阿司匹林论文

阿司匹林论文 目 录 摘要 .......................................................................................................................... 1 ABSTRACT .............................................................................. 错误～未定义书签。II 第1章 合成工艺 ....................................................................................................1 原料及产品物性 ........................................................................................... 1 1.1 1.1.1 醋酐物性 ................................................................................................ 1 1.1.2 产品物性 ................................................................................................ 2 1.2 醋化反应(主反应) ................................................................................... 3 1.2.1 反应方程式 .......................................................................................... 3 1.2.2 副反应 .................................................................................................... 3 1.3 合成工艺 ...................................................................................................... 4 1.3.1 常用生产工艺 ........................................................................................ 4 1.3.2 美国专利法 ............................................................................................ 6 第2章 工艺流程与工艺条件 .................................................................................7 2.1 工艺流程简图 .............................................................................................. 7 2.2 操作工艺流程 .............................................................................................. 7 2.2.1 醋化岗位 ................................................................................................ 7 2.2.2 酸洗离心洗涤 ........................................................................................ 8 2.2.3 水洗离心洗涤 ........................................................................................ 8 2.2.4 干燥岗位 ................................................................................................ 8 2.2.5 回收岗位 ................................................................................................ 8 2.3 工艺条件与控制指标 ................................................................................... 9 2.3.1 开车前生产设备必须具备的技术条件 .................................................. 9 2.3.2 主要工艺基础 ........................................................................................ 9 第3章 催化剂 ...................................................................................................... 12 3.1 国内外普遍使用的催化剂 ..........................................................................12 3.2 新型催化剂 .................................................................................................12 第4章 阿司匹林的药理作用 ............................................................................... 14 I 4.1 COX 和COX ..................................................................................................14 12 4.2 乙酰化作用和水杨酸化作用 ........................................................................15 4.3 NSAID 的阿司匹林效果阻断作用 .................................................................16 4.4 阿司匹林抵抗 ...............................................................................................16 阿司匹林的复方和新型制剂 ................................................................... 18 第5章 5.1阿司匹林复方制剂 ........................................................................................18 5.1.1 复方阿司匹林、双嘧达莫缓释片 .........................................................18 5.2 阿司匹林新剂型 ..........................................................................................18 5.2.1 阿司匹林胃漂浮微球 ............................................................................18 5.2.2 阿司匹林口腔崩解片 ............................................................................19 阿司匹林包衣脉冲片剂的研究 ............................................................19 5.2.3 第6章 国内外的生产情况以及需求量 ............................................................... 21 6.1 国外生产状况以及需求量 ..........................................................................21 6.2 国内生产状况以及需求量 ..........................................................................21 6.3 对我国今后产销的建议 ................................................................................21 6.3.1努力扩大出口，占领国际市场 .............................................................22 6.3.2生产多种释药方式的阿司匹林以及水杨酸的衍生物品种 ...................22 6.3.3发展多种阿司匹林和水杨酸的衍生物，满足市场需求 .......................22 第7章 应用及发展前景 ...................................................................................... 