慢性髓性白血病治疗专家共识(2010版)

·214· 主坐查遮堂盈麦垫!Q生!旦筮!!鲞筮!翅些也』丛!塑丛：丛型!垫!Q：!尘：!!：№：三 慢性髓性白血病治疗专家共识(2010版) 慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖 形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15％，全球年发病率为 1．6—2／10万人。我国1986至1988年在全国22个省、市、 自治区46个调查点进行全国白血病发病情况调查显示CML 的年发病率为0．36／10万人。此后国内几个地区的流行病 学调查显示CML的年发病率为0．39～0．55／10万人。中国 CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查 显示CML中位发病年龄45—50岁，而西方国家CML的中位 发病年龄65岁。 CML治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子学反 应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。 目前，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是唯一有望治愈 CML的方法，但伊马替尼的出现使移植的一线治疗地位受到 挑战。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后， 向其推荐优势治疗选择，参考患者治疗的选择意愿，进行下 一步治疗。 现参照2010年《慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实 践指南》第2版和2009年欧洲白血病网(ELN)专家组的治 疗推荐，并结合中国的实际情况，经过30位血液学专家研究 讨论后制订了《慢性髓性白血病治疗专家共识(2010版)》， 为血液科和肿瘤科医生提供最新的临床指导。 对于Ph阳性，或BCR·ABL阳性CML患者的治疗 一、初始治疗 1．新诊断的CML慢性期患者：首选的一线治疗方案为 伊马替尼400一600mg／d，每日1次。 2．Sokal评分(详见1)高危而移植风险较低的CML慢 性期患者：如果有HLA相合同胞供者，可以选择一线alio— HSCT治疗；对于HLA不相合者不推荐造血干细胞移植，但 因经济原因或者患者强烈意愿选择移植时可考虑移植。移 植前建议给予伊马替尼治疗至少至完全血液学缓解，且在移 植前伊马替尼停药至少2周，不能接受伊马替尼者亦需用羟 基膨三尖杉酯碱类／其他化疗，待完全血液学缓解后接受 aUo-HSCT。 3．因各种原因(如经济原因)不能应用伊马替尼治疗的 患者：可考虑应用干扰素[干扰素一a(3—5)×106u·m～· d“±阿糖胞苷15—20mg·nl～·d～，每月7～10d]或者 羟基脲或高三尖杉酯碱(2．5mg·m～·d。1)治疗。 4．CML加速期或急变期患者考虑应用伊马替尼600一 800mg／d初始治疗，如果患者经伊马替尼治疗疾病回复到慢 性期，可继续应用伊马替尼治疗，如果患者有合适的造血干 DOI：10．3760／ema．j．issn．0253-2727．2010．03．022 通信作者：王建祥，中国医学科学院、北京协和医学院血液学研 究所、血液病医院天津，300020，Email：wangjx@iheama．∽．cn ·与讨论· 表1 Sokal评分 细胞供者来源，应及早行allo．HSCT。有13151突变或Ⅱ代 TKI不敏感的突变者应及早行ago-HSCT。 初始治疗时对WBC>1100×109／L者应行白细胞分离术 或加用羟基脲或者伊马替尼。同时服用别嘌醇200—300 mg／d和水化。 二、伊马替尼的后续治疗 疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析，有条 件者建议做分子生物学分析(RQ—PCRBCR—ABLmRNA以及 BCR·ABL区点突变测定)。CML-CP治疗反应定义见表2。 伊马替尼中断治疗以及服药依从性差的患者可能导致 不良临床结果，良好服药依从性教育以及严密监测对于获得 最佳临床疗效非常重要。CML治疗反应监测见表3。 (一)3个月后续治疗 1．如果初始治疗后达到完全血液学反应：继续同等剂量 伊马替尼治疗。 2．如果初始治疗未达到任何细胞遗传学反应(治疗反 应欠佳)：考虑增加伊马替尼剂量至600mg／a或最大剂量 800mg／a。 3．如果初始治疗后未达血液学反应，或血液学复发(治 疗失败)：首先评估患者依从性： (1)换用2代TKI。如尼洛替尼； (2)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验； (3)评估和讨论allo．HSCT的可行性。 (--)6个月后续治疗 1．达到完全或部分细胞遗传学反应：继续同等剂量伊马 替尼治疗。 2．达到微小细胞遗传学反应(治疗反应欠佳)： (1)继续同等剂量伊马替尼治疗； (2)视耐受情况将伊马替尼剂量增至600mg／a或最大 剂量800ms／d。 