绝经与皮肤老化

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(包头医学院第二附属医院皮肤科，内蒙古 包头014030) 随着年龄的增长，人体逐渐衰老，而皮肤的衰老是 人体衰老的外在表现。皮肤作为人体最大的器官，其 衰老是全身衰老的一个重要组成部分。皮肤的衰老与 年龄、紫外线照射、环境及遗传等因素有关。女性在绝 经后，皮肤的变化是巨大的，皮肤胶原的变化导致皮肤 弹性减小、抗力作用减弱，皮肤胶原组织的减少可能是 雌激素减少导致的l1 J。皮肤的构造也同样受到了绝 经的影响，绝经后毛细血管的血流速度明显下降了，绝 经后的潮红就是因为皮肤乳头下血管膨胀引起的。另 外毛发的生长也受到了激素环境的影响，频繁的脱发 就与绝经期的开始密切相关。 体内雌激素的分泌平衡是控制皮肤质量的一个重 要因素，其他的性激素对皮肤发展及构成方面影响也 很大，足够水平的激素是皮肤结构完整和正常功能行 使的必要保证。本文就绝经期和激素替代疗法对皮肤 胶原的作用，对细胞外基质的作用及对皮肤变薄成因 的影响作了论述。此外，还讨论了雌激素对皮肤改变 中病理过程的影响，特别是发生在更年期的一些改变， 如潮红、皮肤炎症和瘢痕等。治疗绝经，特别是激素替 代疗法，就显示了在皮肤基础方面可以改善，而且皮肤 的一些复杂的组织结构也得到了改善，这可以延缓皮 肤的衰老。 1 皮肤是性激素的靶器官 皮肤的功能显示了其对激素的依赖，现在已经很 清楚性激素在皮肤老化问题上扮演关键的角色。绝经 期到来后，皮肤在几年之内迅速变薄，这种变化现在研 究还不是很清楚，但历史性的工作证明皮肤中有雌激 素受体和孕激素受体，而且绝经后它们的表达呈相关 性的下降 J。 皮肤的细胞质及细胞核中的激素受体含量很低。 雌激素和雄激素的受体已经在皮肤的成纤维细胞和表 皮的角化细胞中发现，在雌激素敏感型细胞的胞质中 还发现了雌激素受体 D5抗体和29kDa的蛋白质。对 皮肤的梯度染色还显示，最明显的染色为颗粒层，相似 的染色还证明在毛发的毛囊和皮脂腺中有激素受体存 在，这就证明皮肤确实是性激素重要的靶器官l3]。 皮肤中激素受体分布具有多样性，在女性生殖系 统，如阴道表面就有高水平的雌激素受体表达，而且生 殖系统中还有雄激素受体，研究发现是高雌／低雄的水 平，反过来，如果雄激素水平升高，那么雌／孕激素的水 平就会下降。 绝经期后饱和试验分析显示雌激素受体在阴部皮 肤的表达并没有随着绝经而减少，但雄激素受体在绝 经后却下降了大约40％(绝经前为85．2％，绝经后为 47％) J。这些受体水平的变化可以指导治疗绝经后 妇女阴道炎的问题。 2 皮肤厚度与更年期 皮肤 的时程老化可引起表皮和真皮变薄。 Schnidt 的研究显示，表皮真皮交界面平坦，表皮突 变浅，锚状纤维减少，绝经期后皮肤随着年龄的增加越 ¨ 纠 维普资讯 http://www.cqvip.com 第3期 吉木斯，等．绝经与皮肤老化 329 来越薄，但这种趋势可以被足够的雌激素代替疗法而 逆转。Albright等 就首先提出了老年女性有骨质疏 松性骨折时就有很高的皮肤变薄的机率。 皮肤中胶原的含量是皮肤厚度的一个很重要的指 标，通过放射学检查，在接受了激素代替疗法的妇女与 未接受该疗法的妇女相比其皮肤的厚度增加，胶原含 量更高 J。Rauramo和 Punnonen 就证明了激素对 皮肤有利的影响，经过 6个月治疗比3个月治疗的女 性其皮肤有了较大的改善，Punnonen还从统计学方面 证实了高雌激素的女性通过 3个月的治疗后皮肤不变 薄及进行激素代替疗法后激素对皮肤厚度的有利影 响。 