23 7.1 广泛用途 .....................................................................................................23 7.1.1 解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用 .........................................................23 7.1.2 防治心血管疾病....................................................................................23 7.1.3 防治癌症 ...............................................................................................24 7.1.4 治疗结膜炎 ...........................................................................................24 7.2 阿司匹林新用途 ..........................................................................................24 7.2.1 临床医学新用途....................................................................................24 7.2.2 农业领域新应用....................................................................................26 第8章 副作用及应用对策................................................................................... 28 8.1 副作用 .........................................................................................................28 II 8.1.1 胃肠道反应及黏膜损伤 ........................................................................28 8.1.2 肾脏和肝脏毒性....................................................................................28 8.1.3 阿司匹林性哮喘....................................................................................28 8.1.4 瑞氏综合征 ...........................................................................................28 影响凝血机制 .......................................................................................28 8.1.5 8.1.6 过敏反应 ...............................................................................................28 8.2 不良反应的防范措施 ..................................................................................29 8.2.1 合理用药 ...............................................................................................29 8.2.2 严格掌握剂量和疗程 ............................................................................29 8.2.3 改革剂型 ...............................................................................................29 8.2.4 阿司匹林含片 .......................................................................................29 8.2.5 研制阿司匹林衍生物以减少不良反应 .................................................29 8.2.6 防止不合理的配伍用药 ........................................................................30 8.2.7 其他 .......................................................................................................30 第9章 研究新方向 .............................................................................................. 31 9.1 合并用药 .......................................................................................................31 9.1.1 与钙通道阻滞剂合用 ............................................................................31 9.1.2 与卡托普利合用....................................................................................31 9.1.3 与潘生丁合用 .......................................................................................31 9.1.4 与尿激酶及肝素钙合用 ........................................................................31 9.1.5 与维生素合用 .......................................................................................31 9.1.6 与绞股蓝皂苷合用 ................................................................................32 9.2 阿司匹林金属盐的研究 ..............................................................................32 9.2.1 阿司匹林铜 ...........................................................................................32 9.2.2 阿司匹林锌 ...........................................................................................32 第10章 GMP认证对厂房的要求 .......................................................................... 33 10.1 GMP对药品生产企业厂房与设施的要求 ..................................................33 10.1.1 药品生产企业洁净室(区)的特点 .......................................................33 10.1.2 厂房设计 .............................................................................................34 10.1.3 车间工艺布置 .....................................................................................35 III 10.2 环境消毒 ...................................................................................................36 10.2.1 洁净室的消毒措施 ..............................................................................36 10.3 排水系统和电气照明 ................................................................................40 10.3.1 排水系统 .............................................................................................40 10.3.2电气和照明 ..........................................................................................42参考文献 ................................................................................................................. 44 IV 摘 要 1897年德国化学家Felix Hoffmann博士首次合成出乙酰水杨酸，由此引出了阿司匹林的经典传奇。它是历史上使用时间最长，用量最大的化学药物之一。一种西药能被人类应用一个多世纪(跨越三个世纪)而声望不衰。阿司匹林是独一无二的。它能退烧止痛、防治中风与心脏病发作，同时还可以防治癌症，治疗结膜炎、老年痴呆症、抗生素所致听力障碍、脚癣、白内障、偏头痛、艾滋病，具有降血糖作用，还可抗衰防皱。这个上世纪最神奇的药物，已经焕发出了青春，科学工作者们正在探索它各种新的效用，将为这老药撰写新传。本设计研究了阿司匹林的生产工艺、生产条件以及临床应用，并针对GMP认证的进行车间设计与车间改造。并对其过程进行物料衡算和生产设备选型。 关键词: 阿司匹林 ; 原料药; GMP认证; 车间设计 ; 车间改造 第1章 合成工艺 1.1 原料及产品物性 1.1.1 醋酐物性 1.名称 (1) 法定名称:乙酸酐 (2) 商品名称:醋酐 (3) 英文名称:Acetic anhydride 2.化学结构 OO O 分子式:CHO; 463 分子量:102.09 3.物理性质 无色透明液体，有强烈的刺激性醋酸气味，具有腐蚀性，熔点-74.13?，沸点138.6?，密度1.083，溶于氯仿、乙醚、醋酸乙酯、苯等，在热水中分解为醋酸。 