钙、磷与维生素D对动物骨代谢的影响研究进展

2006年 8月 中国比较医学杂志 August，2OO6 第 16卷 第 8期 CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINE Vo1．16 No．8 蹄 e ) 综述与专论I5 、 ； 、 务 盼 、 钙、磷与维生素 D对动物骨代谢的影响研究进展 付 强，刘 源 (军事医学科学院实验动物中心，北京 100071) 【摘要】 动物机体骨代谢持续终生，包括骨形成和骨吸收两个生化过程。钙和磷是骨骼的重要物质成分，机 体对钙和磷的摄入量及摄入比例直接影响到骨代谢。而维生素 D除了可以通过调控钙、磷的吸收和代谢而间接影 响到机体骨代谢外，还可以对骨代谢起到直接作用。 【关键词】 钙；磷；维生素 D；骨疾病，代谢性 ；动物 【中图分类号】R-332 【文献标识码】A 【文章编号】1671—7856{2006)08—0502—04 Recent Progress in Research on the Effects of Calcium ，Phosphorus and Vitamin D on Bone Metabolism in Animals FU Qi~ng，LIU Yuan (Laboratory Animal Center of Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100071，China) 【Abstract】 The bone metabolism in animals pe~ists for whole lifetime，including both bone formation and absorption． Calcium and phosphorus are important components in bone structure and dietary calcium，phosphorus and calcium ：phosphorus ratio affect the bones metabolism direcdy．Vitamin D can also affect the bone metabolism directly，besides its effect on re~mlation the absorption and metabolism of calcium and phosphorus．This article reviews the recent progress in research on the influence of calcium ，phosphorus and vitamin D on the bone metabolism in animals． 【Key words】 Calcium；Phosphorus；Vitamin D；Bone disease，metabolism；Animals 钙和磷是动物机体，特别是骨骼生长所需的一 对重要的常量矿物质元素，对动物机体的代谢和骨 骼发育起着重要的作用，二者相辅相成，缺少其中任 何一个，或者比例失调，对动物机体健康都将产生不 利影响，适宜的钙、磷摄入，可促进钙磷吸收和在骨 骼中的沉积，钙、磷比例过高或过低均影响钙、磷的 吸收和沉积。而维生素 D是矿物质代谢和骨正常 钙化所必需的，维生素 D是保证钙、磷有效吸收的 基础，供给充足的维生素 D可降低机体对钙、磷比 的严格，保证钙、磷 的有效吸收和利用。近年 来，许多研究明，日粮中的钙、磷和维生素 D的缺 乏或比例不当是引起骨营养不良的主要原因。 1 钙、磷的吸收、代谢和调控 骨代谢包括骨形成和骨吸收两个生化过程，除 牙齿外，骨代谢要持续终生。钙和磷是骨骼的重要 物质成分，那么机体骨代谢过程必然要求动物机体 对钙和磷的吸收和代谢。摄入的含钙和磷的物质经 吸收进入血液循环代谢，而后到达骨形成羟磷灰石 结晶。大量的羟磷灰石结晶，为骨组织与细胞外液 的钙离子交换提供了广大的交换面积，同时也为骨 本身无数的骨小梁和哈弗骨板提供了极大的物质交 换面积。为了保持骨钙的动力平衡，骨吸收和骨形 成的钙和磷的含量保持平衡 ，机体每 日都必须吸收 足够的钙和磷来保证骨转换。因此凡是影响机体钙 磷吸收和代谢的因素都必然要影响到骨骼的代谢。 含钙物质进入动物机体后，主要由肠吸收，钙在 肠中通过两条途径被吸收：经细胞途径和旁细胞途 径。