高频超声波可以测量表皮和真皮的厚度，几项研 究显示在进行激素替代治疗时，高频超声波测得真皮 厚度增加了。Maheus等 用随机、双盲、安慰剂对照 治疗的实验中就揭示了绝经后的妇女在接受了雌激素 后，其股骨大转子处的皮肤厚度增加了，这些发现对临 床有重大意义，因为皮肤厚度的增加可以缓冲女性发 生骨质疏松性骨折，在一定程度上起到了保护作用。 皮肤胶原是全身胶原组织的一部分，皮肤胶原含 量受性激素的影响，绝经期后皮肤中的胶原含量迅速 下降，没有治疗的妇女皮肤胶原的下降与绝经期的年 龄相关。 皮肤胶原的下降在绝经期后是非常快的，随后速 度就慢慢下降，大约有30％皮肤胶原在绝经后第一个 5年就消失了，随后的20年以每年2．1％的速度下降， 激素可以逆转这种趋势并且增加皮肤胶原的含量。 Sax；vas等 。¨ 就证明了给妇女替代疗法后，皮肤胶原Ⅲ 以一定比例增加，然而这种增加依赖于皮肤开始治疗 时胶原的含量。在绝经早期，皮肤胶原含量比较低 (100p~g／mm )时，雌激素有治疗及预防胶原含量下降 的作用，但当皮肤胶原含量稍低(150p~g／mm )时，雌 激素就仅有预防的作用而没有治疗作用了，这样皮肤 胶原含量可以被纠正，但不会矫枉过正。 雌激素的有利影响经过交叉实验证明绝经期妇女 分别给予雌二醇和睾丸酮2～10年后，比起那些未予 治疗的妇女，其皮肤胶原含量有了很大的改善。经过 2年给予雌激素食物疗法后，皮肤的胶原含量就会有 一 个最佳的状态，激素水平不高也不低，与胶原最低水 平负相关。Holland等 】 用标记研究的方法证实每天 给绝经后妇女雌激素75mg可以翻转皮肤胶原的下降 和骨质疏松性骨折中胶原纤维的成熟，这样下降的翻 转还可以在全身的皮肤胶原中证实，在成熟的皮肤胶 原组织每日皮下给50mg或 100mg雌激素可以使手掌 食指的皮肤厚度显著增加，而且在1年时间里，前6月 的作用是很重要的。 皮肤胶原有益的变化也可以从雌激素对皮肤厚度 的改变上看到，研究 12名绝经后妇女给予3个月的皮 肤雌激素治疗，有38％的妇女皮肤胶原中的充实肿胀 增加了 ，而且 I类胶原的增加显著高于Ⅲ类胶原的 增加，可以确定的是激素可以刺激整个胶原系统，给予 12个月的雌二醇治疗(每 日1．5mg)也可以增加皮肤 胶原的含量，而且在腹部含量的增加明显高于股部的 皮肤。 其它的性激素也可以增加皮肤胶原的含量，Black 等 就证实了给予雄激素治疗后皮肤有正面变化，而 且皮肤变薄耐受增加，而在多毛症的妇女未引起皮肤 胶原显著增加。 最初在年龄对皮肤胶原的影响方面存在争论。 Mc Cullough¨ 报道皮肤胶原的减少和皮肤变薄与女 性年龄各个阶级都相关。Hall等 ¨也证实皮肤胶原 含量男性比女性多，但没有证明皮肤胶原与年龄相关。 最近的研究也欠缺一些皮肤胶原数量的变化，或皮肤 系统整体比例的变化。这也反映了一个事实，绝经后 妇女只接受一种激素，其皮肤的胶原也会有所丢失。 大量文献显示少量的雄激素也会给皮肤带来有利的影 响，特别是在激素替代治疗中 ¨。 皮肤中包含有胶原组织和非胶原组织的细胞外基 质 ¨]，所有这些基质都可受激素缺乏或激素替代的影 响。皮肤中高含水的组织，是因为其富含粘多糖，其负 离子可以从皮肤中吸水，然后供给特定组织，保持皮肤 的柔软性。皮肤中激素水平的增加可以增加透明质酸 的含量，进而增加组织的抗膨胀力。动物研究提示激 素可以引起皮肤几方面的变化，包括增加粘多糖的结 合，促进亲水性物质转化为细胞外基质。而且激素还 可以增加皮肤中的葡萄糖胺聚糖含量。