1 1.1.2 产品物性 1.产品名称 (1) 法定名称:乙酰水杨酸 (2) 商品名称:阿司匹林 (ASPirin) (3) 出口名称:醋柳酸 (4) 化学名称:邻—乙酰氧基苯甲酸 (5) 英文名称:Acetyl Salicylic acid (6) 拉丁名称:ACIDUM(ACETYLSALICYLICUM) 2.化学结构 COOH OCOCH3 分子式:CHO984 分子量:180.2 BP93 USP23 3.理化性质 (1) 物理性质:本品为白色颗粒或针状晶体，亦有片状结晶或结晶性粉末，无臭，微带醋酸味、味微酸，mp135?,140?，1g阿司匹林可溶于5ml 乙醇，17ml 氯仿和15ml 乙醚中，1g 溶于300ml 水(25?)中。 (2) 化学性质: a(乙酰水杨酸在干燥空气中较稳定，在潮湿空气中缓慢水解，分解成水杨酸和醋酸。 分解式: 乙酰水杨酸 水杨酸 醋酸 b(乙酰水杨酸能溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液中，同时分解成水杨酸和醋酸钠，水溶液显酸性。 碱解式: 乙酰水杨酸 乙酰水杨酸钠 醋酸钠 2 c(乙酰水杨酸水溶液加三氯化铁能显紫色反应。 1.2 醋化反应(主反应) 1.2.1 反应方程式 醋化反应: 水杨酸138.1 醋酐102.1 乙酰水杨酸180.2 醋酸60.0 1.2.2 副反应 当配料确定后，反应速度随温度的上升而增快，在温度低时反应慢，周期长，设备能力低，反应温度高，速度快，但下列反应的速率也随之加快。 1( 苯酚 酸酐 醋酸苯酚 醋酸 2( 乙酰水杨酸 酸酐 乙酰水杨酸酐 醋酸 3( 水杨酸 酸酐 水杨酰水杨酸 乙酰水杨酰水杨酸 4(当温度超过90?时，则生成的乙酰水杨酸将反应生成水杨酰水杨酸，反应不可逆。 3 乙酰水杨酸 乙酰水杨酸 水杨酰水杨酸 5(水解反应 乙酰水杨酸 水杨酸 1.3 合成工艺 1.3.1 常用生产工艺 经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺:以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐,醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸也即阿司匹林。多年来，这套生产工艺基本没有什么变化。由于此生产工艺不复杂，收率、成本等也较为理想，几十年来，国内外生产企业基本按照这条工艺路线进行生产。故该工艺较为成熟。 阿司匹林主要通过两步反应生产: ? 苯酚羧化生成水杨酸; ? 水杨酸乙酰化生成阿司匹林。 1(水杨酸的合成 在苛性钠溶液中，酚形成钠盐，成为酚的负离子，再发生羧基化反应(130?; 26kg/cm)。 我国的科技工作者研究出羧基化的改进工艺，特点是多加苯酚与水形成二元 4 共沸混合物带水，减少了酚钠浓缩的时间;此外苯酚与酚钠形成2分子苯酚与1分子酚钠疏松针状的复合物，容易吸收二氧化碳，缩短了羧化的时间，使羧化生产能力提高一倍。改进的工艺分成两步:?形成苯酚和酚钠的复合物; ?“复合物”吸收二氧化碳发生羧化。主要原料的配料比(按改进的工艺计): 苯酚:氢氧化钠:二氧化碳, 1?0.13?0.7。 注意事项: ?反应器中先投人苯酚，搅拌下加入氢氧化钠，使 1 / 3 的苯酚成钠盐，有利于形成笨酚和酚钠的复合物; ?过量的苯酚加热减压回收，可供再利用; ?酸析法得到水杨酸粗品，控制pH1,2，并降温至30 ?以下，不然收率会受影响; ?水杨酸粗品采用升华法精制，须先蒸除水分再升华。 2. 水杨酸生产工艺流程 3. 水杨酸乙酰化 水杨酸乙酰化比较方便的方法是用水杨酸与乙酐反应，反应式如下: 主要原料配料比:水杨酸:乙酐=1?0.7。 注意事项: ?生产阿司匹林所用水杨酸须经升华精制，以保证产品质量; 5 ?反应体系中可加入上批酰化母液套用，以降低单耗; ?为促进反应的进行，反应中可适当加热( 70?,75?); ?工艺过程中可能带人未反应的水杨酸及反应生成的杂质(醋酸苯酯、乙酞水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、阿司匹林及水杨酸的聚合物等)，针对这种情况，将反应液在醋酸溶液中保温，聚合物可酸解为阿司匹林，苯醋类物质可经离心洗涤除去，便杂质残留符合质量要求(在限度内)。 4. 水杨酸乙酰化工艺流程 1.3.2 美国专利法 进入21世纪以来，在新的形势下，社会对绿色、环保、节能等更加重视，业界对阿司匹林几十年来沿用的生产工艺进行了重新审视。近年来，国内外阿司匹林工艺研究渐趋活跃，相关的专利和研究论文经常见到，老产品正图谋工艺创新。对此，国内外都有不少研究结果问世。 美国专利局2001年8月公开了Handal,Vega等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的发明专利，该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法:在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2,游离水杨酸的混合物。此反应十分快速，属于放热反应，也是一锅反应，且无污染物，不需要排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂，产物不需要再结晶。因产物是固体，合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混 [1]合压片，成阿司匹林片。 6 第2章 工艺流程与工艺条件 2.1 工艺流程简图 母液 母液 蒸阿司匹林 蒸醋酸 循环 母液 阿司匹林 母液 粉子渣子 渗漉 溶解 醋化 离心 酸洗 阿司匹林 旋风 沸腾 水洗 粉子重新溶解 分离 干燥 离心 图2.1 阿司匹林工艺流程简图 2.2 操作工艺流程 2.2.1 醋化岗位 第一次投料:按醋酐总量与含量计算水杨酸总投料量，检斤称重，将总投料量的三分之二水杨酸投入醋化罐中，再将醋酐一次全部加入罐中，在搅拌情况下，水汽加热1h，使内温开到80?,84?，析出晶体，保温40min,60min后，缓慢均匀降温到55?。 第二次投料:待罐内温度降至55?时，把剩余的三分之一水杨酸投到醋化罐中。水温升温90min至80?,82?，保温2h，取样测终点，游离水杨酸?0.15%，如终点不到可延长保温时间或补加醋酐，直到终点。检查合格，方可进行第二次降温，缓慢降至70?，将已溶解的回收品溶液通过过滤器抽入反应罐中 (回收品+粉):母液=1:1.70kg/L，加温80?,85?溶解，抽滤完毕，保温30min，用水汽混合降至50?，缓慢加入同温度的稀释母液200 L,300L，然后用水蒸汽继续 7 降温至40?(夏天)或30?(冬天)，全开冷水，降至15?,18?，查终点合格后放料(夏天30?可用盐水进行后期降温)夏季22?,24?放料。 2.2.2 酸洗离心洗涤 用1650kg 的冰醋酸将渗滤好的湿品阿司匹林在渗滤槽中全部洗涤一次(洗均)，用真空将渗滤好的乙酰水杨酸抽入料斗，再放入离心机中，把料摊平开慢车，均匀后在全速开车甩15 min,20min，甩开母液和洗涤水酸。停车，将离心机中的乙酰水杨酸湿料抽入水洗料斗中，含酸量?2.5%，洗涤水含酸量?13%。 2.2.3 水洗离心洗涤 将料斗中物料放入离心机中，用手将料摊平，用含0.2%磷酸的蒸馏水洗(200L/机)，将含磷酸水甩净，再用清水10L 洗涤，全速甩20 min,25min(含水 抽入干燥料斗中。 量3.0%)将料斗 洗涤水为本岗自制的蒸馏水，氯化物合格。 2.2.4 干燥岗位 将料斗中的湿品乙酰水杨酸放入湿品料仓中，经螺旋推进器送入流化床干燥器内，控制进风口压?800Mpa，进口温度78?,84?，进行干燥，经旋风分离器分去粉子，其尾气经袋滤器后排空，沸腾流化床的成品，经冷风段，并经过筛机筛去渣子，成品进入干品料仓，分装成袋(25Kg)，成桶(出口25Kg)。待检验合格后包装，准备入库，每批清理一次粉子，称重，交醋化岗处理。 2.2.5 回收岗位 一次母液回收处理:一次母液升温65?，经膜式蒸发器在真空?-0.088MPa条件下蒸酸，每小时处理400 L,500L， 膜式蒸发器气压?0.2MPa，蒸出的醋酸给酸洗一部分做洗涤酸用，其余经检验合格(含量?98.5%)入库，浓缩液进入结晶罐降温析结晶，再溶掉部分细粉，留下晶种保温2 h,4h，缓慢降温至40?,50?，放料离心，用冰醋酸洗涤后，全速离20min，得回收品，经检验合格后 交醋化套用， 母液循环回收。 循环母液处理:回收三循环母液与一次母液体积比1:1.5,2配比，在96?,100?，保温1.5 h,3h，以一次母液回收方法进行处理，回收乙酰水杨酸。 循环残液处理:循环回收母液套用20批左右其胶体增多无法正常回收，故而可将残液中加入冰醋酸，其配比为1:1.1,1.5，保温3 h,5h，对胶体进行酸解而后再蒸馏降温，结晶，离心，回收乙酰水杨酸，酸化二次后，再不能回收乙 8 酰水杨酸，将残液进行蒸酸，汽压0.2Mpa蒸至不能出酸后，再加水蒸稀酸，蒸到剩余的残液再加水稀释，打入水解罐，加氢氧化钠溶液进行碱解4 h,6h，温度95?,100?，PH为9,10，得水杨酸钠，碱解液打入酸析罐，用30%左右的稀硫酸溶液45?,50?温度下，进行酸析，得回收工业水杨酸，PH1.0终点到降 ?，离心放料用30?的水洗至硫酸盐1%，全速甩干水分，(含水分15%)温到30 得回收工业酸湿品，再经干燥室70?干燥，出料检斤，化验后干品送升华室重投回手升华酸。 2.3 工艺条件与控制指标 2.3.1 开车前生产设备必须具备的技术条件 1. 所有转动设备，必须正常运转，润滑良好，空车运转8 h无故障，试车合格 2(反应罐，物料容器须干燥无水，清洁无异物 3(反应罐，离心机，鼓风机等设备周围必须清洁，整齐，无杂物 4(带压容器及有关反应设备，必须安齐指示仪表，如压力表，温度计等、仪表必须经过校验 5(所有液体容器，要有准确的计量，固体物料所用的磅秤亦要校正准确 6(仪表指示灵敏正确 7(各种设备的具体要求 升华锅:试压不低于0.5MPa(夹层) 醋化罐:试压不低于0.5MPa(夹层) 结晶罐:试压不低于0.5MPa(夹层) 溶解罐:试压不低于0.5MPa(夹层) 母液保温罐:试压不低于0.5MPa(夹层) 冷凝器:试压不低于0.5MPa(夹层) W真空度必须达-0.09MPa 4 水冲泵真空度必须达到-0.092MPa 离心机空车转动无振动，煞车灵敏可靠，密封良好 2.3.2 主要工艺基础 9 表2.1 主要工艺基础 操作单元 工艺参数 控制方法 工业酸投料量200?,250?(一次) 称量 真空度?96.5KPa 1401真空泵 升华 升华内温:155?,165?,171? 调节 升华冷压:0.75 MPa,0.90MPa 蒸汽冷压 配比 —— SA:ACO=1:0.820,0.836(重量比) 称重 2 SA:ACO=1.1093,1.1309(摩尔比) 计重 2 醋化 一次升温温度:80?,84? 热水加温 一次结晶点:75?,82? 冷水调节 二次投料:55? 水冷降温 二次升温温度:80?,84? 检测 操作单元 工艺参数 控制方法 一次终点FAS?0.15% 检测 二次终点FSA?0.06% 检测 放料终点FSA?0.03% 检测 放料温度:冬?18? 自来水降温 夏?24? 