其中经细胞途径系主动吸收过程，需要依赖维 生素 D的作用，需有钙结合蛋白和相关酶的参与， 是耗能过程；而旁细胞途径为被动转运途径，主要是 [作者简介】付强(1981．)，男，硕士研究生，研究方向：实验动物营养学，电话：010-66948223。 [通讯作者】刘源，副研究员。 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国比较医学杂志 2006年8月第 l6卷第 8期 Chin J CompMed，August 2006，Vo1．16．No．8 503 借助肠道和血液中的钙浓度梯度。肠中未被吸收的 钙经粪便排出，所以说首先是肠发挥了重要的作用。 其次是骨，在骨内存在有骨吸收和骨形成两种作用， 在骨吸收过程中，Ca2 从骨向细胞外液移动；第三是 肾，血液中的 Ca2 在肾中进行重吸收，最后经尿排 出体外 。 70％的磷在小肠吸收，食物中的磷主要以无机 磷酸盐和有机磷酸酯两种形式吸收。肠道主要吸收 无机磷，有机磷则经水解释放出无机磷而被吸收。 肠磷吸收同肠钙吸收一样，也是以细胞介导的主动 转运机制及旁细胞途径的弥散方式两条途径来实 现 。研究表明，其主要是逆浓度梯度主动转运人 血的，而且磷的转运需要耗能，肠绒毛细胞的刷状膜 转运磷是通过磷转运蛋白来完成的，故认为磷有独 立的吸收机制。在一定范围内，摄人量越多，肠磷吸 收也越多 。 经吸收的钙和磷，进入血液循环代谢，动物机体 对钙磷代谢有相当完善的调控机制，主要由甲状旁 腺激 素 (PTH)、1，25二 羟 基 胆 骨 化 醇 (1，25一 (OH) D )和降钙素(CT)3种激素通过 3个靶器官 (肠道、骨骼和肾脏)来调节。其中 1，25．(OH) D 是 维生素 D原在机体中经肝脏和肾脏的转化而生成 的代谢产物，是维生素 D在机体中最主要的生物活 性形式，其对机体钙和磷的吸收和代谢起着极其重 要的作用。上述诸种因素通过肾、骨和小肠等靶器 官相互协调、相互制约，共同维持血钙、血磷的动态 平衡，以便维持骨骼正常的矿化和机体的其他功能。 2 维生素 D对钙、磷代谢的影响 维生素 D是保证钙、磷有效吸收的基础，供给 充足能保证钙、磷的有效吸收和利用。维生素 D缺 乏时，机体对钙、磷吸收减少，血清钙、磷降低，影响 骨代谢 ¨。维生素 D为类固醇衍生物。已知 D族 化合物中较为重要的两种是维生素 I)2和维生素 D 。皮下组织的 7一脱氢胆固醇经紫外线照射后可 转化为维生素D ，酵母和植物油也可经紫外线照射 转化为维生素 D2。 维生素 D缺乏时，机体对钙、磷 吸收减少，血清钙、磷降低，在成骨细胞合成骨基 质和胶原纤维时不能进行钙化。骨骺端出现膨大和 变宽的骨样组织，骨结构变软不能支持体重而发生 畸形。幼儿在生长时期及成人缺乏维生素 D，钙、 磷吸收障碍可分别发生佝偻病和骨软化症。所以维 生素 D最主要的生理功能是在钙、磷吸收过程中具 有决定性的调节作用，其主要的靶器官是肾脏、小 肠和骨骼 。 2．1 维生素 D在肾脏对钙、磷吸收的作用 维生素 D 在肝细胞线粒体中经维生素 D 一25一 羟化酶系的作用和辅酶 Ⅱ(NADPH)、02的参与下羟 化为25一(OH)D，。25一(OH)D，和血浆中a2一球蛋白结 合运输到肾脏。在肾近曲小管上皮细胞线粒体，经 1-a羟化酶系的作用和 NADPH、02的参与继续羟化 为 1，25一(OH) D，。1，25一(OH) D，是活性最高的维 生素 D，可直接增强近曲小管对钙磷的重吸收，使 血钙血磷浓度升高、尿钙尿磷浓度降低。肾线粒体 还存在 24一羟化酶，可使 25一(OH) D 羟化为活性比 1，25一(OH) D3低的 24，25一(OH) D3。1，25一(OH) D3 在肾脏的生物合成与体内钙浓度和食物中钙含量呈 负反馈调节。低血钙时甲状旁腺释放甲状旁腺激素 增加，加速 25一(OH)D，转化为 1，25一(OH) D 而促进 肾回收钙、肠道吸收钙和骨钙动员，使血钙升高；高 血钙时，甲状旁腺激素分泌减少则抑制肾脏 1。25一 (OH) D，的生成，使 24，25一(OH) D，生成增加。所 以甲状旁腺激素可以看作是 1，25一(OH) D3的促 激素。 2．2 维生素 D在小肠吸收钙、磷中的作用 钙经细胞途径吸收依赖于 1，25一(OH) D 。该 途径包括 3个主要步骤 ：①肠钙进入肠细胞 ；②钙离 子从肠细胞腔膜侧转运至基底膜侧；③肠细胞内的 钙离子被运出细胞 ，进入细胞 间液和循环血液。以 上每一步都为维生素 D依赖性主动转运过程 ]。 