中药肝肾毒性及肝肾功能检测指标的研究概况

2011年8月第18卷第8期 中国中医药信息杂志 ·105· 中药肝肾毒性及肝肾功能检测指标的研究概况 张茜，金若敏 (上海中医药大学药物安全研究中心，上海201203) 关键词：中药；肝毒性；肾毒性；肝功能；肾功能；检测指标；综述 ∞l：lO．3969／j．is8n．1005—5304．2011．08．052 中图分类号：I眨85 文献标识码：A 文章编号：l005-5304(2011)08．O105．03 近年来，关于服用中药引起不良反应的报道屡见不鲜，从 马兜铃引起肾中毒事件“】，到小柴胡汤引发急性肝炎曙3的风波， 不仅给临床上中药的应用敲响了警钟，还对药物的安全性评价 提出了更高的要求。笔者在查阅近10年来国内外相关文献基 础上，就中药肝肾毒性成分进行归纳，并对肝肾功能指标 的检测方法作一概述。 1肝肾毒性研究 1．1肝脏毒性成分 1．1．1生物碱类 关于此类结构药物的肝毒性报道较多，最 典型的是吡咯里西啶类生物碱(PA)，包括山冈橐吾碱、野百合 碱、千里光碱等，其主要分布于紫草科、菊科、豆科和兰科的 植物中，在体内通过cYP450代谢活化后产生毒性，可引起肝细 胞出血性坏死、肝巨红细胞症、静脉闭塞症等Ⅱ1。 1．1．2皂苷类如三七、商陆、黄药子等，但毒性机制各有不 同，其中黄药子是目前研究最多的皂苷类肝毒性药物，它含有 薯蓣皂苷、薯蓣毒皂苷、黄独素及黄独萜A、B、c等毒性成分， 既能损害肝细胞，又能影响胆汁排泄，动物实验显示其可致小 鼠肝细胞脂肪变性和嗜酸性变。重者小灶性坏死和片状坏死， 且病变呈剂量、时间相关性Ⅲ。 1．1．3毒蛋白类如蓖麻子、望江南子、相思豆等，相思豆蛋 白的毒性机制是抑制细胞DNA合成所致，蓖麻毒蛋白的作用机 理和相思豆毒蛋白相似，均是阻断了蛋白质的合成H’。 1．1．4萜与内酯类此类药物的肝脏毒性在临床上也有较多 基金项目：国家重点基础研究发展计划(2009cB522807)；国家 。重大新药创新”科技重大专项(2009ZX0902一002) 通讯作者：金若敏，E-皿ail：Claife一2768岔126．c硼 报道，如主要成分为二萜类、倍半萜类的雷公藤及主要活性成 分是呋喃三萜类物质的川楝子，能引起急性中毒性肝炎，出现 转氨酶升高、黄疸、肝肿大等嘲。 1．2肾脏毒性成分 1．2．1 生物碱类 此类药物的肾脏毒性较低，如益母草含有 益母草碱、水苏碱等，对肾小球无损伤作用，但可引起肾间质轻 度炎症及少量纤维组织增生、肾小管轻度脂肪变，且随剂量的 增大病变也相对加重。提示长期服用单昧大剂量益母草，有可 能引起肾小管、肾间质的损害H1。 1．2．2萜与内酯类如雷公藤能引起肾小管上皮浊肿、间质 内淋巴细胞增多、血管扩张、部分肾小球囊扩张、毛细血管球 缺血等“’。 1．2．3含三氧化二砷的药物如砒霜用于治疗恶性肿瘤时可 引起急性肾功能衰竭呻1。 1．2．4 马兜铃酸类 最具有代表性的药物是关木通，其含有 的马兜铃酸能在人体内蓄积，损伤肾小管及肾间质，使近端肾 小管刷状缘脱落、坏死。患者出现肾性糖尿和低分子蛋白尿， 且伴随远端肾小管酸中毒及低渗尿，初期呈现急性肾功能衰竭， 继而转变成慢性肾小管间质性肾病m1。 2检测指标 2．1肝功能 2．1．1血清转移酶丙氨酸氨基转移酶(ALT)是存在于肝细 胞的一类酶，其主要存在于肝细胞浆中，当肝细胞受到损害后， 细胞变性、坏死，细胞膜破碎或细胞膜的通透性增加，ALT就会 被释放到血液中，使血中ALT活性增加，在急性肝损伤时ALT 显著升高。由于只要有1％的肝细胞损害就可使血中ALT明显 升高，所以，对肝损害反应灵敏，是临床普遍应用的指标。 究U]．中国中药杂志，2∞6，3l(14)。“63一1165． 【16】许汉林，熊利荣，陈军，等．H1020大孔树脂分离纯化大黄蒽醌的研究[J】． 中国医院药学杂志，2007，27(5)t619—622． 【17】王早，陈成飞，藏春伟。等．I咖喝∞大孔吸附树脂分离茶多酚的研究[J】． 中成药，2010。