自来水降温 反应时间:22 h,24h 自来水降温 每批洗涤酸量大200 L,300L，小400 L,计量 500L 酸洗离心 每机甩干10min,15min(全速) 计量 湿品含酸量?2.5% 检测离心时间 洗涤水含酸量?10% 检测洗涤水量 洗涤纯水量:200L/机 计量 每批加磷酸量:500mL,800mL 计量 水洗离心 每机甩干时间10min,15min(全速) —— 水洗含水量?3.0% 洗涤水检测 进口风压:300 Pa,800Pa 鼓风机 干燥 干燥温度:82?,90? 蒸气加热 10 每批干燥时间:5h —— 减斤称重:25?0.04? —— 蒸酸真空度?0.088MPa 真空泵 蒸压力:?0.2MPa 压力表 回收 进料温度?75? 水，汽降温 母液反应温度:76?,80? 水，汽加温 母液泡料温度:96?,100? —— 碱解PH值:9,10 实测 碱解温度:95?,100? 压力式温度计 后处理 碱解时间:4 h,6h —— 酸析PH值:1.5,1.0 实测 酸析温度:45?,50? 压力式温度计 11 第3章 催化剂 3.1 国内外普遍使用的催化剂 阿司匹林的经典合成方法是以浓硫酸作催化剂，乙酸酐和水杨酸反应制得，产率一般在75%左右。浓硫酸由于其强氧化性和强吸水性，操作条件要求严格，在反应加入浓硫酸时要严格控制加入速度，否则会导致反应物炭化而产生低分子有机杂质，在粗产品干燥时，浓硫酸的强氧化性有时会导致部分产品氧化，这些都是产品成色不好的原因。该法后处理较麻烦，产品色泽较深，浓硫酸也会腐蚀设备，且存在废酸排对环境的较大污染，在使用过程中较为危险等诸多缺点。 另外一种传统的阿司匹林的合成方法是用乙酸酐与水杨酸在醋酸的催化下合成。但是用醋酸作催化剂反应时间过长不易在实验室做合成研究。 基于以上原因，人们对该反应使用的催化剂开展了许多研究。将在第二节重点介绍。 3.2 新型催化剂 在传统的阿司匹林生产中，由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加温，使反应在80?,90?下进行，反应时间2h左右，耗能量较大。近年来，由于基本能源价格不断上涨，反应时间越长则能耗越大，成本越高。从近几年的研究趋势看，研究的重点主要集中在水杨酸和醋酐反应过程中，通过添加不同的催化剂，使得反应更易进行，时间更短，耗能更少，产品质量更好。 近年来，科学工作者对阿司匹林生产工艺进行了深入研究和探索，有不少研究成果问世。 肖新荣等人在《精细化工中间体》杂志上发表文章认为，水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中，用一水硫酸氢钠为催化剂，反应时间约40min，反应温度80?,90C，收率约为86.7%。硫酸氢钠为一价廉易得，使用安全的物质，其催化合成阿司匹林效果较好，因其难溶于有机溶剂，易于分离回收重用。 [2]丁健桦等人在《东华理工学院学报》上撰文提出，以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中，反应时间为30min，回流温度为85?，产率为72.6%，该催化剂效果好，不污染环境。且方法简单、快速，产品质量好。 [3]隆金桥等人在《广西右江民族师专学报》撰文提出，采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林，其用量为反应物总量的10.5%，反应时间30min，反应温度 12 75?，收率约达76%，产品纯度好。催化剂在反应过程中保持固状，易与产物分离，易回收。王贵全等人在《化学师》杂志上撰文提出，以酸活化膨润土为催化剂合成阿司匹林，反应温度为85?,90?，时间0.5 h,1h，催化剂用量为5%水杨酸投料量，收率约90.44%。该方法反应温和，不腐蚀设备，不污染环境，后处理方便。 陈洪等人在《化学世界》刊物上撰文提出，以维生素C作为催化剂应用于阿司匹林合成中，认为维生素C是合成阿司匹林有效的催化剂之一，具有反应速度快、操作简单、催化剂无须回收、不腐蚀仪器设备、环境无污染等特点，且维生素C价廉易得。 翁文等人在《应用化工》刊物上撰文指出，以硫酸氢钠作为催化剂合成阿司匹林，具有催化剂用量少且在反应过程保持固状、易与产物分离、回收等特点，避免了腐蚀设备、分离麻烦等缺点。 [4]唐宝华等在《河北化工》刊物上发表文章指出， 采用无水碳酸钠作为催化剂以微波合成法合成乙酰水杨酸的实验技术比用浓硫酸作催化剂的加热合成法速度快10倍，产率和纯度均较高，不污染环境，避免浓硫酸存在造成的设备腐蚀和操作的不安全因素，适合21 世纪绿色合成，经济环境可持续发展的要求。 [5]林沛合等在河北化工刊物上撰文指出，采用无水乙酸钠为催化剂合成阿司匹林。当水杨酸用量为3.0g，醋酸酐用量为6 mL，无水乙酸钠用量为反应物总量的3%时，55?反应50 mi n。纯化阿司匹林收率可达81. 9%。反应温度低，结晶易析出，产品纯度高，容易操作，产率高。且无腐蚀性，不污染环境，反应重现性好。此外，李秋荣等人还撰文提出采用微波方法合成阿司匹林等等。微波合成法具有操作简单、时间短、对环境和设备影响小、产品质量好、适合绿色化学合成的要求等优点。 随着科学技术的不断发展，阿司匹林的生产工艺也会不断更新，将会变得更趋理想，更趋完美。当然，一条工艺路线要能真正实现工业化大生产，还需经过实践的检验。 13 第4章 阿司匹林的药理作用 阿司匹林，即乙酰水杨酸，1899 年由德国拜耳公司的Hoffmann 合成，作为风湿治疗药，已经有100 年的历史。自希波哥拉第时代就作为镇痛药而被人们所熟知的水杨酸，原来为柳叶的生药成分，为了提高其药效而制成易于服用品市售的阿司匹林，为拜耳公司开发的乙酰水杨酸的商品名。 阿司匹林在最初的半个世纪被用于镇痛消炎，但具有引起出血的副作用，六十年代起，人们逐渐弄清，出血的原因起源于它抑制血小板凝集的效果，恰逢其时，关于阿司匹林抑制前列腺素生物合成的研究取得飞速进展，特别是它还抑制具有强力血小板凝集作用的血栓素A ( TXA) 的生物合成，证明其具有抗血小板22 作用。实际上，人们很早以前就发现，经常服用阿司匹林者，较少发生心肌梗塞或脑梗塞等缺血性血管障碍，而且，随着证据的积累，它最终不是作为抗炎药物，而是作为抗血栓药得到人们认识。 1979年，美国FDA 准许其作为预防脑血栓再发药物而使用，1985 年适应证扩大到预防心肌梗塞再发，其后，随着临床数据的积累，1994 年APT 国际研究小组发表了一项综合统计数据，确立了应用阿司匹林等药物的抗血栓疗法作为预防和治疗动脉血栓再发的首选药地位。2000 年，日本也终于批准了阿司匹林抗血小板疗法的适应证。 在血栓形成部位，当血小板被活化时伴随着细胞内钙离子浓度的上升，细胞膜磷脂放出花生四烯酸，继之，由于环氧化酶(COX) 的作用，这种脂肪酸转化为非常不稳定前列腺素G2/ H2 ，进而，通过特异的血栓素转换酶的作用，血小板产生TXA ，该物质具有强力的血小板活化作用，促进了血小板自身的活化，2 诱导血小板凝集块的稳定。而且，阿司匹林可引起这条径路中反应酶COX 的机能障碍，抑制血小板的稳定化，当然，也就抑制了血小板血栓的形成。阿司匹林虽使靠近这种酶活性中心第529 个氨基酸——丝氨酸，通过自身存在的乙酰基乙酰化而发挥作用，然而，重要的是，这种作用是不可逆的。血小板为无核细胞，一旦酶被阿司匹林的作用不可逆地抑制，直到细胞寿命终止，并无新的酶来补充，也就是说阿司匹林的药效等于血小板的寿命，即维持一周左右。 4.1 COX1 和COX2 作为阿司匹林靶分子的COX ，它存在于人体的一切组织中，如在血管内皮细胞中诱导与TXA 具有相反生理作用，即诱导具有抗血小板作用的前列环素2 14 (前列腺素I ) 的生成。因而，这里出现了一个令人困惑的理论问题，因为阿司匹2 林也有阻断具有抗血小板作用的前列环素之作用，可能通过抑制TXA 的产生，2减弱或去除抗血小板作用，这就是所谓的阿司匹林困境。幸好与血小板不同，在内皮细胞中由于持续地合成蛋白质，能补充尚未乙酰化的酶。而且存在于血小板中的酶(COX) 对阿司匹林的敏感性较之存在于内皮细胞中的COX 为高，因此，12通过减少阿司匹林用量，可以克服这一问题，这就是抗血小板疗法中应用小剂量阿司匹林的根据。而且，阿司匹林能抑制在保持胃粘膜细胞恒常性方面具有重要作用的前列腺素E ，从这一点可以理解服用阿司匹林者所伴有的消化道症状和2 胃溃疡副作用的出现。阿司匹林以外的非甾体类抗炎药(NSAID)与阿司匹林同样，也通过抑制COX而发挥抗炎作用，不过，尽管其作用强于阿司匹林，但与阿司匹林不同，其作用是可逆的，在血中浓度低下的同时抗血小板作用也在减弱。近年，已知COX 中存在基因不同的两种同功酶，一种是广泛、恒定地分布于血小板或胃粘膜等细胞中的COX;另一种是通过炎症细胞因子或生长因子等刺激，1 在细胞内诱导生成的COX 。因此，慢性炎症依赖于COX 。包括阿司匹林在内22 的NSAID ，由于每种药物的不同，与同功酶的亲和性亦异，此为其一大特征。大多药物具有在一定范围内抑制两者的能力，但阿司匹林能更特异的抑制COX 。能选择性抑制COX 的抗炎药物，近年已实用化，不过，几乎看不到这12 些药物由于抑制COX 而引起的胃肠功能障碍或由于抗血小板作用而引起的出1 血症状。 4.2 乙酰化作用和水杨酸化作用 由肠道吸收的阿司匹林在肠肝循环中通过将血小板中的COX 乙酰化而迅21速失活，在肝脏，可立即由酯酶脱乙酰化而变成水杨酸，其峰值仅持续15 min，然后从体循环中消失，不过，从阿司匹林变为水杨酸，其用量依赖性最大可在血中持续12 h以上。如前所述，水杨酸以往作为抗炎药物而被人熟知，但人们很早就有疑问，阿司匹林抗血栓效果，仅通过其乙酰化而发挥抗血小板作用，是否能完全得以解释? 实际上，众多的基础试验已提示，可能还要加上其代谢产物水杨酸的作用。水杨酸可抑制通过构成血管壁的平滑肌细胞增殖或炎症刺激而产生的巨噬细胞粘着性的增加，可能通过浓度依赖性发挥抗细胞增殖作用或抗炎症作用。诱导这些细胞反应的有代表性的信号传递途径是Ras/MAP 激酶系统、PI 激3酶系统等各种酶类，以及关键转录因子NFκ 或AP 等被作为靶分子。而且，以B1 往曾有人指出，水杨酸可能具有选择性地阻断COX 的作用。动脉血栓在动脉硬2 15 化的基础上发生，其根本原因是血管壁的慢性炎症所造成，这种看法已成为主流。因此，阿司匹林，即乙酰水杨酸的水杨酸化作用可能对动脉硬化灶的进展有保护作用。为此，正像以往作为抗风湿药来应用那样，或许为提高水杨酸的血浓度有必要增加阿司匹林的用量。而作为抗血栓药，从阿司匹林困境这一角度又难以为人所接受，胃肠损害等副作用的增加也是明确的。 4.3 NSAID 的阿司匹林效果阻断作用 阿司匹林具有极强的选择性COX 阻断作用， 阿司匹林以外的NSAID，由1 于药物的不同， 具有各自不同COX/COX 选择性。而更重要的是，这些NSAID 12 中，有对于COX 具有阻断作用的阿司匹林而作为拮抗者。作为基质的花生四烯1 酸，由于受到酶处理，必须到达COX的活性中心。阿司匹林通过乙酰化活性中1 个丝氨酸残基而起作用，而在其他的NSAID ，则通过直接与活性中心附近第529 心结合而阻断基质的通路，因此，高分子的NSAID ，处于先行与COX 结合状1态下，将不能期待阿司匹林出现药效。如连续每早一次服用81mg 阿司匹林，并服用对COX具有较强选择性的400mg 布洛芬，二者之间间隔2h，如先服用后者，1 就看不到其后服时所得到的阿司匹林稳定的抗血小板效果，完全成了只有布洛芬所引起的可逆效果。进而，一面连续服用肠溶剂阿司匹林，并在其后每日三次追加服用布洛芬，这时，由阿司匹林引起的稳定抗血小板效果被阻断。