小肠在维生素 D作用下的磷酸转运系统，是独立的 与钙转运完全无关的又一主动运输过程，有赖于特 异载体磷酸转移蛋白的参加。此外，当维生素 D缺 乏时，肠道中磷的吸收率会明显下降，这主要是因为 维生素 D缺乏致钙吸收降低，从而导致磷酸钙的生 成，减少了磷的吸收 j。 2．3 维生素 D在骨骼对钙磷吸收中的作用 骨骼是机体巨大的钙磷库，对保持体液钙磷水 平的稳定具有重要作用。1，25一(OH) D3能刺激破 骨细胞以促进骨质的溶解，同时能使佝偻病患儿血 浆钙磷升高而促进骨质的钙化。在钙磷供应充足， 血钙、血磷正常的情况下，1，25一(OH) D 主要是促 进骨矿化；只有当血钙下降、肠钙的吸收尚不足以 维持血钙的正常水平时才刺激破骨细胞前体转化为 破骨细胞，促进骨吸收，使旧骨中骨盐溶解，增加 血钙、血磷 浓度。 维普资讯 http://www.cqvip.com 504 中国比较医学杂志2OO6年 8月第 l6卷第 8期 Chin J CompMed，August 2OO6，Vo1．16．No．8 3 维生素 D和钙磷摄入影响骨代谢 3．1 维生素 D影响骨代谢 维生素 D对骨骼的作用十分复杂，对骨代谢呈 双相作用，既能促进骨形成，也可刺激骨吸收。它可 以控制骨骼中钙与磷的贮存，改善骨骼中钙磷的活 动状态。维生素 D除了可以从如上所述的诸多方 面调控钙、磷的吸收和代谢为骨的矿化提供钙的来 源，间接影响到机体骨代谢外，还可以对骨吸收和骨 形成起到直接作用。 总结近几年的研究结果，维生素 D代谢物对骨 组织的直接作用可归纳为如下几点：①作为骨基质 蛋白基因转录的调节因子，促进成骨细胞合成和分 泌骨钙素，影响骨胶原的合成，从而增加骨的矿化速 率。②直接促进破骨细胞前体细胞向成熟的破骨细 胞转化，增加破骨细胞的数量而促进骨吸收使血钙 升高。动物实验表明，维生素 D对卵巢切除大鼠有 逆转骨质疏松的作用，能抑制骨转换，改善骨小梁微 结构 ，增加骨盐沉积 ，在骨量增加的同时还可改善骨 的力学指标。适量的维生素 D既刺激成骨，也抑制 破骨 ，可防止骨丢失 。③ 1，25．(OH) D 通过活化 和抑制相关的转录因子，调节成骨过程 。④防止 成骨细胞衰老，同时对老化的成骨细胞有增强成骨 作用。⑤破骨细胞的功能维持与分化也需要维生素 D的调节 引。 3．2 钙、磷摄入量及摄入比例影响骨代谢 长期以来，钙缺乏影响骨骼发育已是不争的事 实，实践经验和诸多实验强调了钙对骨骼发育的重 要性，缺钙对骨骼发育的影响及其机制探讨的十分 深刻。低钙摄入导致体钙缺乏，骨骼矿化的钙来源 减少，钙、磷比例失调，从而降低了骨矿物质沉积。 Kenny等 例¨研究发现初断乳大鼠饲以钙缺乏饲料4 周，其股骨发育即受到严重影响，长度降低，矿物质 含量减少，通过双能 x射线骨密度仪测量也发现钙 缺乏大 鼠股骨矿物质含量 和骨密度 明显 降低。 Kaastao等⋯ 的研究表明低钙摄入后骨体积降低 30％，骨钙含量降低，生长板软骨堆积与钙磷比例 失调，软骨矿化不足有关。洪燕等 ¨通过进一步在 建立钙缺乏动物模型的基础上，利用骨形态计量学 方法观察缺钙对生长期大鼠骨骼发育的影响，并通 过测定血清有关激素的变化探讨其机制。组织形态 学研究显示缺钙大鼠骨形成量减少，矿化能力降 低，空间结构破坏，同时钙缺乏大鼠骨矿物质含量和 骨密度均显著降低，血清甲状旁腺激素水平明显增 高，降钙素水平显著降低，骨组织羟脯氨酸含量降 低。提示钙缺乏通过影响骨骼矿物质含量、激素分 泌以及有机质形成，使骨形态结构发生异常改变， 最终导致骨骼发育障碍。 而 Shapiroa等u 进一步发现磷对骨骼发育的作 用似乎更加重要，磷对股骨灰分重量的影响系数几 乎是钙的6倍，且当保持钙的摄入量不变磷的摄入 量增加时，股骨灰分有明显的增加，而当保持磷的摄 入量不变钙的摄入量增加时，股骨灰分和钙含量无 明显变化，这从侧面增加磷的摄入量比增加钙 的摄入 量更 能影 响骨 骼 的发 育 和代谢。这 与 Caverzasio等 ¨人发现的无机磷对骨细胞的分化和 成骨细胞的功能发挥必不可少是一致的。但是不合 理增加磷的摄入量，忽略钙的摄入量是不可取的。 Sax 通过实验发现高磷和低钙摄入会刺激甲状旁 腺激素分泌增加，引发高磷血症和低钙血症，导致骨 密度降低，并且增加了骨折的发生率。 显然，钙和磷对骨骼发育的影响都很重要，且钙 和磷的摄人量对钙、磷的吸收有很大的影响，过量的 可利用磷摄入会在肠中和钙结合成难溶盐磷酸钙而 影响钙的被动转运，同理机体摄入钙过多也必然影 响磷的吸收。