3．未达任何细胞遗传学反应，或细胞遗传学复发(治疗 失败)，首先评估患者依从性： (1)换用2代TKI，如尼洛替尼； (2)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验； (3)可行allo·HSCT。 (三)12个月后续治疗 万方数据 史堡血邀堂塞盍!Q!Q生!旦筮≥!鲞筮j魍曼b鱼』旦!塑丛：丛鲤!垫!Q：Y堕：≥!：塑!：2 表2 CML．CP治疗反应的定义 ·215· 注：8根据国际评分中BCR．ABL／对照基因的比率 表3 CML治疗反应的监测 疗。 2．达到部分细胞遗传学反应(治疗反应欠佳)： (1)继续同等剂量伊马替尼治疗； (2)视耐受情况将伊马替尼剂量增至600mg／d或最大 剂量800mg／d。 3．达到微小细胞遗传学反应，或细胞遗传学复发(治疗 失败)，首先评估患者依从性： (1)换用2代TKI，如尼洛替尼； (2)可行allo—HSCT； (3)有条件进行新药I临床试验的单位可行新药试验。 (四)18个月后续治疗 1．达到完全细胞遗传学反应并达到主要分子生物学反 应：继续同等剂量伊马替尼治疗。 2．达到部分细胞遗传学反应，或者达到完全细胞遗传学 反应但未达到主要分子生物学反应(治疗反应欠佳)： (1)考虑换用2代TKI，如尼洛替尼； (2)视耐受情况将伊马替尼剂量增至600tW,／d，最大剂 量800mg／d； (3)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。 3．达到微小细胞遗传学反应或未达细胞遗传学反应，或 细胞遗传学复发(治疗失败)．首先评估患者依从性： (1)换用2代TKI，如尼洛替尼； (2)可行allo-HSCT； (3)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。 (五)伊马替尼治疗期间疾病进展 1．进展至加速期的患者：考虑换用2代TKl，如尼洛替 尼。或者allo．HSCT或有条件进行新药临床试验的单位可行 新药试验。 2．进展至急变期的患者：进行骨髓检查。流式细胞学检 查，细胞化学检查(过氧化物酶，TdT等)，细胞遗传学检查评 估骨髓情况。确定为急淋变或急髓变，分别用不同化疗。缓 解后即行allo．HSCT或新药试验治疗。 三、对于应用以IFN为基础的治疗患者(包括Ara-C／ HU／HHT／etc)[干扰素．Ot(3—5)X106U-m～·d。1±阿糖 胞苷15—20rag·m～·d一，每月7—10d]后续监测和治疗 疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析。 1．治疗6个月行疾病评价： (1)如果达到血液学反应：继续原方案治疗。 (2)如果未达血液学反应，或血液学复发或不能耐受：换 用伊马替尼；或可考虑行aUo—HSCT。 2．治疗12个月行疾病评价(包括骨髓细胞遗传学核型 分析)： (1)如果达到完全细胞遗传学反应：继续原方案治疗3 年后可考虑停药。 (2)如果达到部分细胞遗传学反应：继续原方案治疗，每 6个月进行疾病评价，直至达到完全细胞遗传学反应，或换用 伊马替尼。 (3)如果未达到部分细胞遗传学反应：换用伊马替尼，或 可考虑行allo-HSCT。 (4)任何时间细胞遗传学复发：换用伊马替尼治疗；或可 考虑行allo．HSCT。 四、进行allo．HSCT的后续治疗 疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析或者 FISH，有条件者建议做分子学分析(RQ．PCR、BCR．ABL mRNA)。 1．达到完全细胞遗传学缓解：进行骨髓／外周血定量聚 万方数据 ·216· 生堡壹遂堂盘壶垫!Q生≥旦筮!!鲞筮!翅垦丛!』丛!塑型：丛!盟!垫!Q。!丛：!!：丛：§ 合酶链反应(RQ-PCR)监测，每3个月1次，共2年，随后每6 个月1次，共3年。如果检测结果为阳性，可选用： (1)伊马替尼治疗； (2)2代TKI，如尼洛替尼； (3)停用免疫抑制剂； (4)供者淋巴细胞输注(DLI)； (5)IFN-a治疗； (6)有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。 2．未缓解或复发：停止免疫抑制治疗并监测，可考虑： (1)使用伊马替尼治疗； (2)考虑换用2代TKI，如尼洛替尼； (3)DLI； (4)IFN．d治疗； (5)有条件进行新药f临床试验的单位可行新药试验。 五、新药研发临床试验 目前在CML领域研发的新药品种多样，包括在国内外 正在进行的I～Ⅲ期临床试验的和等待上市的药物。 六、伊马替尼不良反应处理 (一)血液学不良反应处理 1．慢性期： (1)3／4级中性粒细胞减少[中性粒细胞绝对计数 (ANC)<1．0X109／L]：暂停用药，直至ANc≥1．5×109／L。 ij如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始治疗； ii．如停药后ANC<1．0×109／L持续超过2周，剂量需 减少25％一33％(不低于300mg／d)重新开始治疗。