而选择性COX 阻断剂洛非息布或对COX 具有高度选择性的双氯灭痛以及扑热息痛，则22 见不到布洛芬那样的拮抗阿司匹林作用。此外，已知吲哚美辛也具有布洛芬同样的作用。虽然尚无临床证据，但为谋求稳定抗血小板效果而服用小剂量的阿司匹林，服用NSAID 或许应更慎重。至少在尚未发售选择性COX 阻断剂的日本，2 已掌握了使用COX 选择性较高NSAID(双氯灭痛、美侬西康、乙哚酸) 的方法。2 有人指出，选择性COX 阻断剂有可能通过抑制血管内皮细胞的前列环素产生而2 诱发血栓形成。总之，必须通过大规模临床试验来解决这些问题。 4.4 阿司匹林抵抗 服用阿司匹林者的10 %,60 %会出现阿司匹林抵抗，有人指出，这些患者发生心血管意外的危险性高。其原因有多种可能，但近来最引人注目的是，发现了通常在血小板内几乎不存在的COX增加。因为COX 对阿司匹林非常不敏2 2 感，故应用小剂量阿司匹林时显示出抵抗，有人指出，COX 基因通过一部分构造变化，可能使阿司匹林的效果不能充分发挥，个体差异也是临床药理学上需要 16 解决的一个重要课题。 17 第5章 阿司匹林的复方和新型制剂 阿司匹林是具有百年历史的传统药物，近年来在临床研究中不断发现其新用途，小剂量(75 mg/d,160 mg/d)的阿司匹林具有较好的抗血栓作用，临床表现为防治心肌梗死和缺血性脑血管疾病。阿司匹林为弱酸性药物，在胃及小肠上段易吸收，但对胃肠道黏膜刺激性较大，长期服用易诱发胃肠道溃疡。因此近年来国内外研制出许多复方制剂和新剂型。 5.1阿司匹林复方制剂 5.1.1 复方阿司匹林、双嘧达莫缓释片 阿司匹林及双嘧达莫联合用药，用于预防脑中风，其临床试验，结果显示单独使用阿司匹林，和安慰剂比较，中风的危险性减少了18 % ，单独使用双嘧达莫，危险性减少了16 % ，合并使用2 种药，危险性减少37 %。副作用出现比例低且不严重，整体的遵医嘱性高。由于这项试验所展现2 药合并治疗卓越的成果，Boehringer据此推出新药Aggrenox; (复方阿司匹林/ 双嘧达莫缓释胶囊) ，并于1999 年年底获得美国FDA 批准上市，并且已经在世界众多国家销售使用。 [6]高声传等以阿司匹林为速释，双嘧达莫为缓释部分，制备复方阿司匹林\ 双嘧达莫双层缓释片，并考察其体外释放影响因素。方法:采用单因素考察不同辅料对释放的影响，并进行正交设计，优化处方工艺。结果:缓释部分以HPMC 为填充剂，十八醇为阻滞剂，乳糖为稀释剂制备了复方阿司匹林\ 双嘧达莫缓释片。体外释放研究表明，片剂释放度符合要求。结论:研制的复方阿司匹林\ 双嘧达莫缓释片具有一定的开发价值。 5.2 阿司匹林新剂型 5.2.1 阿司匹林胃漂浮微球 [7]李晓芬等以阿司匹林为模型药物研制多单元型胃内滞留漂浮型给药系统(HBS)，采用乳化溶剂扩散法制得阿司匹林乙基纤维素胃漂浮型微球。药物分散于微球内，可避免HBS漂浮制剂在胃排空中的“全或无”效应和胃肠道转运个体差异的缺点，减少对胃黏膜的刺激性，延长药物在胃内的滞留时间，达到减少给药次数，提高病人顺应性与疗效，降低毒副作用的目的。 方法:以乙基纤维素为载体材料，采用乳化—溶剂扩散技术制备阿司匹林微球，通过正交试验优选制备工艺，并对微球的体外漂浮性能，包封率，载药量， 18 释放度等理化性能进行考察。结果:该法所制微球形态圆整，大小较均匀，粒径范围45μm,200 μm，载药量为32%，包封率为20.5%，体外12 h漂浮率为37.6%。结论:本微球制备工艺较简单，重现性好。体外呈现较好的漂浮性能与缓释特性。 5.2.2 阿司匹林口腔崩解片 口腔崩解片是指在口腔内可以快速崩解、分散或溶解于唾液中的片剂，是近年来国外迅速发展起来的新型固体制剂，我国于2002年正式确定将其作为新剂型进行新药申报。该剂型服用时可不需用水辅助吞咽，在口腔中数十秒内即可迅速 [8]崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。与普通的固体口服制剂相比，其具有吸收快，生物利用度高，服用方便等优点，尤其适合于取水不方便的地方(如出游旅行) 和难于吞咽者(如老人和小孩等) 。目前国外已有数十种产品，国内该领域的研究报道较少。 王文喜等以低剂量的阿司匹林作为模型药物，采用湿法制粒压片工艺制备口腔崩解片，用正交设计法优选处方，并对口腔崩解片的质量作了初步评价。方法: 通过湿法制粒压片制备，以选用微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂， 体外崩解时间为指标，正交试验优化处方，并测定体外和人体口腔内的崩解时间及体外溶出度等质量评价指标。结果:优选处方的口腔崩解片的体外崩解时间为(9126 ?0106) s ，口腔内的崩解时间为(31182 ?2117) s ，体外释放非常迅速，2min 之内释放76.19 %。结论:本研究所得的处方和工艺可以制备性能优良的阿司匹林口腔崩解片。 5.2.3 阿司匹林包衣脉冲片剂的研究 脉冲释药系统(pulsatile drug delivery system) 是近年发展起来的根据时辰药理学的原理设计的新型控释制剂。时辰药理学的研究发现，一些疾病如心血管病(心肌梗死、高血压、心绞痛) 、哮喘、关节僵硬、帕金森病、糖尿病、睡眠紊乱等具有昼夜节律性，常常在凌晨时发作;许多药物的药效也具有昼夜节律性，有些在夜间疗效最佳。口服脉冲制剂经预定的滞后时间才将药物释放，病人可在睡前服用该制剂，使药物在病发前或疗效最佳时释放，从而有效地预防和治疗疾病并减少药物有可能引发的副作用。阿司匹林作为最常用的抗血小板凝集药物，可用来防治心肌梗死，并可作为治疗心绞痛的辅助药物，具有时辰药物动力学和药效学性质。 [9]范田园等以阿司匹林为非水溶性模型药物研制脉冲片剂并同时考察了用包衣的方法制备脉冲给药系统的可行性。方法:筛选出适当的片芯处方，以乙基纤 19 维素和丙烯酸树脂L (S) 的乙醇溶液包衣，采用滚转包衣法，制备阿司匹林脉冲片剂。通过体外释放度实验，考察片芯和衣层对片剂脉冲释放的影响。结果:片芯处方、包衣处方、包衣层厚度对阿司匹林的脉冲释放均有影响。结论:通过选择片芯中的崩解剂、调整包衣层组成和厚度，可以用包衣的方法得到不同时间脉冲释药的阿司匹林片剂。 20 第6章 国内外的生产情况以及需求量 6.1 国外生产状况以及需求量 近几年来，全球阿司匹林年消耗量基本维持在5万吨左右。庞大的消费市场也拉动了原料药的需求，每年美国耗用的阿司匹林原料药已占世界产量的30%,40%。自20世纪90年代后期，美国国内已基本不生产阿司匹林原料药，主要从法国、德国和中国进口。 目前，法国罗纳普朗克已成为全球最大的阿司匹林原料药生产商，年产量达1.45万吨，已控制着美国一半的市场，从而也影响了我国这一产品的出口贸易。我国出口阿司匹林在美国的售价约为3.5美元/kg,4美元/kg，而美国本地制药厂生产的阿司匹林售价约为6美元/kg。 6.2 国内生产状况以及需求量 目前，我国阿司匹林原料药生产总体规模为2.53万吨，生产集中度不断增强。实施GMP认证后， 国内有16家制药企业持有原料药生产注册证，具有千吨以上规模的企业已达到 8家。 目前中国是世界上第二大原料药生产国和主要出口国。其中，原料药产量约50%出口，主要出口美国、德国、加拿大、荷兰、古巴等国家。占世界原料药市场份额的22%左右。化学原料药已经成为我国医药工业的支柱，产值约占整个医药工业的1/3，近10年产量年均增长11%。 据中国健康网监测信息，2005年全年阿司匹林出口量是7522吨，比上一 年略有下降，全年总体走势比较平稳;由于出口价格的提升，出口金额同比增 长25.76%，从而达到2055万美元。从2006年一季度外销形势看，出口欧美市场的阿司匹林原料药呈逐年下降趋势，原因主要在于新药取代了阿司匹林部分市场份额。另一方面，出口平均离岸价格逐年上升，2006年上半年中国健康网跟踪信息表明，价格在上一年的走势下，虽有小幅震荡，但总体来说仍是上一年的延续发展。总体来说，在原材料涨价等条件作用下，阿司匹林原料药价格的整体上浮已成必然趋势。 6.3 对我国今后产销的建议 从长远看，阿司匹林仍属于有潜力的品种。根据当前阿司匹林产销现状，对今后阿司匹林的开发生产，提出以下几点建议: 21 6.3.1努力扩大出口，占领国际市场 生产企业应狠抓内部管理，提高经济水平，发展规模经济，提高产品质量。努力扩大出口，占领国际市场。同时还应积极吸收、引进国外先进工艺和设备，缩短与国外在能耗晶型质量等方面的差距，提高出口创汇能力。 6.3.2生产多种释药方式的阿司匹林以及水杨酸的衍生物品种 这也是产品的发展方向，将有助于参与解热镇痛药品市场的竞争。而咀嚼片、缓释肠溶片等新释药技术的开发，也会加大制剂市场的发展空间，推动原料药市场的增长 6.3.3发展多种阿司匹林和水杨酸的衍生物，满足市场需求 如阿司匹林赖氨酸、阿司匹林精氨酸、双水杨酸酯、氟苯水杨酸等。 22 第7章 应用及发展前景 7.1 广泛用途 提起阿司匹林几乎人人都知道它，当人们头痛时会想到它，当人们发热时也会想到它。阿司匹林早在1899年由一家德国制药公司正式上市，距今已有了一个多世纪的悠久历史。目前国内外解热镇痛药中销量最大的是解热镇痛片，即人们常用的APC片，其中A成分就是阿司匹林。随着临床试验的不断深入，ASP 的药理作用不再局限于镇痛抗炎作用，临床应用范围也不断扩展。 7.1.1 解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用 解热镇痛作用较强，与其他解热镇痛药配成复方，用于缓解头痛、牙痛、肌痛、神经痛和感冒发热等;抗炎作用也较强，急性风湿热患者用药后24 h,48h 内退热，关节红肿及疼痛缓解，血沉下降，全身症状改善;大剂量时对类风湿性关节炎亦有明显疗效。ASP 解热镇痛和抗炎抗风湿的作用机制已被广泛研究。1971 年，英国药理学家John Vane 等在《自然》上发表了其研究结果，认为ASP 的作用机制是抑制环加氧酶，抑制并减少前列腺素(prostoglandins ，PG) 的生物合成。PG调节痛感信号放大并影响下丘脑的体温调节中枢，其合成受阻后痛感信号不能被放大和被大脑神经中枢感应，痛感减少并具有退热作用。该研究结果使Vane [10]于1982 年获得诺贝尔奖。 7.1.2 防治心血管疾病 40 多年前，一位医生观察到咀嚼ASP 口香糖用于咽喉部手术后止痛的患儿常有异常出血，提示ASP 有抗凝血功能。阿司匹林的抗凝作用自此受到关注。研究证实，血小板产生的TXA 能使血小板活化、聚集，并引起血管痉挛;ASP 通2 过抑制TXA2 途径减少血小板聚集而发挥作用。ASP 的抗凝血功能用于防治心脑血管疾病。1974 年的一项随机研究表明，ASP 可以预防心脑血管疾病。1982 年，美国FDA 批准ASP 减少中风发作尤其是复发的新用途，1985 年又批准用于不稳定心绞痛患者预防心肌梗死。过去15 年中，各国心血管疾病相关的临床实践指南都以循证医学的证据及大型干预性治疗为基础，一致肯定ASP(75 mg/d,325mg/d) 在心脑血管疾病防治中的作用和地位，临床研究的荟萃分析证实ASP 能够使心血管疾病的风险下降25 %。ASP 的药学用途梅开二度，其防治心血管病用途甚至超过最初的止痛功能，被认为是20 年来心脑血管病防治的最重大突破。 23 7.1.3 防治癌症 阿司匹林对多种癌症，包括乳腺癌、卵巢癌、食道癌及结肠直肠癌有益。坚 [11] [12]持服用阿司匹林10年以上的患者，结肠癌的发病率将减小44% 。