而二者中有一种吸收不足，都会影响 到骨代谢。因此钙磷摄入比例对骨骼的影响更为重 要。Shapiroa等 用不同钙磷含量的 日粮饲养生长 期大鼠，经观察研究发现在动物生长过程中，钙和磷 是机体生长和骨骼发育所必不可少的，二者互相依 存，互相影响，缺一不可。Masuyama等u 观察不同 日粮钙磷摄入比例对维生素 D受体敲除大鼠骨矿 沉积和骨转化的影响，发现钙和磷的摄入比例可以 完全不依赖维生素 D而通过调节机体肠钙磷吸收 来影响骨代谢。从而更加说明了钙磷摄入比例对骨 代谢的重要性。Brot 在丹麦更年期后妇女的研究 中报道了膳食钙磷 比与骨质的强正相关和与 1，25． (OH) D 的强负相关关系要大于与钙摄入量的相关 性分析。Pettifor等 引用不同钙磷含量的 日粮饲养 维生素 D供给充足的年轻狒狒 16个月。16个月 后，饲低钙正常磷饲料的狒狒显示出骨吸收增加的 组织学证据和股骨灰分含量降低，然而，饲低钙低磷 饲料的狒狒仅骨质显示出骨软化的组织学特征。这 说明，低钙且低钙磷比的饲料对骨骼的危害似乎大 于低钙但是钙磷比趋于正常的饲料，显示出了钙磷 摄入比例对骨骼代谢的重要性。以上这些都说明了 钙磷摄入比例对骨骼的影响不可忽视。 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国比较医学杂志 2OO6年8月第 l6卷第 8期 Chin J CompMed，August 2006，Vo1．16．No．8 505 综上所述，钙、磷和维生素 D的摄入对动物骨 代谢起着十分重要的作用，但是三者之间的相互关 系十分复杂，而且任何一个均可能出现绝对或相对 的缺乏，因此必须给予高度的重视，这也是今后研究 的重点。 参考文献 ： [1] Bronner F，Pansu D．Nutritional aspects of calcium absorption[J]．J Nutr．1999 129：9—12． [2] Cross I-IS，Debiec H，Peterlik M．Mechanism and regIllati0n of intestinal phosphate absorption[J]．Miner Electrolyte Metab，1990， 16(2—3)：115—124． [3] Kempson S A，Lotscher M，Kaissling B，el a1．Parathyroid hormone action on phosphate transporter mBNA and protein in rat renal proximal tubules[J]．Am J Physiol，1995，268：F784—791． [4] Shevde NK，Plum LA，Clagett-Dame M，et a1．A potent analog of 1alpha，25-dihydroxyvitamin D3 selectively induces bone formation [J]．Prec Natl Acad Sci U S A，2OO2，99(21)：13487—13491． [5] Michigami T．Action of vitamin D on minerallzation[J]．Clin Calc— ium，2OO4，14(6)：64—69． [6] Wasserman RH，Fullmer CS．Vitamin D and intestinal ealcium Ira． nsport：facts，speculations and hypotheses[J]．J Nutr，1995，125(7 Supp1)：1971S一1979S． [7] Lee DBN，Walling MW，Brautbar N．Intestinal phosphate ahaorp- tion：Influence of vitamin D and non．vitamin D factors[J]．Am J Ph 01，1986，250：G369—373． 【8] Kveiborg M，BaUan SI，Clark BF，et a1．Treatment with 1，25一 dihydroxyvitamin D3 reduces impairment of human osteoblast functions during cellular aging in culture[J]．