血吸虫病化学预防药物的研究_吡喹酮类似物的合成

1 9 9 6 ; 1 1 (3 ) : 1 2 9 ~ 1 3 3 * 研究论文 , 血吸虫病化学预防药物的研究 —毗喳酮类似物的合成 胡玉琴 夏 毅 周德涵 相丽珍 黄兰孙 乐文菊 梅静艳 (中国预防 医学 科学院寄生虫病研究所 上海 2。。。2 5 ) 提要 以 4 一氧 一1 , 2 , 3 , 6 , 7 , llb 六氢一 4H 一毗嗓并【2 , 1 一 a〕异 哇琳为原料 , 合成若干毗 唆酮类似物 . 动 物试验结果明 , 2 一 (4 ‘一氨基苯甲酞基 卜4 一氧 一 1 , 2 , 3 , 6 , 7 , l lb一六氢一4 H 一毗嗓并 [ 2 , l一a ]异座琳及其盐酸 盐具有预防和 治疗 日本血吸虫病作用 。 但其余化合物均无抗血吸虫作用 . 关键词 毗哇酮 日本血吸虫病 毗嗓并异咬啦 世界上约有一亿五千万人患血吸虫病「‘〕, 且每年还有新感染病例发生 。 要控制与消灭血 吸虫病 , 防止新感染或重复感染病例发生 , 除需 大力杀灭血吸虫的 中间宿主钉螺以外 , 尚需辅 以个人防护 。 而个人防护以 口服预防药物最为 理想 。然而 , 迄今仅见一些有关血吸虫病预防药 物的研究报道 〔, 一 5〕 , 尚无一个可用的预防药物 。 为 了寻找理想的预 防血吸虫病药物 , 作者对具 合成路线 : 有一定程度预防作用的毗哇酮进行如下结构修 饰 : 将毗哇酮分子内的环 己烷 甲酞基换 以其它 酞基 ( I ) ; 以硫原子替换 毗咬酮结构 中的氧原 子 ( I ) ; 除去毗咬酮结构中的环 己烷 甲酞基 , 在 其 毗嗦 并 异 哇琳 环 的 2 位 接上 各呱 吮 乙 基 ( W : : )或以次烃基 (或烃二酞基 )连接两个毗嗓 并 异 哇琳环 , 合成双 毗嗦 并 异哇琳 类化 合物 ( 口 ) 。 以cH ZN沙 华 西 药 学 杂 志 第 n 卷 1 实验部分 1 . 1 仪器药品 T h ie le t u be 熔点仪 (温度未校 正 ) ; AM 一 4 0 0 , H 一N M R 测定仪 . 1 . 2 方法 1 . 2 . 1 2 一芳香 (或脂肪 )酸基一 4 一氧一 1 , 2 , 3 , 6 , 7 , 1 1 b )六氢一 4 H 一 , 比嗓 并〔2 , 1一 a 〕异啥琳的制备 。 方法 A 将 0 . 0 1 m o l 4 一氧一 l , 2 , 3 , 6 , 7 , llb 一六氢 一 4 H 一毗嗦 并 [ 2 , 1一 a 〕异 哇琳 (O H PI) 溶于 20 m l二氯甲烷中 , 加 1 . 4 ml 三乙胺 . 室温 搅拌并滴加相应的酞氯 0 . 01 2 m ol 。 加毕 , 室温 搅拌 。. sh , 回流 2h 。 按常法处理即得 。 方 法 B 取 O H PI 及 取 代 芳 香 酸 各 0 . o lm o l , 加 苯 3 0 m l, 搅 拌 并 滴 加 三 氯 化 磷 0 . 3 m l 。 搅拌 回流 1 6h 。 按常规处理即得 2 一芳酞 基 一O H PI。 1 . 2 . 2 4 一硫 一 1 , 2 , 3 , 6 , 7 , 1 1 b 一六氛一 4 rl一 , 比嗓并 〔2 , l 一 a ]异啥琳的 制备 将 1 5 9 O H p l溶于 4 5 m l毗咤中 , 搅拌下于 60 ℃分批加入五硫化二磷 2 0 9 , 90 ℃搅拌 2h 。按 常 法 处 理 即 得结 晶 , m p 1 5 3 一 1 5 5 ℃ (文 献〔‘」 rn p l5 1 ℃ ) 。 1 . 2 . 3 2 一苯 (或环 已烷 )甲耽基 一 4一硫 一1 , 2 , 3 , 6 , 7 , llb 一六氮一4H 一咄嗓并 [ 2 , l 一 a〕异啥琳 的布,1备 按 1 . 2 . I A 法合成 . 1 . 2 . 4 2 一苯 (或环 己烷 )硫拨基 一 4 一硫 一1 , 2 , 3 , 6 , 7 , llb 一六氢一 4 H 一咄嗓并〔2 , 1 一 a ] 异啥琳的帝」备 按 1 . 2 . 2 法合成 1几 . 5 2 一件径墓‘墓 一O H PI 的制备 将 0 . lm o l O H PI溶于 Zo o m l 甲苯 , 加 p一氯 乙 醇 0 . 