纽约大学医学院的Arslan Akhmedkhanov 博士在2002 年召开的美国妇产科肿瘤学家学会(SGO) 年度会议上报道，研究者对14 000 余名妇女进行调查，结果证实连续6个月每周服用3 次阿司匹林的妇女与没有服用阿司匹林的妇女相比，前者发生上皮卵巢癌的风险减少40 %。 7.1.4 治疗结膜炎 据资料介绍顽固性春季结膜炎，皮质激素治疗效果欠佳，不稳定或停药复发的21 例患者，治愈2 例， 治愈率9. 52% ， 显效12 例，显效率57. 14%。有效6 例， 有效率28. 57%， 总有效率(治愈+ 显效+ 有效) 95. 24%，无效1例， 无效率4. 76%。其机制可能与ASP 阻断代谢中的环氧化酶途径抑制前列腺素的生 [13]物合成，减少变态反应的肥大细胞颗粒有关。 7.2 阿司匹林新用途 7.2.1 临床医学新用途 阿司匹林为百年老药，但在近年临床应用上有令人惊奇的疗效。2002,2003 [14]年该药用药频度(DDDs)排序均名列前茅，随着阿司匹林在临床应用越来越广泛、频繁、以及人们对其药理认识的进一步加深，特别是小剂量阿司匹林用于防治动脉硬化血栓形成之后，阿司匹林的应用，正在焕发它的又一个青春。 1. 抗生素所致听力障碍 研究表明，在使用氨基糖苷类抗生素时合用阿司匹林可防止听力损害的发生。氨基糖苷类抗生素进入人体后，与体内铁元素结合形成自由基，自由基分子性质极不稳定，它能损伤各种细胞，其中包括内耳中成千上万的毛细胞。毛细胞一旦受损，内耳就会丧失探测声音的功能，从而造成永久性听力丧失。对动物的初步研究显示:阿司匹林被分解后，会变为水杨酸盐，它能阻止自由基的形成，从而预防抗生素所致耳聋的发生。 2. 老年痴呆症 纽约艾伯塔爱因斯坦医学院里查德?利普顿博士研究发现:中枢炎症对于老年痴呆症的不断恶化起了推波助澜的作用，而按时服用阿司匹林治疗或预防其他疾患(如关节炎、心脏病) 的患者，一般不会患老年痴呆症。 24 3. 降血糖作用 2003 年，中国的袁敏声博士研究证实ASP 可降低血糖水平，并阐明了其机制，这可能是糖尿病研究史上的一个重要里程碑。 4. 治疗脚癣 阿司匹林与牙膏调为糊状，用其治疗脚癣具有较好的疗效。阿司匹林对真菌具有抑制作用，而牙膏则具有较好的抗菌作用，二者合用能增强其抗菌效果，进而达到治疗脚癣的目的。 5. 顽固性春季结膜炎 春季结膜炎是一种以眼部奇痒、烧灼感、异物感为主要症状的变态反应性结膜炎，它是一种I型变态反应性眼病。在其反应中，肥大细胞脱颗粒释放出生物活性物质是造成组织过敏反应的直接原因，前列腺素D 是一种肥大细胞的介体。2 阿司匹林正是通过阻断代谢中的环氧化酶途径抑制前列腺素的生物合成，从而减少了变态反应中的肥大细胞脱颗粒，起到治疗作用。 6. 白内障 临床统计学调查发现，长期服用阿司匹林的风湿性关节炎患者，其白内障发生率低于正常人群。实验研究证实阿司匹林抑制白内障的机制为: ?抑制晶体蛋白的非酶性糖基化反应; ?抑制脂质过氧化反应; ?抑制晶体蛋白的氨基甲酰化反应; ?抑制金属离子诱导催化的氧化反应; ?降低血糖的作用。有关阿司匹林防治白内障发病的研究正在进一步开展。 7. 糖尿病引发的心脏病 凝血素具有促进血小板凝集的作用。研究人员发现，糖尿病患者体内凝血素的分泌量明显增高，阿司匹林之所以能够防治糖尿病引发的心脏病，部分原因在于阻止凝血素在体内的合成。迈阿密大学医学院的翰尼肯斯博士指导的一项临床试验显示:服用阿司匹林的男性，心脏病发生率减少了44 % ，而患有糖尿病的男性，其心脏病发生率的下降更明显，因此，美国糖尿病协会建议成年糖尿病患者应服用小剂量阿司匹林以减少心脏病的发生。 8. 佐治难治性渗出性胸膜炎胸腔积液 治疗方法为:阿司匹林0. 6g ，3次/d 口服，原抗结核不变，用药7 d,22d ，平均14.8d ，结果11 例胸腔积液全部吸收，有效率达91. 7 % 。阿司匹林主要是通过抑制前列腺素合成酶，减少前列腺素的生成，同时还能抑制血浆蛋白溶酶，减少激肽的形成，抑制透明质酸酶，降低血管通透性，从而发挥消炎、控 25 制炎性渗出的作用。 9. 预防妊娠高血压综合征 范琦慧报道用小剂量阿司匹林对平均动脉压预测有妊娠高血压综合征发生可能的71例妊娠中期孕妇进行预防性治疗，其中治疗组30 例，对照组41 例。治疗组患者除常规治疗外，给予阿司匹林50mg/ d ，早饭后口服;对照组除不给予阿司匹林外，其他处理同治疗组。结果表明，对照组发生妊高征14 例，而治疗组发生妊高征4例，二组比较差异有统计学意义( P < 0. 05) 。结果显示小剂量阿司匹林对妊高征的发病有很好的预防作用。 10. 治疗偏头痛 胡龙姣用小剂量肠溶阿司匹林治疗偏头痛21 例， 并设对照组20 例。治疗组口服阿司匹林100mg ，2次/d，对照组口服谷维素片40mg ，2 次/ d。结果治疗组有效率为76. 2 % ，对照组有效率仅为25 % ，二组疗效差异有统计学意义( P<0.05) ，试验结果表明小剂量肠溶阿司匹林治疗偏头痛效果好、副作用小。 11. 治疗艾滋病 艾滋病被称之为“世纪瘟疫”，至今人们尚没有找到特效治疗药物。据美国科学家唐纳德?克特勒实验室初步试验结果表明，阿司匹林对艾滋病病毒的生长有一定的抑制作用。这种作用在血管中上通过阻断肿胀、坏死因子的刺激发生的。大多数研究艾滋病的专家认为，阿司匹林也许能在控制艾滋病的多药物疗法中起到重要作用。 12. 抗衰除皱 英国科学家最近发现，长期服用阿司匹林，眼角出现皱纹教晚，而且皮肤显得特别光滑柔嫩。科学家认为，阿司匹林有可能成为一种廉价有效的防皱保青春药物。 7.2.2 农业领域新应用 近年来，农业专家通过试验，发现阿司匹林对农作物、果树等有重要的增产作用，且能分解为水杨酸醋酸等成分，这些分解物质具有保持植物叶片水分的功能。而植物叶片又恰恰是制造营养的工厂，健康的叶片是植物开花、结果的必要条件，因而，阿司匹林可以起到使农作物及果树增产的目的。 1.阿司匹林助黄瓜生长 荷兰科学家最近发现，阿司匹林可以帮助黄瓜生长。荷兰著名研究机构TNO 为因黄瓜生长缓慢而头痛的农民找到一个解决办法——将阿司匹林作用于黄瓜 26 身上。这个研究机构的科学家说，他们发现在幼嫩的黄瓜中施加一点阿司匹林，有助防止根壁变厚。而厚根壁的植物比薄根壁的植物更难吸收水分和矿物质。眼下还不知阿司匹林如何作用于植物。研究人员正将此成果推广至番茄、辣椒等植物。 2. 阿司匹林在花木栽培中的应用 (1)提高苗木成活率 用500mg/L的阿司匹林溶液浸泡裸根花苗、树苗，可提高成活率。盆栽花苗及树桩盆景移栽时，用300mg/L,500mg/L的阿司匹林溶液做定根水浇灌，成活率可达97%。在花木扦插时，用此溶液浇灌或叶喷，可防止切口腐烂。 (2)促使花木生长健壮 在花木生长过程中，使用300mg/L,500 mg/L溶液浇灌，能使花木营养生长旺盛，促进花木生长健壮，花艳果大。 (3)作苗木的抗旱剂 用500mg/L的阿司匹林溶液喷洒花木，能减少植株体内的水分蒸发，保持植株中的水分，提高苗木抗旱力。 (4)处理种子 用1%的阿司匹林溶液浸种或拌种，能刺激花卉种子早期萌发和促进花卉幼苗生长，并且使根系发育粗壮，根系数量增多，提高苗木的抗逆性。 (5)延长插花寿命 使用0.03%的阿司匹林溶液进行插花，水杨酸能抑制切口产生茉莉酸，延缓插花凋谢枯萎时间，使鲜花保鲜时间延长7天左右。 (6)处理树桩盆景 将树桩盆景的病根、枯枝去掉，放入浓度为5%的阿司匹林溶液中浸泡4 h,6h，可使树桩盆景提前抽芽吐绿，提高成活率。 27 第8章 副作用及应用对策 8.1 副作用 近年来阿司匹林是临床用于预防心肌梗塞、动脉血栓、动脉粥样硬化、胆道蛔虫、痛风、预防搭桥术后在狭窄、儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征等的常用药物。广泛的应用出现不少不良反应， 这些不良反应与不合理的应用时间、剂量、自身疾病、年龄大小等有关， 现在介绍一些临床常见的副作用。 8.1.1 胃肠道反应及黏膜损伤 阿司匹林长期大量应用可引起上腹不适、隐痛、胀饱、恶心、呕吐、严重者可有呕血或黑便、黏膜糜烂、胃及十二指肠溃疡出血， 严重者可至穿孔。阿司匹林致胃、十二指肠黏膜损害，主要影响了黏膜的防御因子; 阿司匹林通过抑制环氧化酶活性， 减少胃黏膜中前列腺素合成， 影响黏膜细胞分泌粘蛋白和表面磷脂， 削弱了胃黏膜屏障， 同时抑制胃、十二指肠上皮碳酸盐的分泌， 减弱了上皮修复和更新。 8.1.2 肾脏和肝脏毒性 长期小剂量服用阿司匹林亦可导致肾损害， 特别是老年人尤为明显， 此药大剂量服用可引起急性肾小管坏死、肾乳头坏死、肾炎、血尿、蛋白尿、管型尿等; 阿司匹林可以抑制肝细胞上的多种酶， 干扰肝细胞的摄取过程， 干扰特殊代谢过程， 最终引起肝损伤和胆汁淤积，引起黄疸。 8.1.3 阿司匹林性哮喘 阿司匹林能抑制前列腺素的生成，能间接诱发或加重哮喘病的发作。 8.1.4 瑞氏综合征 瑞氏(Reye) 综合征极少数病毒感染伴发热的儿童或青年应用本药后，出现严重的肝损害，合并脑病，严重者可导致死亡。 8.1.5 影响凝血机制 一般治疗量的阿司匹林可抑制血小板聚集而延长出血时间，长期或大剂量应用(5 g/ d) 以上，可抑制凝血酶原形成，延长凝血时间，造成出血。 8.1.6 过敏反应 由于阿司匹林抑制了花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶途径，PG合成受阻， 28 造成脂氧酶代谢产物白三烯增多，导致支气管痉挛，引发“阿司匹林性哮喘”，甚至过敏性休克。 8.2 不良反应的防范措施 8.2.1 合理用药 1. 婴幼儿、孕妇、肝肾功能不良者，哮喘患者及患有过敏性疾病以及其他出血性疾患应慎用或禁用。 2. 有溃疡病史者慎用，必要时可改用肠溶阿司匹林或氢氧化铝等抑酸剂。 8.2.2 严格掌握剂量和疗程 长期服药者，必须定期检查肝功能、凝血机制及血常规、大便隐血试验等。 8.2.3 改革剂型 阿斯匹林肠溶片虽能减少对胃的刺激，但其生物利用度小，作用迟缓。因此研究改良型如将阿司匹林与半合成的脂肪酸制成栓剂，或多晶形结晶阿司匹林来增快溶解速率。此外有用弱碱性药物配制缓冲液来减少胃刺激，如阿司匹林钙片、心湿林片以及阿司匹林与氢基酸组成的制剂等。 8.2.4 阿司匹林含片 其具有作用快、无胃刺激、服用方便且较少分解等优点。其组成由A份(阿司 甘露醇20g、柠檬酸钠l0 g、甘油磷酸钙3g)与B份(粒状糖550 g、矿物油匹林300g 12 g、甘油3 g、非离子亲水性表面活化剂1 g与非离子亲脂性表面活性剂lg)混合，压制成片剂( 0. 9g/片) 。 8.2.5 研制阿司匹林衍生物以减少不良反应 1. 双水杨酸酯口服后在胃中不分解，在肠道中逐渐分解为两分子水杨酸，血药浓度高，胃肠道反应小。 2. 阿司匹林赖氨酸，可静脉注射。 3. 氟苯水杨酸，其镇痛作用比阿司林强7. 5倍,13倍，镇痛时间可达8 h以上，口服极易吸收，服后2h可出现血药高峰，不代谢为水杨酸，几乎全部结合为葡萄糖醛酸苷的代谢物， 72h后约有80% ,90%从尿中排出。常用量250 mg/d ,500mg/d，分2次服。 4. 扑炎痛，系扑热息痛阿斯匹林酯。 29 8.2.6 防止不合理的配伍用药 如避免阿司匹林与消炎痛、保泰松、降血糖药、皮质激素等配伍用。 8.2.7 其他 1. 原料生产中严格控制杂质乙酰水杨酸酊的含量，以减轻过敏反应。 2. 将H 受体阻断药甲氢咪胍和阿司匹林同服，减少对胃肠道损伤。 2 30 第9章 研究新方向 9.1 合并用药 阿司匹林(Aspirin)自1987年问世以来，以良好的解热镇痛、抗风湿作用解除了无数患者的病痛。