32(9)：鹋3一麟． [18】刘荣华，汪洋，陈兰英．c叭一帅大孔树脂提取胆红素工艺研究[J】．中成 药，2000。22(3)：187一l舳． [19】祁金龙。张嫡群，耿红梅。等．醇沉和大孔树脂联用精制定志小丸的实 验研究[J]．中成药，2∞7，29(7)；lO∞一1003． [20】颜红，夏新华，罗蕉，{氧五种大孔树脂对舒胸片6种成分的静态吸附 性自鲁的考察[J】．中成药，20lO。32(6)：1055一lO弱． ； 【2l】高声传。马宏达。刘丽嫒，等．复肝灵胶囊的制备及稳定性考察[J]．中 国药师，2009，12(11){l弱0一1582． 【22]王锋，刘雪松，陈勇，等．酸枣仁皂苷大孔树脂纯化工艺及肝Lc—ELsD‘ 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手段之一，但需与其他肝功能检查互补，才能更好地反映肝脏 的实际功能情况。 2．1．2碱性磷酸酶碱性磷酸酶(ALP)是一种连接在肝脏与 胆管的细胞中存在的酶。胆总管阻塞、肝内胆汁淤积或肝脏的 渗透性疾病都将会使血清中ALP升高。ALP也存在于骨骼和胎 盘组织，所以它在发育期的儿童(骨骼生长)和患有佩吉特病的 老年患者中也会有较高的含量。 2．1．3总胆红素 总胆红素(TBIL)是血红素的分解产物。肝 脏具有清除血中胆红素的作用，其机制是血中的胆红素被肝细 胞吸收，通过结合某些物质使胆红素具有水溶性而进入胆汁， 最后排泄入肠道。肝硬化和病毒性肝炎可造成肝细胞吸收能力 减弱、胆红素结合的受损从而引起肝脏对胆红素代谢不足，血 中胆红素含量升高。肝脏或胆管阻塞可导致胆道阻塞、胆红素 排泄不畅而使血中胆红素含量升高。 2．1-4直接胆红素 直接胆红素即结合的胆红素。若TBIL 增加，而直接胆红素表现正常，即是未结合胆红素过剩或胆红 素生成过多，如溶血、病毒性肝炎或肝硬化方面的疾病；若表 现过高的水平，而肝脏结合胆红素的能力是正常的，即为排泄 不畅，如胆结石的阻塞或癌症。 2．1．5胆汁酸胆汁酸(TBA)是胆汁的重要成分，其主要存在 于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用。研究表 明，TBA与肝病有密切联系，如急性肝炎时，血清TBA浓度急剧 升高：而对于传统上通过组织学检测来分析的慢性肝炎，血清 TBA水平可作为检测慢性肝炎中肝损伤的一个敏感指标；肝硬 化患者由于TBA贮存量减少，使得血清中TBA浓度升高，尿中硫 酸化胆汁酸的排出量也随之升高呻’。 2．1．6r谷氨酰转肽酶 1，一谷氨酰转肽酶(GGT)主要用于诊 断肝胆疾病。虽然GGT是检测胆汁淤积非常灵敏的指标，但它 可能在不严重或亚临床的肝功能异常时也会升高。GGT在诊断 引起ALP单独升高的原因上有一定的帮助。但是，GGT在急性 或慢性酒精中毒时也会升高，所以，在特殊要求的情况下，GGT 不作为检测肝功能的指标““。 2．1．10乳酸脱氢酶乳酸脱氧酶(LDH)存在于身体许多组织 中。LDH水平的升高可能表明了肝脏的损伤，但血清中的L删 也会因恶性肿瘤、心脏病、血液疾病等因素而升高。所以，即 使L明呈现高值时也很难判定出特定的疾病，要配合症状与其 他检查结果才能判断。 2．2 肾功能 2．2．1尿素氮尿素氮(BUN)是人体蛋白质代谢的主要终末 产物。在肾功能正常的情况下，BUN从肾小球滤出，故其用作肾 小球滤过功能的诊断指标。在肾功能损害早期，血唧可在正 常范围，当肾小球滤过率下降到正常的5096以下时，血BUN的浓 度迅速升高。各种肾实质性病变，如肾小球肾炎、问质性肾炎、 急慢性肾功能衰竭、肾内占位性和破坏性病变均可使血BUN 增高。 2．2．2肌酐肌酐(cr)是肌肉在人体内代谢的产物，它是小 分子物质，主要由肾小球滤过排出体外，在肾小管内很少吸收， 每日体内产生的Cr几乎全部随尿排出。当急慢性肾小球肾炎 等使肾小球滤过功能减退时，血cr可升高。 2．2．