3m o l 及 碘 化 钾 0 . lm o l。 搅 拌 加 热 lo m in , 加无水碳酸钾 0 . lm o l。 9 5 oC 搅拌 2 8h . 按常法处理 , 得 白色结品 1 49 , m p 1 29 一 1 31 ℃ . 1 . 2 . 6 2 一 p氛 乙墓 一O llP I 的 伟IJ备 参 考文 献 [;] 的方 法将 p一轻 乙 基 一o H PI 氯 化而得 。 L 2. 7 2 一卜呱吮乙 墓一0 1一IP I 的制备 取 2 一p 氯乙基 一O H PI 、碘化钾 及无水碳 酸 钾 各 0 . 0 一Zm o l, 加乙醇 Zo m l. 搅拌 , 加热片刻 , 滴加呱咤 。. o 24 m ol 。 搅拌 回流 1 5h 。 按常法处 理即得 。 1 . 2 . 8 1 , 3 一双 (O H PI一 2 )丙烷的制各 将 0 . 0 4 m o lO H PI溶于 7 o m l乙醇 , 加毗咤 0 . sm l 。 室 温 搅 拌 并 滴 加 1 , 3 一二 澳 丙 烷 0 . o 2 2 m o l 。 加毕 , 回流 1 4 h 。 按常法处理即得 . 1 . 2 . 9 2 一 (4’一氛墓苯甲战基卜O H PI 的制备 将 2 09 化合物 8( 见表 1) 与 6 59 还原铁粉 混匀 , 搅拌并将此混合物渐渐加至预热到 90 ℃ 的 2 %醋酸 1 2 0 0 m l中 . 加毕 , 保持内温 9 6 ℃ , 搅 拌 。. sh 。 放冷 , 用碳酸氢钠中和 . 过滤 , 滤饼用 乙醇萃取 。 继 而按常法处理 得 白色结 晶 , m p 2 1 4一 2 1 5℃ (文献 [目习m p Z 1 2一 2 1 3 oC ) 。 元素分析 (C I , H I。 N 3 。: ) 理 论 值环 : C 7 1 . 0 3 , H S . 9 2 , N 1 3 . 0 8 ; 实 验 值% : C 7 0 . 9 1 , H 6 . 0 2 , N 1 3 . 0 9 。 ’ 11 一 N M R (C D C I 3 ) , 占2 . 4 3 ~ 3 . 6 5 (m , 6 H , C H : , CH : , C玉I , C IJ ) ; 占3 . 9 0 ~ 4 . 3 0 (v . b . 5 . , IH , C H ) ; 己4 . 6 0 ( 5 ZH , N H : ) ; 己4 . 7 0 ~ 4 . 8 8 ( v . b . 5 . , IH , C rl) ; a4 . 8 8 ~ 5 . 3 0 (v . b . 5 . , IH , C H ) ; 占6 . 55 ~ 6 . 9 0 (b . 5 . , ZH , A r 一H ) ; 占7 . 0 3 ~ 7 . 5 5 (m . 6 1) , A r 一 11 ) 。 2 结果与讨论 2 . 1 合成的毗哇酮类似物 (表 2) , 经防治小鼠 日本血吸虫病试验 , 结果 以 卜呱咤乙基替换毗 哇酮结构中的环己烷 甲酞基 (化 合物 Iv : : )或以 硫 原子替换 毗哇酮分子 内的氧原子 (1 个或 2 个 )(化 合物 I , 一 1 5 )均失去活性 。 2 . 2 毗哇酮的双毗嗦并异哇琳类似物 (化合物 , 。 ~ : , )也无活性 。 2 . 3 毗哇酮结构中的环己烷 甲酞基易以其它 酞基 (化合物 1 ~ 1 3) 后 , 多失去活性 , 但代之以 对氮基苯甲酞基 (化合物 1 0) 仍有效 (表 3 ) 。 该 化合物对刚钻入皮肤的日本血吸虫幼虫及成虫 均 有杀灭作用 。 将其制成 盐酸盐 (化合物 14 ) (见表 3 ) , 活性增强 。 上述结果表明毗唆酮的结 构专属性很高 , 但将其结构作适当改造 , 仍可望 第 3 期 胡玉琴等 血吸虫病化学预防药物的研究—毗唆酮类似物的合成 1 3 1 获得有预防效果的化合物 。 