中国0至5岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南(解读版)：发热的处理

·标准 指南· DO I:10. 3969 / j. issn. 1673 25501. 2009. 03. 012 中国 0至 5岁儿童病因不明的急性发热 诊断处理指南 (解读版 ) :发热的处理 万朝敏 作者单位　四川大学华西第二医院　成都 , 610041 通讯作者　万朝敏 , E2mail: wcm0220@ sina. com 1　儿童常用的退热方法 1. 1　常用退热剂 　临床常用的儿童退热剂包括中药和西 药。因中药退热剂种类较多 ,配方复杂 ,故本指南文献检索 未纳入包括中医、中药和中西医结合退热制剂研究的相关 文献。 西药中常用于儿童的退热剂有 :对乙酰氨基酚、布洛 芬、安乃近、阿司匹林及尼美舒利等 ,本指南参照 WHO和 国际上其他的用药指南及临床研究证据 ,对常用退热剂的 相关研究进行了分析评价 ,医护人员可根据临床具体情况 参考选用。 1. 2　物理降温 　包括直接和间接降温法。直接降温法有 冰水灌肠、乙醇擦身、冰袋降温、洗冷水澡、冷毛巾擦身、温 水擦身及减少穿着的衣物等 ;间接降温法有风扇和降低室 内温度等。冰水灌肠可引起患儿寒颤、血管收缩、能量消耗 及较严重的不适感 ,故不推荐使用 ,除非临床出现超高 热 [ 1 ] (Ⅰb)。 建议 : 不推荐使用冰水灌肠退热 ,除非临床出现超高热 (Ⅰb) 2　儿童退热剂应用的年龄 　　本指南中关于儿童退热剂使用的证据均来自 3个月以 上儿童的研究 ,未检索到 < 3个月婴儿退热剂治疗的相关 RCT文献 ,各种药物指南及药典中均无 < 3个月婴儿的退 热剂使用说明。但有对乙酰氨基酚用于新生儿止痛的 RCT 研究 [ 2 ] (Ⅰc, 用于研究止痛疗效 ) ,纳入 75例新生儿 ,研究 期间 (3 d)未发现不良反应 ;布洛芬用于早产儿和新生儿动 脉导管未闭的 RCT研究和系统评价 ,均未见明显不良反应 发生 [ 3, 4 ] (Ⅰa, 用于研究疗效 )。因此 ,退热剂的应用人群 主要为 > 3个月的儿童 [ 5, 6 ] (Ⅰa) , < 3个月的婴幼儿建议 采用物理降温方法退热 (Ⅳ)。 建议 : < 3个月婴幼儿建议采用物理降温方法退热 (Ⅳ) 3　儿童退热剂应用的体温标准 　　发热程度不能预测疾病的严重程度 [ 5 ] (Ⅱa) ,亦无证 据显示退热剂能有效地缩短发热病程 [ 7 ]。纳入 12项 RCT 研究 ( n = 1 509)的 Cochrane系统评价 [ 6 ] (Ⅱb)显示 ,对乙 酰氨基酚和布洛芬等退热剂不能有效预防高热惊厥的发 生 [ 8～10 ] (Ⅰa)。退热的目的是减轻儿童因发热引起的烦躁 和不适感 ,并减轻家长对儿童发热的紧张或恐惧情绪。对 于儿童使用退热剂的体温标准 ,未检索到相关的临床研究。 由于儿童对发热的耐受程度存在个体差异 ,因此专家共识 意见为当儿童体温 ≥38. 5℃和 (或 )出现明显不适时 ,建议 采用退热剂 (Ⅳ)。 建议 : 3个月以上儿童体温 ≥38. 5℃和 (或 )出现明显不适时 , 　建议采用退热剂 (Ⅳ) 4　关于退热处理的常见临床问 4. 1　儿童高热时 ,对乙酰氨基酚和布洛芬单次剂量的退热 效果有无差异 ? 　来自于多中心的 RCT研究以及多项单 中心 RCT研究显示 ,单次剂量布洛芬的退热作用强 ,降温 维持时间长 ,但对乙酰氨基酚体温下降的速度在口服后 0. 5 h比布洛芬更明显 [ 7, 11 ] ( Ⅰ c)。布洛芬 5 ～10 mg· kg- 1 ,口服后 2、4和 6 h,降温的平均效果比对乙酰氨基酚 (10～15 mg·kg- 1 )强 ,特别是用药后 4、6 h,布洛芬组平均 发热人数比对乙酰氨基酚组减少 15% , 6 h体温平均降低 0. 58℃[ 12 ] (Ⅰc)。布洛芬 10 mg·kg- 1与对乙酰氨基酚 10～15 mg· kg- 1相比 , 4 h退热作用强 ,发热人数减少 38% [ 13 ] (Ⅰc)。 4. 2　布洛芬和对乙酰氨基酚的主要不良反应有哪些 ? 主 要影响因素是什么 ? 　1项纳入 27 065例 < 2岁婴幼儿的 RCT研究显示 ,儿童对布洛芬和对乙酰氨基酚耐受性相近 , 不良反应主要为胃肠道出血、胃烧灼感、恶心和呕吐等 ,不 良反应较轻微 [ 14 ] (Ⅰb) ; < 2岁 (最小为 1个月婴儿 )患儿 短期用药 ( 3 d) ,对乙酰氨基酚 12 mg· kg- 1 ,布洛芬 5 ·603· C h in J Ev id B a s e d P e d ia tr　M a y 2009, V o l 4, N o 3 mg·kg- 1或 10 mg·kg- 1 ,消化道出血的危险约为 17 /10 万 , 95% C I: (3. 