在阉割鼠用激 素治疗 2周后，70％小鼠皮肤中增加了葡萄糖胺聚糖， 另外在雌激素水平比较高的妇女皮肤中葡萄糖胺聚糖 升高，而不仅仅是皮肤中的胶原单独升高 ¨。 3 皮肤的血管和绝经的关系 激素可以促进女性皮肤血管的微循环，无论是有 内皮覆盖还是没有内皮覆盖都一样。正常妇女皮肤血 管每个月都有周期性变化，这种变化可以通观察皮肤 血管中的甲基羟丙茶碱而被证实。Harvell¨ 用这种 技术对妇女前臂和后臂皮肤血管做实验发现，1个月 周期中有 3个阶段，有些天是雌激素高峰期，有些天是 孕激素的高峰期 ，还有些天是雌激素／孕激素的最低 值期，这些测得的值以血液流动为基础。 维普资讯 http://www.cqvip.com 330 包 头 医 学 院 学 报 第23卷 甲周的毛细血管，在绝经早期或激素替代疗法时 并不出现，然而，毛细血管血流速度却下降，绝经后妇 女呈显著低于未绝经的妇女。Nelson等 [2Ol证实超过 2年激素替代治疗的妇女其细胞核温度和皮肤血流速 度受到了激素的作用，用周期测血的方法也可以在前 臂得到这一结果，他们发现缓慢的激素替代治疗可以 降低直肠的温度，而且可以被加人的孕激素所阻断。 潮红是绝经期后最重要的表现，潮红的出现是由 于皮下深层乳头充血形成的，特别表现在脸、脖子、胸 部、手掌和脚掌部位，约有 75％的妇女会出现此症状， 25％妇女在绝经后 5年仍持续出现此症状，这种症状 部分可以解释为未稍血管周围缺乏激素的营养作用， 这种潮红可以被激素替代治疗所纠正l2¨。以后的研 究用热传输的办法检测绝经后妇女外周的血管，可以 明确是哪一种激素或其衍生物直接产生的神经介质作 用于末稍毛细血管或产生神经调控作用。 4 骨骼和绝经期 皮肤和骨骼的变化在绝经期的时间里和用激素替 代治疗后的变化是一致的 】，在皮肤胶原和手掌食指 的骨骼无论是否接受雌／雄激素替代的绝经期妇女都 是呈正相关关系。激素可以维持成骨细胞的功能和减 弱破骨细胞的活性。皮肤胶原、手掌示指骨密度、前臂 骨骼密度、皮肤厚度在绝经后每年都有 1％ ～2％的减 少或下降 引，这种结果是相似的，其病理过程也很相 似，在骨骼和皮肤有相似的组织因素导致其下降。然 而，皮肤变薄不如骨骼密度减轻好测量，不可预见妇女 有潜在的危机，如皮肤要变薄、骨骼的密度要下降，另 一 方面就比较好预见，可以简单的看妇女是否有骨折 的风险，皮肤的厚度可以用高频 uva测得，骨密度也可 以证明其硬度，或者用在绝经期后妇女易骨折的证明。 5 激素和皮肤炎症 皮肤与激素的反应性已经描述过了，激素对皮肤 的炎性反应也可以通过每月的毛细血管扩张、寻麻疹、 瘙痒等加剧和缓减来证明，或者用抗激素药托马希酚 证明 引。皮肤实验也非常肯定的证实了皮肤侵蚀实 验和激素的关系。 实验性的研究也证实了在用激素治疗后，皮肤的 含水组织增加，皮肤层的含水性增加，皮肤的防御功能 更强大。年龄增加，皮肤愈合的速度就会下降[2 -27]。 Ashcroft 证实在青年小鼠卵巢切除后的伤口愈合延 迟，而给予替代治疗后就会发生改变，激素可以刺激生 长因子 D、促进皮肤纤维增生。 性激素还可以用于治疗萎缩性粉刺、瘢痕。雌三 醇治疗可以提高粉刺、瘢痕的治疗，这种方法需要深人 研究。 随着年龄的增长，失去了连接组织和氨基葡萄糖 的皮肤组织，就导致了组织脆性的增加和弹性组织的 减少，皮肤老化从表面看就是弹性消失、有皱纹、皮肤 发干、皮肤萎缩和深的渐进性的面部皱褶的产生。美 国健康和营养组织研究证明在妇女绝经后给予激素可 以部分改善皮肤的性质，尤其是发干和萎缩可以改 善L29 J。