等 。 G H K 一 铜 复 合 物 提 高 金 属 蛋 白 酶 ／金 属 蛋 白酶 组 织 抑 制 剂 (M M P ／T IM P s) 的 浓 度 ， 帮助 重 新 塑 造 肌 肤 组 织 。 G H K 一 铜 复 合 物 还 激 发 胶 原 I 、 葡 糖胺 聚 糖 、 细 胞 色 素 一 c 氧 化 酶 和 酪 氨 酸 酶 。 如 前 所 述 ， 这 种 肽 还 被 认 为 是 有 修 复 胶 原 的作 用 ， 但 是 其 增 强 铜 传 递 的 能 力 是 其 治 疗 光 老 化 肌 肤 主 要 作 用 。 无 论 是 三 肽 本 身 还 是 铜 一 三 肽 复 合 物 均 具 有 刺 激 胶 原 的功 效 。 这 种 载 体 肽 一 铜 的结 合 物 还 被 发 现 能 提 高 M M P 一 2 和 M M P 一 2 m R N A 以及 T IM P — l和 T IM P 一 2 的浓 度 。 因 此 ， 它 可 以 发 挥 胶 原 重 塑 的 作 用 。 应 用 G H K — C u 复 合 物 治 疗 大 鼠伤 口 以及 对 培 养 的大 鼠成 纤 维 细 胞 的作 用 研 究 时 发 现 ， 这 种 复 合 物 无 论 对 I 型 胶 原 还 是 糖 胺 聚 糖 (G A G s)的硫 酸 皮 肤 素 以及 硫 酸 软 骨 素 均 有 刺 激 作 用 。 人 纤 维 母 细 胞 培 养 在 添 加 三 肽 一 铜 复 合 物 后 ． 显 示 硫 酸 皮 肤 素 和 硫 酸 肝 素 的合 成 均 有 提 高 。 在 受 试 者 人 数 有 限 的 临 床 试 验 中 ， 涂 敷 含 铜 一 肽 复 合 物 作 为活 性 成 分 的 药 物 化 妆 品 后 ， 并 未 显 示 面 部 细 纹 改 善 以 及 肌 肤 密度 和 厚 度 的提 高 等 。 结 论 药 物 化 妆 品 中 的肽 是 一 种 新 颖 的 以及 流 行 的 治 疗 衰 老 肌 肤 的选 择 之 一 。 用 于 证 明 这 类 活 性 成 分 添 加 进 护 肤 品 中是 正 确 的 大 多 数 研 究都 是 体 外 试 验 。 正 如 皮 肤 病 医 师所 熟 知 的 ， 这 些 试 验 结 果 并 不 总 是 转 化 为体 内 功 效 。 对 于 任 何 要 发 挥 作 用 的活 性 成 分 ． 必 须 要 以稳 定 状 态 被 有 活 性 皮 肤 吸 收 。 透 过 皮 肤 屏 障 的 试 验 并 不 好 做 。 目前 尚缺 乏 双 盲 、 安 慰 剂 对 照 药 物 临床 试 验 数 据 ． 这 也 是 化 妆 品 行 业 对 相 关 法 规 担 忧 的 结 果 。 但 是 ， 软 性 临 床 试 验 数 据 和 无 对 照 的试 验 证 据 提 示 含 肽 药 物 化 妆 品 有效 并在 衰 老 肌 肤 全 面 护 肤 品 中 占有 一 席 之 地 。 李 宏 编 译 编 辑 ／胡迎 春 盟