随着医学科学的发展，发现阿司匹林能延缓血小板凝聚、抗衰老、预防白内障、治疗急性肺炎、胆道蛔虫症、不孕症等。美国最新的研究结果表明，经常服用阿司匹林可降低食道癌、胃肠癌的危险。阿司匹林以一药多用、毒性小、价格低而成为人们研究的热点，本节就其合并用药问题作一简述。 9.1.1 与钙通道阻滞剂合用 1. 阿司匹林与尼莫地平合用:对动脉血栓形成有协同的抑制作用。 2. 阿司匹林与尼群地平合用:在体外有协同抗血小板聚集作用。 3. 阿司匹林与硝苯地平合用:对体内外血小板聚集和体内血栓形成，均具明显的抑制作用，且体内效果更佳。且提高防治急性心肌梗塞(AMI)和抗血栓 栓塞性疾病的疗效。 9.1.2 与卡托普利合用 小剂量阿司匹林能拮抗该药逆转左心室肥厚及减轻间质纤维化的作用。NO 是一种生物信息递质，具抗血小板凝集、抑制血管平滑肌增生等作用。Stojic研究认为，该药通过介导NO 和环氧合酶的产生而发挥的效应能被环氧合酶抑制剂阿司匹林抑制。 9.1.3 与潘生丁合用 阿司匹林与潘生丁合用，对二磷酸腺苷ADP诱导的体内血小板聚集抑制表现为协同作用。 9.1.4 与尿激酶及肝素钙合用 应用尿激酶溶栓后给予肝素钙抗凝同时辅以小剂量阿司匹林，抑制血小板聚集，促进残余血栓溶解，进而加强了溶栓效果。 9.1.5 与维生素合用 +阿司匹林既能通过竞争性抑制维生素C 的Na 依赖性主动转运，明显降低该药的生物利用度，也能使其在大便中的排泄显著增加。 31 9.1.6 与绞股蓝皂苷合用 与绞股蓝皂苷 (gypenosides ，GP)合用对血小板聚集的影响。ASP 和GP 合用有协同抗血小板聚集作用，并呈剂量依赖性，提示两药可合用防治动脉血栓性疾病，在临床应用中可降低各自的剂量。 9.2 阿司匹林金属盐的研究 阿司匹林(ASP) 是传统的一线非类固醇抗炎药，近年来发现它还具有很强的抗血小板聚集作用，并应用于血栓性疾病尤其是缺血性心脑血管病的防治，但ASP 因严重的消化道毒副作用而限制其应用。因此，寻找具有类似ASP 作用的替代品已成为人们关注的课题。 9.2.1 阿司匹林铜 70 年代，Williams 用CuSO4 和阿司匹林(aspirin ， Asp) 经化学工艺合成了阿司匹林铜[Cu (aspirin) , CuAsp ]，因为铜的催化和共酶作用，CuAsp 不仅24 保留了Asp 的固有特性，还可融合微量元素铜在体液组织中的某些关键效应，与Asp 相比表现出高效低毒的药理学特点，阿司匹林铜具有更高的解热镇痛抗炎活性且毒副作用小，是一个值得研究和开发的新型化合物。 国内外专家近年的大量研究表明，CuAsp 因络合微量元素铜不仅具有比Asp 更强的镇痛、抗炎抗风湿、抗血小板聚集、防止血栓形成和保护心、脑组织缺血再灌损伤等作用， 而且其胃肠不良反应较轻，其临床应用前景令人乐观。 9.2.2 阿司匹林锌 锌是人体必需微量元素之一，并对免疫和防御机能有很大作用。亦有报道锌 [15]有抑制流感病毒和复制作。高革等以阿司匹林为起始原料，加碳酸氢钠使成钠盐，然后与硫酸锌反应而得。合成方法简单，合成周期短，收率稳定，原料易得并且不含有毒物质，因此没有三废的存在。以下为其药效学实验结果: 解热作用实验结果表明阿司匹林锌的解热作用的出现速度快于阿司匹林。 抗炎性渗出实验结果表明阿司匹林锌及阿司匹林均有抗醋酸所致的小鼠腹膜的炎性渗出作用。但阿司匹林锌的抗炎渗出作用强于阿司匹林组。 体外抗病毒实验实验结果表明阿司匹林锌对浓度为3200EID 50 流感病毒有抑制生长的能力。阿司匹林锌具有较明显的抗甲型流感病毒在鸡胚中生长的作用。 32 第10章 GMP认证对厂房的要求 10.1 GMP对药品生产企业厂房与设施的要求 药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的药用包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的空气调节、水处理等公用工程。 GMP要求制药企业消除混药和污染，最大限度地减少任何药品生产所包含的、通过检验最终产品不能消除的风险。为达到这一目的，制药企业生产必须具备与其生产相适应的厂房和设施，这包括规范化厂房以及相配套的净化空气处理系统、照明、通风、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。因为厂房与设施是药品生产的重要条件，是实现GMP的“硬件”;WHO及各国的GMP中均有关于厂房与设施的专门章节。国家药品监督管理局1998年修订的《药品生产质量管理规范》 (以下简称《规范》)第三章和第四章亦对厂房与设施条件作了具体要求。 10.1.1 药品生产企业洁净室(区)的特点 GMP规定:制剂，原料药的精、烘、包，制剂所用的原辅料，直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑结构、设备及其使用均具有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能。 我国《规范》(1998 年修订)规定了药品生产企业洁净室(区)空气洁净度级别及其适用的生产种类和工序，既参照了WHO 及发达国家的GMP 要求，又考虑到国内药品生产企业的实际水平，并按无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂分别提出要求，具有针对性。 33 表10.1 洁净室(区)空气洁净度级别表 3尘粒最大允许度(个/m) 微生物最大允许度 洁净度级别 沉降菌(个/3?0.5µm ?5µm 浮游菌(个/m) Ф90皿0.5h) 100级 3 500 0 5 1 10 000级 350 000 2 000 100 3 100 000级 3 500 000 20 000 500 10 300 000级 10 500 000 60 000 —— 15 注:1(表中数值为平均值; 2(沉降菌用φ90mm培养皿取样，暴露时间不低于30min; 3(100级洁净室(区)的风速垂直层流为0.3m/s，水平层流为0.4m/s。 10.1.2 厂房设计 厂房与设施是药品生产的基本条件，涉及到各种建筑物、给排水、HVAC、电气、安全消防等公用工程。药品生产企业在设计上必须从降低人为差错、防止药品交叉污染和混杂、建立产品质量体系和设备选择等方面对厂房、设施等硬件进行考虑。 1. 降低人为差错 ?各操作室必须有足够的面积和空间，防止因场地拥挤而造成操作上的差错。 ?布置上必须设置能区分检验前和检验后之原辅料。半成品和成品的存放区，以便有效地分出待验品、合格品和不合格品，不因存放的混乱而造成生产上的差错。 ?设置中央称量室。任何剂型共同而又最重要的基本操作就是按处方正确称量。同时要求称量室的净化级别与生产区相同。 2. 防止药品交叉污染和混杂 所谓交叉污染是指通过人流、工具传送、物料传送、空气流动等途径，造成不同品种药 品的成分互相干扰、污染，或是因人、工器具、物料、空气等不恰当的流向，让洁净级别低 的生产区的污染物传人洁净级别高的生产区而造成污染。所谓混杂是指因车间平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品误作为合格品继续加工、包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤。 34 ?为防止污染，对进入洁净室的人和物要进行净化处理。因此，布置上要考虑于房间设置与净化级别相适应的净化设施，如换鞋、更衣、盥洗,缓冲等人体净化设施。物料人口应单独设置，传递的路线应尽量地短。物料进入洁净区之前必须进行清洁处理，因此物料入口处要设置清除外包装的房间。无菌生产所需的物料经无菌处理后再从传递窗中传送。房间应装有防尘及捕尘设施。 ?生产原料为防止污染，必须贮藏在与其他物料明显分开的场所。取样时更要有防止原料与样品被污染的设施。 ?厂房应装有防尘及捕尘设施，空调系统的排气应经净化处理。工艺过程中产生粉尘、有害物质、易燃、易爆物质的工序，其操作室与其他房间或区域之间应保持相对负压，这时可使走廊保持正压，走廊的洁净度应同生产房间相同。 ?高活性有毒害药物的精制、干燥室和分装室既要阻止外部污染空气的流人，又要防止内部空气的流出。因此，室内要保持正压，与相邻房间或区域之间要保持相对负压。 ?建筑物要求密闭，不使外界未经净化的空气进入洁净厂房，并且要设有“三废”处理设施和防止昆虫、动物进入的措施。 ?洁净厂房操作室内的地面、墙壁和顶棚等，要使用发尘量小的建筑材料。对于无菌室等洁净级别要求高的房间，所用的装修材料还须经得起消毒、清洁和冲洗。 ?为防止微生物的污染，对最后不能热压灭菌的制剂产品必须在滤除空气中微生物的无菌室内进行生产。 ?洁净室内使用的设备尽量密闭，并附有吸尘装置。生产所用的设备、器械和容器具，尤其是与药物直接接触的部分必须使用不与药品起作用、不吸附药物的材料。设备的传动部件要密封良好，结构上要防止运转时润滑油、冷却剂等对物料的污染。 10.1.3 车间工艺布置 ?生产区应有足够的平面和空间，要有足够的地方合理安放设备和材料，以便能有条理地进行工作，从而防止不同药品的中间体之间发生混杂，防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染。 ?有相应措施采保证不同操作不在同一区域同时进行。 ?相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防污染措施，如设置必要的气闸、风淋室、缓冲间及传递窗等。 35 ?在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间，如换鞋、更衣、缓冲等人员净化设施;物料人口应单独设置，传递路线应尽量短;物料进入洁净区之前必须进行清洁处理，物料人口处要设置清除外包装的房间。 ?原辅料、半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显，待验品、合格品和不合格品应有足够区域存放并严格分开，存放区与生产区的距离要尽量缩短，以减少途中污染。 ?全车间的人流、物流应简单、合理，避免人流、物流混杂，控制人员出入和物料运输，避免无关人员或物料通过正在操作的区域。 ?不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接，应采取适当措施，确保某一加工工序遗漏的可能性降至最低。 ?应有足够宽的过道，结合处注以标志以防混药。 ?应有无菌服装(特别是生产或分装青霉素类药物)的洗涤、干燥室，并符合相应的空气洁净度要求。 ?应有设备及容器具洗涤区。对于有洁净度要求的设备及容器具，其清洁洗涤区洁净级别与该设备及容器所在房间的级别相同。 10.2 环境消毒 10.2.1 洁净室的消毒措施 1. 灭菌与消毒 医药工业洁净室与其他工业洁净室有所不同，特别是无菌生产，不仅要控制空气中一般的悬浮状态的气溶胶粒子，还要控制活微生物数，即提供所谓的“无菌”环境(无菌室)。另一方面，不能认为进入洁净室的空气无菌了，室内各种表面就不沾污细菌了。如果这些地方有营养源，细菌繁殖的可能性就存在。在洁净室中人体是主要菌源之一，不仅皮肤带有细菌(其中约l,为病原性的)，人通过呼吸、讲话也会散布细菌，所以在洁净室中除戴口罩外，对洁净室表面消毒仍是一个重要措施。 按理说，在空气净化系统中，送人经高效过滤器过滤的空气，可以使房间的微生物数控制在规定的范围内。