5～49) /10万 [ 15 ] (Ⅲ) ;布洛芬组 (使用 3 d) 的平均血 Cr水平略高于对乙酰氨基酚组 ,未达到肾功能损 害的标准 ,两组差异无统计学意义 [ 16 ] (Ⅱb) ,轻微不良反 应发生率与安慰剂组及物理降温组相似 [ 6 ] (Ⅰa)。 虽然常用的退热剂 (对乙酰氨基酚和布洛芬 )不良反 应轻微 ,在儿童中应用较为安全 ,不良反应的发生与年龄无 关 [ 16 ] (Ⅱb) ,但由于退热剂在临床上应用非常广泛 ,家长 及儿科医生应特别重视退热剂的不良反应。系统评价显 示 [ 17 ] (Ⅰb) ,对乙酰氨基酚的不良反应与超剂量关系最 大 ,超剂量一般指 < 6 岁儿童单次剂量超过 200 mg· kg- 1 [ 18 ] (Ⅱa) ,或 150 mg·kg- 1 ·d - 1超过 2 d, 100 mg· kg- 1 ·d - 1超过 3 d (Ⅲa)。对乙酰氨基酚不良反应主要是 反复多次的应用 ,超剂量所致 ,同时由于混合了病毒感染的 因素 ,易引起肝炎。治疗剂量的反复多次使用 ,可引起肝转 氨酶增高 ,但未见肝功能衰竭和死亡的报道 [ 19 ] (Ⅱa) ;超剂 量应用后肝酶升高明显 ,有造成肝功能衰竭甚至死亡的报 道 [ 20 ] (Ⅲa)。如对乙酰氨基酚 > 150 mg·kg- 1 ·d - 1 ,在患 儿脱水和营养不良的情况下 ,造成肝功能损害的危险性明 显增高 [ 20 ] (Ⅲa)。 布洛芬的不良反应亦无量 2效关系。但有病案报道 (Ⅲ)、队列研究 (Ⅱa)、病例对照研究 (Ⅱb)及多中心双盲 RCT研究 (Ⅰb) [ 17 ]显示 ,患儿低血容量时使用布洛芬退热 可增加肾功能损害的风险 [ 17 ] ;儿童发生水痘时应用布洛 芬 ,可使 A组链球菌感染的危险有所增加 [ 14 ] (Ⅰb)。 建议 : 3个月以上儿童常用退热剂剂量为 :对乙酰氨基酚 10～15 　m g·kg - 1 (每次 < 600 m g )口服 ,间隔时间 ≥4 h,每天 　最多 4次 (最大剂量为 2. 4 g·d - 1 ) (Ⅱa) ,用药不超 　过 3 d (Ⅰb)。布洛芬 5～10 m g·kg - 1 ( < 400 m g· 　d - 1 )口服 ,每 6 h 1次 ,每天最多 4次 (Ⅰa) 4. 3　高热不退时 ,是否可以联合应用退热剂 ? 方法一 : RCT研究 [ 13 ] (Ⅰa)显示 ,对于严重高热的患儿 应用布洛芬 10 mg·kg- 1 , 4 h后应用对乙酰氨基酚 15 mg·kg- 1 ,与单用布洛芬 10 mg·kg- 1相比 ,布洛芬 +对乙 酰氨基酚组用药后 6 h的退热有效率为 83. 3% ,而单用布 洛芬组为 57. 6%。布洛芬 +对乙酰氨基酚组用药 7～8 h 后的退热人数多于单用布洛芬组 ( P < 0. 001)。 方法二 : RCT研究 [ 21 ] (Ⅰb)进行了 3组对比 ,对乙酰 氨基酚组 (每次 12. 5 mg·kg- 1 ,每 6 h 1次 ) ,布洛芬组 (每 次 5 mg·kg- 1 ,每 8 h 1次 )和对乙酰氨基酚 +布洛芬组 (每 4 h 1次 ,交替使用 ) ,疗程均为 3 d。结果显示 ,交替用 药组比用单药组退热效果好。 方法三 :系统综述 [ 6 ] (Ⅰb)显示 ,第 1组 :先应用对乙 酰氨基酚负荷量 25 mg·kg- 1 ,再用 12. 5 mg·kg- 1 ,每 6 h 1次 ,疗程 3 d;第 2组 :先应用布洛芬负荷量 10 mg·kg- 1 , 再用 5 mg·kg- 1 ,每 8 h 1次 ,疗程 3 d;第 3组 :对乙酰氨基 酚 12. 5 mg·kg- 1 , 4 h后使用布洛芬 5 mg·kg- 1 ,每 4 h交 替使用。结果显示交替用药组的退热效果最好。 建议 : 对严重持续性高热建议采用退热剂交替使用方法 : ①先用 　布洛芬 10 m g·kg - 1 , 4 h后用对乙酰氨基酚 15 m g· 　kg - 1 (Ⅰa) ; ②先用对乙酰氨基酚 12. 5 m g·kg - 1 , 4 h 　后用布洛芬 5 m g·kg - 1 ,每 4 h交替使用 ,疗程不超 　过 3 d (Ⅰb) 4. 4　安乃近的退热效果如何 ? 有何不良反应 ? 　