T a b le I C 卜e n 一ieal . tru e t u re , p h ysie a l p r o Pe rt ies a n d elem e n t a l a n al, 5 15 da t a o f t卜e c o m po u n ds eH ZC H ZR ( 一) C o m p d · F o r m u 】a m P 吸U ) s o l v e n t 14 3一 1 4 6 S C e to n e E Ie m e n ra l a n a ly s is ( % ) e a le u la t e d fo u n d b‘啥,几八门‘八j3U公OQ”O”一匕口‘49一匕n‘一hq‘亡d....⋯⋯八6”b, 19‘boƒ心40甘0人”11”七,几臼舀口了仁J”b00110曰亡d内石6”11110曰口U尸O‘,月了O曰006J竹JJ任UO工L口. ....⋯⋯口口”卜,几9lbo”6J任O曰OU口Žb, .几Ž七,且巴dt了CHNHNUHNHueNHeNHeNeHNuHNuHNHuNBreHNeHHNuNCIeHNCH - C 一H 一e N :O : C : H 。 C 一S H 、。N 20 : 1 4 3 一 1 4 5 S C e to n e CF C I 一 H 一, F , N : O : 1 0 0 . 5 一 1 0 1 . 5 e r l 、a n o ! O口月子n‘O曰”b月lr几丹J一j乃‘00Ž00一J,10甘O曰,二口‘O曰弓‘月‘4”bo丹口n”nj仁JQ”.JO八60月r4Q”8,叮O曰巴J内口口。。了O含no,臼,叮4”卜”,二O‘,二 .....................⋯⋯亡d口DJ咬‘bQ”J,匕口O亡dJ,1二4J任,支0。‘,‘”U‘b几J内舀月rlj亡JO几‘亡d叮厅门rb‘.人ƒb,二月r‘.1门了1二八J442 一O H C e H - C 一, H laN z o : 18 7 一 1 8 9 e rh a n o l n”0口JJ”勺0尸O亡J月O‘啥门‘确七J,门了几Jn‘DO丹j口‘0930,J几月了」0,曰月了0心‘,fo曰n己O”0.no”9OQ”000J0月J匕dCJS.................⋯⋯八6工Ld”bDg工Ld月08月,月,,二J任J,1三1几亡JC舀1仁几口Jnjt了nJ工阮曰,口,口”b,L61山月了,且Ž了,二,d二性2 一M e C e H - C z oH : o N : O : 1 7 5一 1 7 8e t h a n o l 3 一 M e C o H - C : o H : o N : O : 14 3 一 14 5 e rl . a n o 】 3 一N O :C ‘H . C 一, H I , N 3 0 . 18 0 一 18 2 e 11 一a n o l 4 一N O : C o H ; C 一。 1 1 一, N , 0 - 2 1 2 一 2 1 4 e th a n o 】 2 一 N H z C e H 弓 C I , H 一, N : O : 1 5 6 一1 5 8 a C 七 to n e l 0 4 一 N H 一 C 一H . C 一, H 一, N : O : 2 1 4 一 2 1 5 七 r11 a n o l 1 l 2 , 3 , 5 (O H ) B r : C 一 I王: C一 I于、. B r : N : 0 5 2 3 0 一2 3 2 e rh a n o l n‘O甘一吕O八‘,连.仁JC‘”bQ†月trl00uJ八U,工J,月了八巴,1 ....⋯⋯OŽ,‘月,月矛月,J任O曰n‘曰l的J匕J‘.人”h†111 2 2 , 3 , 5 一 ( O H ) I :C ‘H : C 一H I ‘I :N z 0 3 污了”b唱.几月了暇Ul几nJ0.,曰匕JtIJ啥q‘R .