韩清锡-慢性乙肝疾病进展的评价指标及治疗策略

null慢性乙肝疾病进展的指标 及治疗策略慢性乙肝疾病进展的评价指标 及治疗策略 温州医学院附属一院消化内科 韩清锡null乙肝疾病的自然史免疫逃避<<>>HBeAg+veHBeAg–ve ALTHBV-DNA无活动携带者状态HBeAg阴性 慢性活动性肝炎HBeAg 阳性慢性乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期治疗治疗监测监测109-10 cp/ml107-8 cp/ml< 104－5 cp/ml> 104－5 cp/ml 慢性乙型肝炎疾病进展 慢性乙型肝炎疾病进展Torresi et al. Gastroenterology. 2000; 118:S83–S103 Fattovich et al. Hepatology 1995; 21:77–82 Perrillo et al. Hepatology 2001; 33:424–432肝癌 (HCC)肝硬化肝功能衰竭慢性感染肝移植死亡30%5%-10%23%在5年内急性恶化乙肝疾病进展中的评价指标乙肝疾病进展中的评价指标ALT HBV DNA HBeAg HBsAg 如何评价乙肝疾病进展中的预测值(1)如何评价乙肝疾病进展中的预测值(1)ALT ALT正常并不预示着良好的预后 ALT 正常不能排除有发生严重疾病的可能 HBV DNA HBeAg HBsAg nullnull如何评价乙肝疾病进展中的预测值 (2)如何评价乙肝疾病进展中的预测值 (2)ALT HBV DNA HBV DNA是评价临床转归的重要指标(海门队列研究和REVEAL研究)均表明，基线HBV DNA水平与肝硬化、肝癌以及慢性肝病所致死亡显著相关 HBV DNA 也可作为抗病毒治疗疗效的评价指标 HBeAg HBsAg R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化发生 与血清HBV DNA水平密切相关R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化发生 与血清HBV DNA水平密切相关随访年数肝硬化累积发生率 (%受试者)Baseline HBV DNA level, copies/mlLog rank test of trend p<0.001≥106 (n=602) 105–<106 (n=333) 104–<105 ( n=628) 300–<104 ( n=1,150) <300 (n=869) 2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.相关风险系数 (95% CI)9.8 (6.7-14.4)5.9 (3.9-9.0)2.5 (1.6-3.8)1.4 (0.9-2.2)1.0 (reference)nullR.E.V.E.A.L研究: 随着HBV载量升高 肝硬化发生率增加 Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678–686R.E.V.E.A.L研究: 高病毒载量是发生 肝硬化独立危险因子R.E.V.E.A.L研究: 高病毒载量是发生 肝硬化独立危险因子#300–<104104–105>106HBV DNA copies/mL#105–106所有分析患者人群 (n=3,582)#肝硬化调整后相对危险度 (95% CI) *Cox proportional hazards regression analysis. Risk relative to HBV DNA <300 copies/mL. Relative risk adjusted for age, gender, cigarette smoking, alcohol consumption.#p <0.001##HBeAg(-), 正常 ALT 患者人群(n=2,923)#300–<104104–105>106HBV DNA copies/mL105–1066.65.62.51.4024681012141618#p <0.0016.55.62.51.4024681012141618Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素基线时HBV DNA阳性患者5年肝硬化失代偿发生相对危险性比HBV DNA阴性患者高4.05倍。Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素基线时HBV DNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBV DNA阴性患者高5.9倍。Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关 (无HCC)基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关 (无HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间（年）低HBV DNA (+) 1.6x103– <105 copies/mL RR=1.5 (0.2–12.1)HBV DNA (-) <1.6x103 c/mL 高HBV DNA (+) ≥105 copies/mL RR=15.2* (2.1–109.8)Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803*p trend < 0.001 nullnull如何评价乙肝疾病进展中的预测值 (3)如何评价乙肝疾病进展中的预测值 (3)ALT HBV DNA HBeAg HBeAg作为终点指标(基因型A患者为主) HBsAg null如何评价乙肝疾病进展中的预测值 (4)如何评价乙肝疾病进展中的预测值 (4)ALT HBV DNA HBeAg HBsAg 最终目标 HBsAg血清转换 延长无疾患生存期 如何治疗乙肝患者?如何治疗乙肝患者?