近年来 , 有 2篇 [ 22, 23 ]来自于发展中国家 (巴西和秘鲁 )的关于安乃 近用于 6个月至 6岁儿童退热的 RCT研究 ,单剂量安乃近 15 mg·kg- 1口服和肌肉注射与布洛芬 10 mg·kg- 1口服比 较 ,两组退热起效及持续时间相近 (Ⅰc) ,因观察时间短 , 未发现严重的不良反应 [ 22 ] (Ⅰc)。 安乃近可引起外周血中性粒细胞减少 (发生率约为 1 /20 000)和过敏性休克等 [ 24 ]严重的不良反应 (Ⅲ)。2007 年有关导致中性粒细胞减少的药物的系统评价中 ,安乃近 列第 4位 [ 25 ] (Ⅲ) ,目前尚未见关于儿童使用安乃近导致中 性粒细胞减少的 RCT研究。在美国不使用安乃近作为退 热药物应用于儿童。 4. 5　如何评价阿司匹林在儿童发热中的应用 ? 　阿司匹 林与其他退热剂 (对乙酰氨基酚和布洛芬 )退热效果相当 , 阿司匹林的不良反应较大 ,可增加胃溃疡和胃出血的危险 ; 同时还可影响血小板功能 ,增加出血概率 ;儿童患病毒感染 性疾病时 ,使用阿司匹林可增加 Reye综合征风险。不推荐 阿司匹林作为退热剂在儿童中应用 [ 26 ] (Ⅲa)。 建议 : 不推荐安乃近和阿司匹林作为退热药物应用于儿童 (Ⅲa) 4. 6　尼美舒利的退热效果及在儿童中的应用情况如何 ? 　近年来有关于尼美舒利应用于儿童退热的研究 ,文献来 源仅限于印度的小样本 RCT研究 [ 27, 28 ] (Ⅱb) ,研究表明尼 美舒利与对乙酰氨基酚单用、对乙酰氨基酚 +布洛芬联合 应用的退热效果相当 ,但研究的样本量较小 ( n < 100 )。 22～140个月患儿 ,使用尼美舒利后短期内 (10 d)不良反应 有低体温、消化道出血和无症状肝酶升高 [ 29 ] (Ⅰc)。因此 其疗效及不良反应有待进一步研究。 建议 : 尼美舒利作为儿童退热剂的应用还待积累更多的证据 　 (Ⅲa) ·703·中国循证儿科杂志　2009年 5月第 4卷第 3期 4. 7　发热时 ,单纯采用物理降温是否能有效退热 ? 　1项 小样本 ( n = 30 )的 RCT研究采用物理降温与安慰剂对 照 [ 30 ] (Ⅰc) ,观察体温的下降程度、患儿的舒适度、家长的 焦虑情绪及是否惊厥等 4项指标。研究显示 , 物理降温组 与安慰剂组 1 h后的退热例数差异无统计学意义 ; 2 h后物 理降温组的退热疗效好于安慰剂组 (RR = 17. 00, 95% C I: 1. 07～270. 42)。由于样本量很小 ,造成本研究 95% C I偏 倚较大 ,单纯物理降温的确切疗效有待进一步大样本的 RCT研究证实。而包括 2项小样本 RCT研究的 Meta分 析 [ 1 ]显示 ,单纯物理降温的疗效较使用对乙酰氨基酚退热 差。 4. 8　物理降温与退热剂联合应用 ,退热效果是否更好 ? 　 Cochrane系统评价 [ 1 ] (Ⅰa)显示 ,物理降温与对乙酰氨基 酚联合应用组体温下降的速度及第 1、2 h的退热例数均优 于单用对乙酰氨基酚组。 4. 9　物理降温中 ,乙醇擦身、冰水灌肠和温水擦身 ,哪种退 热效果更好 ? 　在采用对乙酰氨基酚作为基础退热剂的情 况下 ,加用冰水灌肠 , 1 h后的退热例数多于温水擦身组 , 2 h后两组退热例数的差异无统计学意义 ,显示冰水灌肠组 的退热速度快于温水擦身组 ,但冰水灌肠组的不良反应 (患儿的不适感和寒战 ) 发生率明显高于温水擦身组 (RR = 2. 50, 95% C I: 1. 16～5. 39) [ 1 ] (Ⅰb)。乙醇擦身组在 1 h后的退热例数多于温水擦身组 , 2 h后乙醇擦身组和温 水擦身组退热效果差异无统计学意义 ,但乙醇擦身组的不 良反应发生率明显高于温水擦身组。 建议 : 高热时推荐应用退热剂与温水擦身物理降温法联合退热 　 (Ⅰa、Ⅰb) 4. 10　糖皮质激素是否可作为退热剂在临床上短期应用 ? 　糖皮质激素用于退热的治疗临床上时有发生 ,但应用多 种检索方式查找中英文相关文献 ,均未查找到相关的 RCT 研究及其他类型的研究证据。虽然各级临床儿科医生意见 不尽统一 ,但多数人的意见认为糖皮质激素不能作为退热 剂应用于儿童 (Ⅳ)。 