⋯⋯月r‘“”月,O”,几门七0亡dl人”b,ll 3 3 , 5 一 (N O : ) :C ‘H 3 C 一, H 一‘N 一O - 2 3 5一 2 36 ( d e e ) e t hy l e n e g ly c o l m o n o m e rh y l e t h e r 2 5 2 一2 5 4 D 卜I F 一w a t e r △ i - 4 一N H :C ‘H 一 HC I C 一H 一, N :O 卜 H CI . H : 0 1 6 2一 1 64 ( d e e ) e tl l a n o l 1 3 2 华 西 药 学 杂 志 第 11 卷 T a b le 2 C I ‘e n . ic a l s t r u c t、一l· e . p hy sie a l Pr o Pe r tics a n d c le n 一e n ta l a n a ly s is d a t a o f t七e e o n 一Po u n ds l , I : n d w 井了 娜丫 S仗_ 少闪 () = C一 R ( l ) 。言) 井 : ·N 早 ( 四 )川又。 C o rn p d . Fo rm u la n 、p (℃ ) s o l v e n l E l e m e n ta l a n a ly s i s ( % ) e a 】c u la t e d fo u n d C O C o H S C 一, H 一N : 0 5 8 . 74 1 0 1 1 O曰八‘,.,几”b工L口11凡I八J11,L亡J八UŽJ。‘,目n内I,曰O曰内了,l .....⋯⋯0001几n己”减一QŽ1二目口匕,人月了,二,几,几,‘1人月了0 = C 一 C 一H I - C 一。H Z 一N : 0 5 8 . 7 0 9 , 9 4 8 . 5 4 9 . 7 6 1 3 . 3 0 O’一d00汽j工JJ月r亡口O曰一了J,O门b⋯⋯户bn‘仁口O曰O口匕口,目”勺扁h 4口‘409目8内jq自几J‘七011114 4t了,二丹011勺‘9,胜二,厅通4J,”h,Ž........⋯⋯,‘88UqO‘口U八6,曰‘b几J”b竹JU口OŽ,且,工t了11口了,19曰亡」0 = C 一 C ‘H 一 2 一N O : C 一, I理一, N 3 0 : S S = C 一。 H 1 1 C 一。 H : . N : S 1 8 2一 18 4 D M F 1 5 1一 1 5 3 S C e to n e 1 5 8一 16 0 e r】一a n o 卜D M F 1 7 2 一 1 74 b e n ze n e S = C 一 C ‘ H s C 一, H I o N : S : C H : C : sH zo N 一 0 : CH z CH z C }江: C : , H 3 : N . 0 : . 2玉IB r 2 0 0 一 2 0 2 b e n ze n e 1 9 6一 19 7 e t lly le n e g ly c o l m o n o m e t hy l e 一h e r 28 4 一 2 8 5 ( d e c ) 5 0 % e rh a n o l O 一C 一C = 0 C Z ‘l诬2 ‘N 一0 - 24 5 一 2 4 6 b e n 沈 n e ” bl人044月Iq‘,‘Q”4盛,J块⋯⋯OŽ”b0.j00甘ƒb,几,二,二”勺20 5一 20 6e t h a n o l 6 8 . 1 2 5 . 6 8 1 2 . 2 3 7 0 . 0 4 1 1 . 9 7 1人O曰n‘O曰门矛Ž匕no‘,亡口0 ..⋯”bo几J00曰1三11,11‘JO 一 C C H ZC H C H : C } I : C O C : 0 1 1: ; N 一0 - W 一。 C l C 一 H 一, C IN : 0 W 1 1 C H : (CH : ) 。4 N . Zl lC I C I , H z , N , 0 · ZH C I 10 7 一 1 0 9 a C e to n e 2 7 1一 2 7 3 8 0 % e t l , 。 n o l 7 . 5 1 7 . 6 1 N5NNN555Nee5HNBrHuNHeNeHNClNHe N 1 0 . 8 8 1 0 . 6 5 T a b le 3 A c ti , i ty o f e o m p d . 1 0 . n d 1 4 a t 5 1 11 91 0 19 o r im a g a in s t 反h i、一。。