如果患 者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合伊马替尼 治疗。 (2)3／4级血小板减少(血小板计数<50×109／L)：暂停 用药，直至血小板计数≥75×109／L。血小板计数< 30X109／L应输注血小板。 i．如在2周内血小板计数恢复，以原用药剂量重新开始 治疗； ii．如停药后血小板计数<50×109／L持续超过2周，剂 量需减少25％～33％(不低于300ms／d)重新开始治疗。 (3)3—4级贫血：尽管EPO治疗有效，但近来各种指南 均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子。建议输注 红细胞。 2．加速期和急变期：发生3／4级血细胞减少时应行骨髓 检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制。非疾病进展所 致的全血细胞减少处理如下： (1)全血细胞减少持续2周，将伊马替尼减量至400 mg／d或300ms／d。如全血细胞减少持续4周，暂停伊马替 尼，直至ANC≥1．0×109／L。且血小板计数≥20X109／L，然 后重新以300mg／d开始伊马替尼治疗。应同时加强支持治 疗加用细胞生长因子。 (2)如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减 少，可以采用生长因子和伊马替尼联合使用。 建议：第1个月内尽量不要停用伊马替尼，至少300 mg／d，同时加强输注红细胞、血小板和细胞因子等支持治疗。 (二)非血液学不良反应处理 1．3／4级非血液学不良反应处理： (1)3级非血液学不良反应：采取相应具体治疗措施，如 果对症处理无效，按4级不良反应处理。 (2)4级非血液学不良反应：暂停用药直至症状恢复至l 级或更好，然后考虑减量25％一33％(不少于300mg／d)重 新开始治疗。可以考虑换用尼洛替尼或者参加新药临床试 验。 (3)具体措施： i．≥2级肝脏不良反应：暂停用药，直至不良反应恢复 至≤l级，减董25％～33％(不少于300瑚g)重新开始治疗。 评价其他町能具有肝毒性的药物。包括对乙酰氨基酚。可以 考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验； ii．腹泻：对症支持治疗； iii．水肿：利尿剂，支持治疗； iv．体液潴留：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或 停药。考虑超声心动图检测左室射血分数(LVEF)； v．胃肠道反应：餐中服药并饮一大杯水送下； “．肌肉痉挛：补钙，运动饮料； 谳．皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、中断 用药或停药。 七、ABL激酶域突变检测推荐 (一)CML慢性期：对伊马替尼初始治疗失败者，除外患 者的依从性外，应检测BCR．ABL区点突变(可根据患者的检 测结果)，如果无突变或突变是伊马替尼低度耐药的患者可 增加伊马替尼治疗剂量，如果突变是伊马替尼高度耐药的患 者口『选用第2代TKI，如尼洛替尼。如果是I"315I突变应考 虑allo-HSCT。 (二)CML加速期或急变期：建议当持续未获得完全血 液学反应以及疾病进展或丧失曾获得的疗效时，除外患者依 从性问题后应(考虑)检测。 (整理：王建祥) 参加共识讨论的专家：中国医学科学院血液学研究所：王建祥、 韩明哲；上海交通大学医学院附属瑞金医院：沈志祥；北京人民医院 血液病研究所：黄晓军、陈珊珊；四川大学华两医院：刘霆；第二军医 大学附属长海医院：王健民；哈尔滨血液病研究所：马军；浙江大学医 学院附属第一医院：金洁、黄河；苏州大学附属第一医院：吴德沛；福 建医科大学附属协和医院：胡建达；华中科技大学同济医学院附属协 和医院：邹萍；中国医学科学院北京协和医院：沈悌、赵永强；河南省 肿瘤医院：宋永平；贵州医学院附属医院：乇季石；七海市第一人民医 院：乇椿；安徽省立医院：孙自敏；江苏省人民医院：李建勇；E海交通 大学医学院附属仁济医院：陈芳源；第三军医大学新桥医院：陈幸华； 山西医科大学第二医院：杨林花；山东大学齐鲁医院：侯明；广西医科 大学附属第一医院：赖永榕；南昌大学第一附属医院：陈固安；南斤医 科大学南方医院：周淑芸．孟凡义；中山大学附属第一厌院：李娟；第 四军医大学附属西京医院：陈协群；广东省人民医院：杜欣；南京鼓楼 医院：欧阳建；山东省立医院：王欣；第四军医大学附属唐都医院：梁 英民；河北医科大学第二医院：潘歧 (收稿日期：2010-02-04) 万方数据 慢性髓性白血病治疗专家共识(2010版) 作者： 王建样 作者单位： 中国医学科学院 刊名： 中华血液学杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF HEMATOLOGY 年，卷(期)： 2010,31(3) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhxyx201003021.aspx