3肾损伤因子肾损伤因子(KIM一1)是一种在肾缺血和 毒性损伤中异常表达的黏附分子“”，作为肾小管损伤或急性肾 小管坏死的特定标志物““，在多种肾脏疾病中的表达均有升高， 特别是肾纤维化和肾炎n31。研究表明，尿中KIM-1的降低反映 了与蛋白尿有关的肾小管间质性损伤的改善，即KIM—l浓度的 降低与蛋白尿的降低呈正相关““。 2．2．4脂质运载蛋白脂质运载蛋白(NGAL)是一种损伤诱导 的铁转运蛋白“”，它通过改善细胞内辅酶铁的代谢来调节多种 参与细胞生命重要蛋白质的合成“6。”。NGAL不仅能够预测急性 肾损伤，还能用于慢性肾损伤的检测。研究表明，血清和尿中的 NGAL水平与慢性肾损伤直接相关，而且与鹿清中的Cr和肾小 球滤过率的变化有极大的联系“”。KuWabara等“∞研究发现，患 有肾病综合征和间质性肾炎患者尿液中的NGAL水平明显上 升。 2．2．5pz一微球蛋白 &一微球蛋白是由淋巴细胞、血小板、多 形核白细胞产生的一种小分子球蛋白，正常人p：一微球蛋白的 合成率及释放量相当恒定。B：一微球蛋白可以从肾小球自由滤 过，99．996在近端肾小管吸收，并在肾小管上皮细胞中分解破 坏。故在正常情况下，p。一微球蛋白的排出是很微量的。因此，p。一 万方数据 2011年8月第18卷第8期 中国中医药信息杂志 ·107· 微球蛋白检测被认为是衡量糖尿病患者轻度肾功能减退和疗 2008㈣15)：348—352． 效观察的一项简便、精确而又敏感的方法，血清艮一微球蛋白的 升高可反映肾小球滤过功能受损或滤过负荷增加的情况，而尿 液中排出&一微球蛋白增高，则提示肾小管损害或滤过负荷增 加，在急性肾小管损伤或坏死、慢性间质性肾炎、慢性肾衰等 情况下，均可使得尿&一微球蛋白显著升高。 2．2．6尿肝脏型脂肪酸结合蛋白尿中肝脏型脂肪酸结合蛋 白(L—FABP)因其能准确反映肾小管间质性损伤而被认为是具 有前景的另一种标志物，而且，Nak鲫uraT啪’课题组在研究患 有糖尿病肾病患者的L—FABP水平时发现，尿中的L—FABP还与 其他一些疾病相关。 2．2．7细胞因子在众多的细胞因子中，结缔组织生长因子 (cTGF)和转化生长因子一p(TGF—p)被认为是肾病潜在的生物标 志物。suthanthir醐等旺”研究发现，血清中的TGF—B。蛋白水平 和慢性肾损伤的危险因素存在联系。长期实验表明，血浆中的 cTGF有助于预测晚期1型糖尿病肾病患者的死亡率㈨。 2．2．8尿mRNAs实验表明，对尿中mRNAs的定量是一种探索 肾病相关生物标志物的新方法∞1。虽然尿中mRNAs检测简单、- 无损伤，但仍需要更进一步的研究来明确其在临床检测上的意 义。 3结语 中药的潜在毒性，特别是肝肾毒性不容忽视，而肝脏和肾 脏在人的生命活动中有着不可取代的地位，对其功能检测也尤 为重要。所以，要不断地发展相应的检测技术，寻找更具有代表 意义的指标以提高诊断的准确性和灵敏度。 参考文献： [1]王建雄，赖燕蔚．关木通中毒致肾脏损害lO例分析[J]．时珍国医国药。 2006，17(10)：2109—21lO． [2]王秀娟，许丽平，王敏．常用中药及复方的肝毒性[J】．首都医科大学学 报，2007。28(2)：220—224． 【3]王军，王长虹，王峥涛．吡咯里西啶生物碱的细胞毒性及致毒机制研究 进展[J]．国际药学研究杂志。2007，34(4)：246—258． [4】蔡浙毅。周锦明，葛缘仁．益母草对肾功能及其组织形态影响的动物实 验研究[J】．上海中医药杂志，2000，34(11)：37—39． [5]孙蓉，吴旭东．雷公藤、关木通、益母草对大鼠肾毒性的比较研究[J】． 中药药理与临床。2005，2l(2)：26—28． [6]刘秀峰，秦叔违．三氧化二砷注射液治疗晚期肿瘤致急性肾衰[J]．临床 肿瘤学杂志，2003，8(1)：57—58． [7]张建华，杨文东．长期大量饮酒者肝功能和血脂检测指标变化的临床分 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