o m . Ja p o n 石e u m in m ie e R o u t o f D r u g T i rn e o f a d m in i s t ra r io n a d rn i n is t r之兔t io n D o s e W o r m n : g / k g R e d u e 飞io n r a t e ( % ) 19imimim 9999 .皿..协.-协 e o m p d . 1 0 c o m Pd . 1 0 c o m Pd . 1 4 e o m Pd . 1 0 e o m Pd . 1 0 e o m Pd . 1 0 Pr a z iq u a n t e l c o m p d . 1 0 P r a z iq u a n t e l n o n e Z n d h o u r b 七 fo r e i n fe e t io n 4 tl、 h o u r be fo r e in fe c t io n Z n d ho u r a ft e r i n f e e t 一o n Z n d h o u r a fte r in fe e 一io n Z n d 卜o u r a fte r in fe c t io n 3 3 r d d a y a ft e r in fe e t io n 3 3 rd d 是ly a fr e r in fe e t io n 3 3 r‘l d 云一y a ft e r in fe e t io n 3 3 rd d 妥一y a f冤e r in fe c t io n 4 0 0 4 0 0 1 0 0 1 0 0 4 0 0 4 0 0 4 0 0 6 00 6 0 0 70 6 6 . 8 8 3 . 4 6 9 . 1 8 0 . 3 4 6 . 8 5 3 . 8 5 4 . 4 9 2 . 7 第 3 期 胡玉琴等 血吸虫病化学预防药物的研究—毗唆酮类似物的合成 1 3 3 参 考 文 献 Da y A T , Be n n e t LJ , P a x A R . P r a z iq u a n te l . E n ig m a t ie A n - t ip a r a s it ie P a r a s iro l T od a y , 1 9 9 2 . 8 (1 0 ) : 3 4 2 陈世聪 , 甘品珍 , 钱抱芬等 . 血吸虫病化学治疗一取代水 杨酞笨胺类 和苯骄咪哇衍生物的合成 . 药 学学 报 , 1 9 6 3 ; 10 (1 1 ) : 6 8 3 乐文菊 , 尤纪青 , 梅静艳 . 毗 喳酮预 防动物 日本血吸虫 病 的作用 . 中国药理学报 , 1 , 5 5 , 6 (3 ) : 15 6 张 照瑞 , 刘贻 孙 , 抓硝 柳胺脂肪胺盐 和水杨酞 胺化合物 的 合成及其杀螺 、抗血吸虫 活性 . 药学学报 , 1 9 8 6 ; 21 (12 ) : 9 3 5 吴玲娟 , 李思沮 , 宜尧仙等 . 对硝 基苯 甲酞还原青篙素预 防 日本血 吸虫病的实验 . 国际血 吸虫病学 术讨论 会论文 集 . 1 99 2 , 1 98 反u阮rt J, Po hlk e R , T h o m a s H , e t a l. R in g 一 , u b s tir u :e r t Py r a z in o 一isoc h in o lin De ri v a t e u n d V e讨u h re n z u ih r e r H e r - 5 t e ll u n g . G e r o ff e n , 1 9 76 . 18 (3 ) , 2 , 2 4 4 , 2 6 1 氏12 . Pa r e n t l , 2 , 3 , 6 , 7 , ll b 一H e x a h y d r o 一 4 H 一Py ra z in o [ 2 , l - 。〕15 闪u in o lin e , 1 9 6 5 . 4 (8 ) : 6 5 9 , 2 4 9 (C A 6 4 : Zl o sd ) Se u玩 rt J , T h o m a s H , A n d e re w s P . 2 一A e y l一 o x o 一Py r a z in o - isoc hin o lin 氏r iv a t e u n d v e r fu h r e n z u ih r e r H e r s r e llu n g G e r o ffe n , 1 9 7 5 . 