J Cell Physiol，2001， 186(2)：298—306． [9] Gardiner EM，Baldeck PA，Thomas GP．et a1．Increased formation and decreased resorption of bone in mice with elevated vitamin D receptor in mature cells of the osteoblastic lineage[J]．FASEB J， [1O] [11] [123 [13] [14] [15] [16] [17] [18] 2OOO，14(13)：1908—1916． KeunyMA．McCoy H．Adding zinc reduced bone strength offed a low—calcium diet[J]．Biol Trace Elem Res，1997，58(1—2)：35— 41． Kaastad TS，Reiker O，Madser YE，et a1．Effect of clodronste on conical and~ ular bo ne in ovariectomized rats on a low calcium diet[J]．CalcffTissue Int，1997，61(2)：158—164． 洪燕，程义勇，张月红 ，等．钙缺乏对大鼠骨骼发育的影响 及其机制探讨[J]．卫生研究，2002，31(1)：4l一43． Shapiraa R，Heaney RP．Co-dependence of calcium and phosphorus for growth and bone development under conditions of v~ying deticiency[J]．Bone，2003，32：532—54O． Caverzasio J，Bonjour JP．Characteristics and regulation of Pi transportin osteogenic cells for bone metai~lism[J]．Kidney Int， 1996。49：975—980． Sax L．The Institute of Medicine’s“dietary re~erence intake”for phosphorus：a critical perspective[J]．J Am Coll Nutr，2001，20： 271—278． Masuyama R，Nakaya Y，Katsumata S，et a1．Dietary calcium and phosphorus ratio regulatesbonemineralization andtm'noverinvitamin D receptor knockout mice by affecting intestinal calcium and phosphorus absorption[J]．J Bone Miner Res，2003，18(7)：1217一 l226． Brot C，Jorgensen N，Jensen LB，et a1．Relationships between bone mineral densi~， serum vitamin D metabohtes and calcium： phosphorus intake in healthy perimenopausal women[J]．J Nutr， 1999，245：509—516． Pettifor JM，Marie PJ，Sly MR，et a1．The effects of differing dietary calcium and phosphoru$contents on mineral metabolism and bone histomorphometry in young vitamin D—replete baboons[J]．Calcif Tissue Int，1984，36：668—676． [收稿日期~2oo5—07—08 为缩短出版周期，及时反映本学科最新科技动态，应广大读者、作者要求， 《中国实验动物学报》由2007年起改为双月刊，每期定价 1O元不变，全年 6O元。 欢迎读者积极订阅，作者踊跃投稿! 《中国实验动物学报》编辑部 豁 盼 豁 匿 维普资讯 http://www.cqvip.com