建议 : 反对使用糖皮质激素作为退热剂应用于儿童退热 (Ⅳ) 参考文献 [ 1 ]Merem ikwu M, Oyo2Ita A. Physicalmethods for treating fever in children. Cochrane Database Syst Rev, 2003, (2) : CD004264 [ 2 ]Anderson BJ, van L ingen RA, Hansen TG, et al. Acetam inophen developmental pharmacokinetics in p remature neonates and infants: a pooled population analysis. Anesthesiology, 2002, 96 (6) : 133621345 [ 3 ]A randa JV, Thomas R. Systematic review: intravenous Ibup rofen in p reterm newborns. Sem in Perinatol, 2006, 30 (3) : 1142120 [ 4 ] Shah SS, Ohlsson A. Ibup rofen for the p revention of patent ductus arteriosus in p reterm and /or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev, 2006, (1) : CD004213 [ 5 ]Neto G. Fever in the young infant. In: Moyer VA ( ed. ) , Evidence2Based Pediatrics and Child Health, 2nd edition. London: BMJ Books, 2004. 2572266 [ 6 ]Merem ikwu M, Oyo2Ita A. Paracetamol for treating fever in children. Cochrane Database Syst Rev, 2002, (2) : CD003676 [ 7 ]W ahba H. The antipyretic effect of ibup rofen and acetam inophen in children. Pharmacotherapy , 2004, 24 ( 2 ) : 2802284 [ 8 ] Fetveit A. A ssessment of febrile seizures in children. Eur J Pediatr, 2008, 167 (1) : 17227 [ 9 ]Van Esch A, Van Steensel2Moll HA, Steyerberg EW , et al. Antipyretic efficacy of ibup rofen and acetam inophen in children with febrile seizures. A rch Pediatr Adolesc Med, 1995, 149 (6) : 6322637 [ 10 ] van StuijvenbergM, Derksen2Lubsen G, Steyerberg EW , et al. Random ized, controlled trial of ibup rofen syrup adm inistered during febrile illnesses to p revent febrile seizure recurrences. Pediatrics, 1998, 102 (5) : 51 [ 11 ] Perrott DA, Piira T, Goodenough B , et al. Efficacy and safety of acetam inophen vs ibup rofen for treating children′s pain or fever: a meta2analysis. A rch Pediatr Adolesc Med , 2004, 158 (6) : 5212526 [ 12 ] Purssell E. Treating fever in children: paracetamol or ibup rofen? B r J Community Nurs, 2002 , 7 (6) : 3162320 [ 13 ]Nabulsi MM, Tam im H, Mahfoud Z, et al. A lternating ibup rofen and acetam inophen in the treatment of febrile children: a p ilot study. BMC Med, 2006, 4: 4 [ 14 ]Lesko SM. The safety of ibup rofen suspension in