8 (2 8 ) : 2 , 3 6 2 , 5 3 9 ST U D IE S O N C H E M O P R O PH Y L A C T IC A O F S C H IST O S O M IA SIS — S YN T H E SIS O F P R A Z IQ U A N T E L A N A L O G U E S H u Y u q in X ia Y i Z ho u D e h a n X ia n g L iz h e n H u a n g L a n s u n L e W e n iu M e i Jin g ya n (I n ￡t itut e of P a r a : “比 D O ea so s , C h‘n ‘s‘ A c a山卿 of P~ ‘n t i* 对亡d “i。 ‘ S h a n g 方a ‘ 20 0 0 25 ) ABS T R A CT 灰v e r a l s e r ie s o f p yr a z in o is o 一 ja p o n ie a in m iee . T he p r im a r y r e s u lts in d ie a te d th a t Z- q u in o lin e s r e la t e d t o p r a z iq u a n te l w e r e s yn th e s ize d b y (4 , 一a m in o b e nz o yl) 一 4 一 o x o 一 l , 2 , 3 , 6 , 7 , llb 一 h e x a h yd r o - u s in g 4 一o x o 一 1 , 2 , 3 , 6 , 7 , i lb 一 h e x a h yd r o 一 4 H 一 p y r a z in o 4 H 一 p y r a z in o [ 2 , 一。〕is o q u in o lin e v l 。 a n d its in o r g a n ie [ 2 , 1 一a 〕一is o q u in o lin e a s t he s ta r tin g m a te r ia l. T h e s”一 sa lt V l。 p o s se ss e d bo th p r o p hyla e tie a n d th e r a p e u tie th e tie a n a lo g u e s w e r e s e r e e n e d a g a in s t s c h is t o s o m ia s is a e tiv ity . K e y W o r ds P r a z iq u a n te l 反h is to so m ia s is ja卯 n ie a P厂a z in o is闪u in o lin e s 欢迎订阅 1 9 9 7 年《基层中药杂志 》 《基层中药杂志》是一份面向基层 , 以普及为主 , 提高为辅的中药学术期刊 。 由安徽省中医管理局 、全国中医药 职业教育学会主办 , 安徽省芜湖中医学校承办 。 本刊专登用于指导基 层中药工作的新经验 、新技术 、新方法 , 具有新 颖 、实用 、通俗的特点 . 可供医院药剂科 、中药房 、药材公司 、医药院校 、药检所 以及中医药科研部门的工作人员参 考 。 本刊主要辟有 “本草研究 ” 、 “资源利用 ” 、 “药材栽培 ’ 、 “中药鉴定 ” 、 “炮制加工 ” 、 “中药制剂 ” 、 “药品质量 ” 、 “实 验研究” 、 “辅导讲座” 、“综述杂谈” 、 “临床中药 ”等栏目 . 本刊为季刊 , 每季中月 10 日出版 . 每期 2 . 50 元 , 全年订价 1 0 . 00 元 . 本刊国内统一刊号 :C N 34 一 1 106 /R , 邮发 代号 26 一 85 , 全国各地邮局 (所 )均可订阅 . 也可邮局汇款 , 直接从编辑部订阅 . 编辑部地址 : 安徽省芜湖市邢家山 7 号 , 邮政编码 : 2 4 1 0 0 0 .