[最新]论文 范文【 精品】盐酸苯达莫司汀的合成优化

[最新] 范文【 精品】盐酸苯达莫司汀的合成优化 [最新]实用范文 精品文档 论文文献 盐酸苯达莫司汀的合成优化 盐酸苯达莫司汀的合成优化 关键词:盐酸苯达莫司汀 合成优化 盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride，如图化合物III)是一种双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制。美国FDA于2008年3月21日批准Cephalon公司的盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride，Treanda)用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。盐酸苯达莫司汀的化学名为4-[5-(双(2-氯乙基)氨基-1-甲基-2-苯并咪唑]丁酸盐酸盐，可用于治疗多种恶性肿瘤 ，具有良好的市场前景，有开发的潜力。 目前，有关其合成主要如下 : 通过2,4-二硝基氯苯与甲胺反应，得到化合物1;化合物1经硝基还原得到化合物2;化合物2经戊二酸酐处理得到化合物3,;化合物3经硫酸乙醇处理，得到化合物4;化合物4经再次硝基还原得到化合物5;化合物5经环氧乙烷反应，得到化合物6;化合物6在氯化亚砜的作用下氯代后用浓盐酸处理，得到化合物7，即盐酸苯达莫司汀。本方法是合成盐酸苯达莫司汀的主要方法。但是，在合成过程中，我们发现该合成路线有如下几个缺点:1)起始原料2,4-二硝基氯苯是剧毒化学品，按照我国的法律法规，不容易得到(或则需要较大的代价才可以得到);2)在化合物2的制备过程中，需用到具有难闻气味的硫化物，给反应处理带来的难度，增加了工作人员的劳动保护成本;3)在最后一步的氯代过程中，我们发现有大量的氯化氢气体产生，对工作人员和反应设备的都比较高。因此我们对此工艺进行了部分改进。 通过对工艺的分析并参考文献 ，我们计划直接采购中间体化合物4，即5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯为原料，经催化氢化、酰化、还原、成盐四步完成产品的合成。其主要路线如下: 一、仪器与试剂 [最新]实用范文 精品文档 论文文献 1H NMR核磁共振仪Brucker 400MHz;Elementar Vario Micro 元素分析仪;安捷伦质谱仪;YRT-3熔点仪(温度计未校正)。5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(兰州天邦有限公司提供，纯度?99%)，其他试剂均为试剂公司提供的分析纯或者化学纯试剂。 二、过程和结果 5-氨基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(I)的合成 将100g5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(0.34mol)和1000mL甲醇/乙酸乙酯的混合溶液加入高压釜中，加入5g 雷尼镍(Raney Nickel)，在25??5?下，经三次换气后，在0.5MPa氢气加压氢化反应，直至TLC检测原料反应完全后，停止反应。过滤，滤液减压浓缩至干，经乙酸乙酯加热溶解进行重结晶，过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤。滤饼真空干燥，得到红色固体80.5g化合物(II)。收率89.7%。熔点131-132?(文献(2)熔点131-132?);元素分析(C14H19N3O2，相对分子量261.3)理论C 64.35%;H 7.33%;N 16.08%;实际数据C 64.3%;H 7.3%; N 16.1%。 4-(5-[双(-2-氯乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑)丁酸乙酯(II)的合成 30-40?下，40g化合物I(0.14mol)和280g氯乙酸(2.86mol)溶于140mL四氢呋喃中，滴加990mL硼烷四氢呋喃溶液(1M，0.99mol)。滴加完毕后，加热至50?左右反应2小时，直至反应完全。降温至20?以下，滴加入40mL甲醇。滴加完毕后，减压浓缩反应溶液至400mL左右，降温到20?以下，加入250mL纯化水，并用饱和碳酸钾溶液调pH值至7-8.过滤，滤饼减压干燥得到化合物II。熔点60-64?。 盐酸苯达莫司汀的合成 80g化合物II(0.21mol)溶于300mL浓盐酸加热回流4小时后，降温到50?加入4g活性炭，再回流0.5小时，过滤，减压浓缩，至约150mL后，加入80mL纯化水，冷却，析晶。过滤，用稀盐酸洗涤，真空干燥，得到白色固体——盐酸苯达莫司汀60g(0.15mol)，收率73%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 12.3(brs,1H), 7.72 (d,J=9.3Hz,1H), 7.14 (d,J=2.32Hz,1H) ,6.89 (dd,J=9.3,2.3Hz,1H), 3.90 (s,3H), 3.93 (m,8H), 3.14 [最新]实用范文 精品文档 论文文献 (t,J=7.6Hz,2H) ,2.42 (t,J=7.2Hz,2H), 2.02 (quint,J=7.6Hz,2H); MS:358.2(M+1)。 三、结果和讨论 在合成盐酸苯达莫司汀过程中，我们参考文献，做了如下优化: 1)缩短了合成步骤，减少了可能的生产周期;2)使用清洁卫生的催 化氢化的方法，降低了硝基还原的能耗和污染;3)减少了大量使用 氯化亚砜后大量氯化氢气体的污染，延长了设备的使用寿命，对环境 友好;4)工艺简单，易行，操作简单有利于放大生产。参考文献[1] 陈磊，叶东等 盐酸苯达莫司汀的合成工艺改进[J]中国药师，2013,16 (2):251-252.[2]高丽梅，汪燕翔，宋丹青 盐酸苯达莫司汀的合成 [J]中国新药杂志，2007,16(23):1960-1961,1970.[3]J. Chen, K. Przyuski et al, Org. Pro. Res. Dev. 2011,15,1063-1072. -----分享文档，传播知识，赠人以花，手自留香。