用计算机测量皮肤的完整性和粘弹性物质在 绝经而未治疗妇女皮肤中的含量和替代治疗妇女皮肤 中含量相比，替代治疗的妇女可以防止皮肤的松弛。 剖面分析和计算机分析激素替代治疗对面部皮肤非常 有好处，可以减少由于年龄因素带来的流变学改变，而 不受皱纹的数量和深度的影响，而且皮肤含水量也显 著增加，激素应用越早效果越好，但在吸烟者却对替代 治疗效果不好。 6 激素和毛发生长 毛发的生长受激素环境的影响，怀孕期间高水平 的雌激素促进毛发的生长。相反，产后激素水平降低， 就会产生毛发脱落。已经证明激素受体存在于毛囊外 根鞘，在激素的作用下可以改变毛囊的长度、生命周 期。 头发的脱失也与绝经期有关，是一种特殊类型的 脱发，与菌类感染引起的脱发不同，在纤维形成时就脱 落，与绝经有关。激素替代疗法可以试用，但效果不 好，激素 一相关性脱发以女性为主，尤其伴有能分泌激 素的肿瘤，但是雄激素性脱发也可以发生在某些特殊 的个体，应引起关注。 皮肤的老化受三个因素的影响，年龄的增长、激素 的减少和光老化，激素替代疗法可以转变激素减少的 问题，它对光老化却没有任何改变。 皮肤不是单一的激素组织，但却是唯一依赖激素 维持其细胞生长、健康的组织，皮肤不仅需要仔细的研 究，更需要仔细研究各种细胞之间的微小变化，而且皮 肤的变化不仅是健康的需求，也是外在美的表现。 年龄、绝经、激素缺乏和激素替代都与皮肤老化息 息相关，皮肤的健康与身体很多系统疾病相关。例如 皮肤外在表现可以反应卵巢功能，真皮萎缩如发生在 膀胱上还可以导致泌尿系统的疾病，皮肤水疱样变性 与身体一些重要脏器的水疱样变密切相关。心、脑和 肝脏的疾病在皮肤都可以有改变，皮肤作为激素的靶 器官，激素治疗后对皮肤的影响还是显而易见的。激 素与皮肤老化呈正相关，但具体的影响机制还不甚清 楚。因此，探索激素与皮肤、绝经与皮肤老化的问题是 值得深人研究的。 维普资讯 http://www.cqvip.com 第3期 吉木斯，等 绝经与皮肤老化 331 参考文献 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] Nicholas J，Raine—Fenning NJ，Mark P，et a1．Skin aging and menopause[J]．Am J Clin Dermatal，2003，4(6)：371 — 378． Raine—Fenning NJ，Sant RA，Brincat MP．HRT in the new millennium[J]．Contemp Clin Gynecol Obsters，2001，1 (1)：7—23． Alberts B，Bray D，Lewis J，et a1．Molecular biology of the Cell[M]．3rd ed．NewYork：GarlandPublishingInc，1994： 205． Maclean AB，Nicol LA，Hodgins MB，et a1．Immunohisto— chemical localization of estrogen receptors in the volva vagina [J]．J Reprod Med，1990，35(11)：1015—1016． Schnidt JB．Hormone recepters in pubic skin of premenopa— usal and 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