效益风险病人的年龄和意愿 疗程 HBV基因型 合并症 花费获得持续应答的机率 肝病严重程度不良反应 耐药风险 具体情况具体分析HBeAg阳性乙肝治疗目标HBeAg阳性乙肝治疗目标短期可行目标： 推荐终点：HBeAg血清转换 其它终点：HBV DNA抑制、ALT复常 长期目标 预防/终止/减轻 肝坏死 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC 最终目标 HBsAg血清转换 延长无疾患生存期1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)不同时间的治疗终点不同时间的治疗终点时间HBeAg 消失HBV DNA 转阴HBe 血清转换HBsAg 消失HBsAg 血清转换生存率 提高组织学改善直接抗病毒和以免疫为基础的治疗的治疗终点不同慢乙肝肝硬化抗病毒治疗 的重要意义慢乙肝肝硬化抗病毒治疗 的重要意义肝硬化疾病进展肝硬化疾病进展代偿肝硬化肝细胞癌死亡失代偿肝硬化5年病死率14-20%15年病死率70-86%1每年发生率3%11. 中国慢性乙肝防治指南2005 2. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25每年发生率2-8%2肝硬化的结局 (慢性乙肝肝硬化的五年生存率)1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 肝硬化的结局 (慢性乙肝肝硬化的五年生存率)中国乙肝防治指南: 肝硬化的治疗目标代偿期肝硬化患者 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。 失代偿期肝硬化患者 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延 缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。中国乙肝防治指南: 肝硬化的治疗目标慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357中国乙肝防治指南: 肝硬化的治疗指征中国乙肝防治指南: 肝硬化的治疗指征代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg(+)：HBV DNA ≥ 105 拷贝/ml，ALT正常或升高。 HBeAg(-)：HBV DNA ≥ 104 拷贝/ml，ALT正常或升高。 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBV DNA阳性，ALT正常或升高。慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～3572007 AASLD指南 乙肝肝硬化患者治疗2007 AASLD指南 乙肝肝硬化患者治疗Lok ASF, McMahon BJ.Hepatology 2007; 45:507-539中国乙肝防治指南: 肝硬化抗病毒药物治疗代偿期肝硬化: 核苷类药物长期治疗，干扰素慎用； 失代偿期肝硬化： 拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用；中国乙肝防治指南: 肝硬化抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357批准的抗乙肝病毒治疗药物批准的抗乙肝病毒治疗药物1992－2005有五个药物在美国批准用于乙肝治疗 干扰素类 普通干扰素 长效干扰素 核苷（酸）类药物 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 (替比夫定) nullChang T-T, et al. NEJM 2006; 354:1000–1010; Gish R, et al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1) 267A–268A (abstract 181); Lai C-L, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Marcellin P, et al. NEJM 2003;348:808–816; Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42( Suppl. 2):31 (abstract 73); Lau G, et al. NEJM 2005; 352:2882–2695.Peg IFN# 拉米夫定* 阿德福韦† 替比夫定§恩替卡韦* 患者比例（%）*对当前可靠的 – 非来自头对头研究*不可测 <300拷贝/mL，2年累积数据；§不可测 <300拷贝/mL †不可测 *1年 <400拷贝 / 2年 <1000拷贝/mL; #不可测 <400拷贝/mLN/A1年 2年1年 2年1年 2年1年 2年1年 2年HBV DNA抑制： 治疗核苷初治HBeAg(+)患者1年和2年疗效比较*null*对当前可靠资料的总结 – 非来自头对头研究*不可测<300拷贝/mL，2年累积数据；§不可测<300拷贝/mL †不可测 *1年 <400拷贝/mL / 2年 <1000拷贝/mL; #不可测 <400拷贝/mLLai CL, et al. NEJM 2006; 354:1011–1020; Lai C-L, et al. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21(suppl 1): A31. (Abstract 97). Lai C-L, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2003;348:800–807; Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2005;352:2673–2681; Marcellin P, et al. NEJM 2004;348:1206–1217Peg IFN# 拉米夫定* 阿德福韦† 替比夫定§恩替卡韦* 患者比例 (%)N/A1年 2年1年 2年1年 2年1年 2年1年 2年HBV DNA抑制： 治疗核苷初治HBeAg(-)患者1年和2年疗效比较*null核苷初治HBeAg(+)1,4 核苷初治HBeAg(-)2,5ETV (n=354) LVD (n=355)ETV (n=325) LVD (n=313)ETV (n=141) LVD (n=145)LVD-失效HBeAg(+)3,6患者比例Chang et al, NEJM 2006; 354:1001-10 4. de Man et al, ISVHLD 2006, Paris, 1-6 July 2006 Lai et al, NEJM 2006;354:1011-20 5. Lai et al, Shanghai-HK ILC, Shanghai, 25-28 March 2006 Sherman, et al. Gastroenterology 2006; 130;2039-49 6. Yurdayin et al, EASL 2006, Paris, 26-30 Apr, 2006p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.000148周和96周时患者达到HBV DNA <300拷贝/mL的情况48周时 HBV DNA 平均下降幅度48周时 HBV DNA 平均下降幅度Studies 022, 027 and 026初治 eAg+初治 eAg-LVD失效 eAg+log10 copies/mLp < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001 null**72周时（结束治疗后6个月随访）；†通过最后一次观察（治疗过程中和治疗结束后6个月）Lau G, et al. NEJM 2005; 352: 2682–2695. Gish R, et al. Hepatology 2005; 42 (Suppl 1) 267A–268A (abstract 181). Marcellin P, et al. J Hepatol 2005; 42:31–32 (Abstract 73). Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91). *对当前可靠资料的总结 – 非来自头对头研究020406080HBeAg血清转换的患者比例(%)Peg IFN** 拉米夫定† 阿德福韦替比夫定恩替卡韦† HBeAg血清转换：治疗核苷初治HBeAg(+)患者2年疗效比较*nullHBeAg(+)*对当前可靠资料的总结 – 非来自头对头研究Peg IFN 48周拉米夫定 48周阿德福韦 48周替比夫定 52周020406080恩替卡韦 48周53627265组织学改善** 72周时肝活检Lok A, et al. Hepatology 2007;45(2):507-539 患者比例 (%)肝脏组织学改善：治疗核苷初治HBeAg(+)患者1年疗效比较*nullHBeAg(-)*对当前可靠资料的总结 – 非来自头对头研究Peg IFN 48周拉米夫定 48周阿德福韦 48周替比夫定 52周020406080恩替卡韦 48周6461487067组织学改善** 72周时肝活检Lok A, et al. Hepatology 2007;45(2):507-539 患者比例 (%)肝脏组织学改善：治疗核苷初治HBeAg(-)患者1年疗效比较各种核苷(酸)类似物耐药发生情况各种核苷(酸)类似物耐药发生情况对阿德福韦的基因耐药率3HBeAg(-) 患者0311182902040608010012345Year of treatment耐药发生累积可能性(%)对拉米夫定的基因耐药率2HBeAg(+) 患者234655716502040608010012345耐药发生率 (%)Year of treatment1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91). HBeAg(+)和 (-) 患者恩替卡韦基因耐药发生率10204060801001234Year of treatment耐药发生累积可能性(%)<1%<1%<1%5020406080100Year of treatmentHBeAg(+)HBeAg(-)替比夫定由于基因耐药而导致的 病毒反弹率4,542239123451.2%022/901研究恩替卡韦治疗3年队列： 低耐药保证长期疗效022/901研究恩替卡韦治疗3年队列： 低耐药保证长期疗效n 69/119 100/118 107/119 同类其它抗病毒药物长期治疗的疗效<400拷贝/mL1拉米夫定阿德福韦LdT<1000拷贝/mL2,3<300拷贝/mL4 (%)68%42%63%71%88%82%12121242%79%65%>2.5367%12345治疗持续时间 (年)0204060801001. Hadziyannis S, et al. Hepatology 2000;32:847–851. 2. Hadziyannis S, et al. NEJM 2005; 352: 2673–2681. 3. Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14). 4. Lai et al, 2006 AALSD , Oral #91*对最近可靠数据的总结 – 非来自头对头研究 HBeAg-同类其它抗病毒药物长期治疗的疗效null经2年治疗后 *Anna Lok, GASTROENTEROLOG. Vol. 132小 结结 论结 论乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓疾病进展减少失代偿和肝癌发生延长生存期，提高生活质量。 抗病毒治疗宜选择抗病毒能力强且耐药发生低的药物 恩替卡韦是慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗的新选择null 谢 谢 !