children. Int J Clin Pract Supp l, 2003, (135) : 50253 [ 15 ]Lesko SM, M itchell AA. The safety of acetam inophen and ibup rofen among children younger than two years old. Pediatrics, 1999, 104 (4) : 39 [ 16 ]Lesko SM, M itchell AA. Renal function after short2term ibup rofen use in infants and children. Pediatrics, 1997, 100 (6) : 9542957 [ 17 ]Leroy S, Mosca A, Landre2Peigne C, et al. Ibup rofen in childhood: evidence2based review of efficacy and safety. A rch Pediatr, 2007 , 14 (5) : 4772484 [ 18 ]B rok J, Buckley N, Gluud C. Interventions for paracetamol ( acetam inophen) overdose. Cochrane Database Syst Rev, 2006, (2) : CD003328 [ 19 ]Mahadevan SB, McKiernan PJ, Davies P, et al. Paracetamol induced hepatotoxicity. A rch D is Child, 2006, 91 (7) : 5982603 [ 20 ]Dart RC, Bailey E. Does therapeutic use of acetam inophen cause acute liver failure? Pharmacotherapy, 2007, 27 (9) : 121921230 [ 21 ] Sarrell EM, W ielunsky E, Cohen HA. Antipyretic treatment in young children with fever: acetam inophen, ibup rofen, or both alternating in a random ized, double2blind study. A rch Pediatr Adolesc Med, 2006, 160 (2) : 1972202 [ 22 ] Prado J, Daza R, Chumbes O, et al. Antipyretic efficacy and tolerability of oral ibup rofen, oral dipyrone and intramuscular dipyrone in children: a random ized controlled trial. Sao Paulo Med J, 2006, 124 (3) : 1352140 [ 23 ]Wong A, Sibbald A, Ferrero F, et al. Antipyretic effects of dipyrone versus ibup rofen versus acetam inophen in children: results of a multinational, random ized, modified double2blind study. Clin Pediatr ( Phila) , 2001, 40 (6) : 3132324 ·803· C h in J Ev id B a s e d P e d ia tr　M a y 2009, V o l 4, N o 3 [ 24 ] The International Agranulocytosis and Ap lastic Anem ia Study. R isks of agranulocytosis and ap lastic anem ia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. JAMA, 1986, 256 (13) : 174921757 [ 25 ]Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern Med, 2007, 146 (9) : 6572665 [ 26 ] Guidelines_Clinical Management_H5N1. www. wp ro. who. int/ NR / rdonlyres/1C7719E327462243BF2953A272272B8DB56B / 0 /WHO interimguidelinesonclinicalmanagementofhumansinfected byinfluenzaAH5N1. pdf [ 27 ]Lal A , Gomber S, Talukdar B. Antipyretic effects of nimesulide, paracetamol and ibup rofen2paracetamol. Indian J Pediatr, 2000, 67 (12) : 8652870 [ 28 ] Goyal PK, Chandra J, Unnikrishnan G, et al. Double blindrandom ized comparative evaluation of nimesulide andparacetamol as antipyretics. Indian Pediatr, 1998, 35 ( 6 ) : 5192522[ 29 ]U lukol B, KÊksal Y, Cin S. A ssessment of the efficacy andsafety of paracetamol, ibup rofen and nimesulide in children withupper resp iratory tract infections. Eur J Clin Pharmacol, 1999, 55(9) : 6152618[ 30 ] Steele RW , Tanaka PT, Lara RP, et al. Evaluation of spongingand of oral antipyretic therapy to reduce fever. J Pediatr, 1970,77 (5) : 8242829(收稿日期 : 2009204209　修回日期 : 2009204230)(本文编辑 :张　萍 )(续完 ) 《胎儿和新生儿脑损伤 》出版 　　复旦大学附属儿科医院在新生儿缺氧缺血性脑病和早产儿脑损伤的长期研究中 ,积累了丰富的基础与临床研究的工 作经验。邵肖梅教授和桂永浩教授组织了复旦大学附属儿科医院、妇产医院、华山医院的专家 ,邀请了国内北京、广州、成 都、长沙的新生儿专家 ,还邀请了新西兰和英国的新生儿专家一同编写了《胎儿和新生儿脑损伤 》这部专著。该书于 2008 年 1月由上海科技教育出版社出版。本书的编写中以理论与实践相结合 ,临床与科研相结合、治疗与康复相结合的原则 , 全面系统地展示了国内、外胎儿和新生儿脑损伤的新理论、新技术、新方法和新经验。内容主要包括胎儿、新生儿的脑发育 和解剖学 ;胎儿、新生儿脑损的病因、发病机制 ;晚近开展的应用于临床的影像学诊断及脑功能监测的新技术、新方法 ;在新 生儿缺氧缺血性脑病治疗方面 ,对目前的常规治疗 ,正在进行的亚低温多中心临床研究 ,尚未取得共识的高压氧研究、神经 干细胞移植的实验研究等均做了介绍 ,同时对改善脑损伤的远期预后进行有效的康复也做了详细的介绍。本书的出版对 提高我国新生儿脑损伤的诊断治疗水平 ,减轻或减少脑损伤的远期不良预后将起到积极的作用。 本书大 16开本 , 99万字 ,文字流畅 ,图文并茂 ,证据翔实 ,版式精美 ,装祯考究 ,定价 120元 /册。 《儿科疾病诊断流程与治疗策略 》出版 　　由南京医科大学附属第一医院儿科陈吉庆和周国平教授主编的《儿科疾病诊断流程与治疗策略 》于 2008年 3月由科 学出版社出版发行。本书由中华医学会儿科学分会桂永浩主任委员作序 ,邀请黄国英教授等数 10位国内著名儿科学专家 共同编写 ,将具有丰富临床经验专家们的临床思维方法、诊断思路和经验介绍给年轻医生 ,旨在引导他们遵循循证医学方 法学 ,关注医学动态 ,不断提高临床诊疗水平。全书 1 168千字 ,共 13章 ,内容包括儿科学各专业疾病的概述、诊断思路、 治疗措施、预后评价和最新进展等 ,均列出诊断和治疗的流程图。本书最后附有病例分析。可帮助中青年临床医生迅速走 上成熟和成功之路。读者可至全国新华书店或医学书店购买 ,每册定价 138. 00元。亦可通过科学出版社邮购 ,邮购电话 : 010264034601,联系人 :温晓萍。 ·903·中国循证儿科杂志　2009年 5月第 4卷第 3期