其实不然，实际生产时由于机器的运行、人员的进出，建筑物的表面均会产生尘粒，从而滋生细菌并极易再吹落，特别是人员的污染几乎是惟一的细菌来源，一个人每h约散发1000只死皮细胞(等价于20,μm大小的粒子)，因此洁净室的室内建筑材料、设备等应能经受药物的消毒灭菌处理，洁净服的衣料要选用不产生静电或经防静电处理的材料，洁净服装的洗涤、 36 晾干、包装必须在洁净环境中进行，无菌衣要经高温消毒灭菌，人员、设备、仪器进人无菌室应作严格的消毒灭菌处理(人手需用消毒药物浸泡或喷洒)，需定期进行室内消毒灭菌操作。 药品生产时由于在洁净室的地面、墙面、顶棚、机器、人体及衣服表面可能有活微生物粒子存在，当温度、湿度合适时，细菌即在这些表面繁殖，并不时被气流吹散到室内，因此洁净室(特别是无菌室)一般不安排三班生产，每天必须有足够时间用于清洁、消毒。 消毒和灭菌是两个概念。灭菌(Sterilization)、除菌(Disinfection)和消毒(Sanitization)这三个经常被误用的词必须加以区别。灭菌和除菌是绝对化的术语。灭菌是指杀灭或不活化所有生命形式;除菌则是破坏或不活化致病微生物的传染，但在应用于细菌孢子时{往无效。灭菌法是对无菌制剂等的生产过程中的灭菌，常用的方法有:湿热灭菌法，可用无菌保证值SAL(Sterility Assurance Level) 采表示效果;干热灭菌法;除菌滤过法;辐射灭菌法;环氧乙烷灭菌法。监测灭菌效果往往使用生物指示剂——一种标准的对灭菌条件稳定的微生物。而消毒可以说是减少微生物数量，使之达到安全或相对安全的水平，而与使用规定和使用目的相符合。 抗微生物剂是一种用来抑制微生物繁殖或消灭微生物的试剂的总称，它包括: (1)消毒剂 能消除以细胞繁殖形态出现的微生物污染的化学试剂; (2)灭菌剂 杀灭在无生命环境内的所有微生物生命形态的化学试剂; (3)除菌剂 用来消灭在无生命物体上的病原体的抗菌剂; (4)杀菌剂 可按具体作用分类:杀细菌的称为杀细菌剂;杀霉菌的则称之为杀霉菌剂;杀病毒的则称为杀病毒剂;杀孢子的则称之为杀孢子剂; (5)抑菌剂 仅是抑制微生物生长的化学试剂。 因此灭菌和消毒是不可互换的术语，消毒剂在定义上也并不意味着是灭菌剂。消毒是消灭采自繁殖形态的细胞的活微生物的污染，但它不保证灭菌。 2. 消毒剂的选择和配制 (l)消毒剂的选择 在选择一种消毒剂时，首先要了解消毒剂的性质，但同时又应认识到没有一种消毒剂是完全理想的。细菌学家建议理想的消毒剂应该具备以下特征: ?能广谱地杀灭微生物; 37 ?对人体无毒; ?无腐蚀性，对设备无污染; ?具有洗涤剂作用; ?具有稳定性; ?作用迅速; ?不因有机物的存在而失去活性; ?产生所期望的后效作用; ?廉价。 各种试剂都有优点和局限性，应选择一种试剂或几种试剂结合使用，以最低成本获得最大效果。 (2)无菌室常用消毒剂的配制 无菌室所使用的消毒剂应在净化工作台上配制，需过滤的应准备好已灭菌(122.l?，45min)的滤膜及容器。过滤好的消毒剂应在盛放瓶上注明消毒剂的名称、批号、配制日期及失效期，放在无菌室中。 ? 75,酒精(Alcohol)溶液(体积分数)的配制 先用定性滤纸过滤95,的乙醇溶液，再将冷却的注射用水加到滤过的乙醇溶液中充分混合，直到酒精比重计读数为75,。将配制好的溶液用0.22μm 混合纤维素酯微孔过滤膜过滤后，放人已灭菌的瓶中待用。此溶液须在48h 内使用。 ? 0.1,(体积分数)新洁尔灭(Dodecyl Dimethyl Benzylammonium Bromide，DD, BB)溶液的配制 在49ml 的注射用水中加入lml 的5,新洁尔灭溶液并搅拌均匀，将配制好的溶液用0.22μm 混合纤维素酯微孔过滤膜过滤后放人已灭菌的瓶中待用。此溶液须在48h 内使用。 ? Exspor 溶液的配制 按注射用水:E×spor 基质浓缩剂:Exspor 活性浓缩剂为4:1:l (体积比)的比例混合并搅拌均匀。注意此消毒剂须放在非金属容器中配制，注射用水温度应小于20?。将配制好的溶液用0.22μm 混合纤维素酯微孔过滤膜过滤后放人已灭菌的瓶中待用。此溶液须在 72h 内使用。 ? l,(体积分数)Germ Warfare 灭菌溶液的配制 在990ml 注射用水中加入l0ml Germ Warfare 溶液并搅拌均匀。将配制好的 38 溶液用 0.22μm 混合纤维素酯微孔过滤膜过滤后放人已灭菌的瓶中待用。此溶液须在72h 内使用。 ? 5,(质量分数)麝香草酚(Thymol)溶液的配制 在95g 的50,乙醇溶液中加入5g 麝香草酚并搅拌均匀。此溶液不必过滤，但须在24h内使用。此消毒剂主要用来杀霉菌。 ? 2,(质量分数)戊二醛(Glutaric Dialdehyde)溶液的配制 在250g 的20,戊二醛溶液中加入注射用水至2 500g，再加入1.3g 缓冲剂并搅拌均匀。此溶液不必过滤，但须在24h 内使用。 3 主要消毒和灭菌方法 (1) 干热法 是在干燥空气中加热处理的方法，基于高热作用下的氧化作用破坏微生物的原理，一般需要的温度高达160?以上，时间长达l h,2h。 (2) 湿热法 是用高温湿蒸汽(通常为饱和蒸汽)的灭菌方法，基于湿热作用下使细菌细胞内蛋白质凝固的原理，一般需要的温度比干热法低，时间也短，例如121?、30min 或134?、20min。 (3) 药物法 是用某种气体或药剂进行熏蒸或擦洗，其效果与药物种类及细菌对其敏感程度有关。一些药物对一些材料有吸附侵蚀作用。例如常用的氧化乙烯，是一种很好的灭菌剂，虽不能浸透固体，但可被塑料、橡皮之类吸收，这就需要根据洁净室的使用对象选用合适的材料。但不要长期使用一种消毒剂，应定期更换，以防止耐药菌株的产生。 (4) 电磁辐射法 基于破坏细菌的蛋白质、核酸(脱氧核糖核酸，即DNA)以及被吸收后的热效应等原理。紫外线灭菌就是这种灭菌方法之一。 (5) 紫外线消毒 在其他消毒方法未使用之前，是一个不可代替的必备的消毒方法，为药品生产企业普遍采用，主要用在洁净工作台、层流罩、物流传递窗、风淋室乃至整个洁净房间的消毒。紫外灯的杀菌力取决于紫外线的波长，短波具有杀菌力，长波可能对人体有害，所以它的使用受到限制。紫外线波长为136 nm,390nm，消毒用的紫外灯应限制在短波的波长范围内，以253.7nm的杀菌力最强，但由于制造 39 厂测定波长比较困难，故发展不快。据国外最新研究表明，紫外线灭菌仍有广阔的前景，具有安装方便、无耐药菌株产生等特点，关键是解决短波的测定问题。 还有一种方法是采用气相循环消毒灭菌。如果能让空气有组织地循环流过紫外灯的有效照射区，既增加了紫外线对空气的照射时间，而又设法不让紫外线外泄伤人，并且不产生臭氧，因此紫外线对于空气的消毒作用就大大提高了。 (6) 臭氧消毒 臭氧(O)的消毒原理是:臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分3 解成氧 (O)和单个氧原子(O)，后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，2 可氧化分解细菌内部氧化葡萄糖所必需的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子(O)，不存在任何有害残留物，故2 称无污染消毒剂。臭氧不但对各种细菌(包括肝炎病毒、大肠杆菌、绿脓杆菌及杂菌)有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效。 生产臭氧的原料主要是空气和电能，一般通过高频臭氧发生器(电子消毒器)来获得。消毒时直接将臭氧发生器置于房间中即可。空气中使用臭氧消毒的浓度很低，只有百万分之几，可根据房间体积及臭氧发生器的臭氧产量来计算得到。 (7) 气体消毒 对环境空气灭菌的传统做法是采用某种消毒液，在一定条件下让其蒸发产生气体来熏蒸。常用消毒液有甲醛、环氧乙烷、过氧乙酸、石炭酸和乳酸的混合液等。 (8) 消毒剂消毒 洁净室的墙面、天花板、门、窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人体双手(手套)，在环境验证及日常生产时应定期清洁并用消毒剂喷洒。常见的消毒剂有异丙醇(75,)、乙醇(75,)、戊二醛、洁尔灭等。 我国药厂无菌室消毒传统的方法是用甲醛熏蒸。国外因认为甲醛对人体有一定的危害，现普遍采用戊二醛(Glutaraldehyde)喷洒，其方法是将戊二醛放在带有时间控制的自动喷雾器中，在下班后或周末，无菌室内无人时自动喷洒，其喷洒量可以调节，时间可以设定，在喷洒期间空调系统应停止工作。 10.3 排水系统和电气照明 10.3.1 排水系统 排水系统的任务是将来自洗涤与卫生器具和生产设备排除的污水、以及降落在屋面上的雨水、雪水迅速排到室外排水管道中去，同时药品生产的洁净要求需 40 防止室外排水管道中的有害气体、臭气、有害虫类进入室内，产生微生物污染。医药工业所产生的污水有3 类。 (1)生活污水 卫生洁具、洗手设施、淋浴设施等排出的污水。 (2)生产废水 生产过程中所产生的污水和废水，包括设备及容器洗涤用水、冷却用水等。 (3)雨水 包括屋面的雨水及融化的雪水。 医药工业室内排水体制一般采用分流制，生活污水、生产废水及雨水分别设置管道排出去。生活污水和生产废水排放前应先进行预处理，达到接口指标后才能排放至城市污水处理厂的总体管道;或者建造污水处理站，达到国家规定的排放标准后才能排人城市市政总管或水体。药品生产企业排水系统除须遵守我国的给水、排水设计、施工和验收规范外，还必须遵守《规范》的有关规定。采取的措施主要如下。 ?100 级的洁净室内不宜设置水斗和地漏，10 000 级的洁净室应避免安装水斗和地漏，在其他级别的洁净室中应把水斗及地漏的数量减少到最低程度。 ?洁净室内与下水管道连接的设备、清洁器具和排水设备的排出口以下部位必须设存水弯或水封装置。 ?设在洁净室的地漏，要求材质不易腐蚀、内表面光洁，例如不锈钢材料;不易结垢，有密封盖，开启方便;有水封能防止废水废气倒灌，允许冲洗地面时临时开盖，不用时则将盖盖死，必要时还应根据产品工艺要求，灌以消毒剂定期消毒灭菌，从而可以较好地防止污染。现在国内已开发了这种医药工业的新型专用地漏。下水管路必须有足够大的管径和安装坡度，使流水畅通无阻。 ?在排水立管上设置辅助通气管或专用通气管，使室内外排水管道中散发的有害气体能排到大气中去，并使水流畅通，防止水封被破坏。 ?蒸汽冷凝水应返回锅炉房，若是直接排放的，应设置单独的管道，以防止疏水器后的 蒸汽背压将残余汽、水通过下水道及地漏冲到其他房间，造成污染。 ?质监部门及生产上产生的酸碱废水亦应设置专用管道，并采用PVC 塑料管或ABS 工程塑料管，引至酸碱处理装置。 ?排水主管不应穿过洁净度要求高的房间，排水主管应尽量靠柱、墙角敷设，并用钢丝网、水泥粉光。 ?盥洗间的洗手池水龙头最好采用感应式带吹干装置，尤其是无菌室，以避 41 免交叉污染。 ?洁净室洗涤间的水槽形式有两种:一种是不锈钢水斗;另一种是地槽，上铺不锈钢格栅，这种形式较好，尤其适用于大工具、大设备的清洗。 总之，洁净区域应尽量避免安装水斗和下水道，而无菌操作区应绝对避免，如需安装的，则设计时应考虑其位置便于维护、清洁，使微生物污染降低到最小程度。 10.3.2电气和照明 1 电气设计和安装 洁净室(区)的电气设计和安装必须考虑对工艺、设备甚至产品的变动的灵活性，便于维修，且保持厂房的地面、墙面、吊灯的整体性和易清洁性。 ?洁净室(区)的电源进线应设置切断装置，并宜设在非洁净区便于操作管理的地点。 ?洁净室(区)的消防用电负荷应由变电所采用专线供电。 ?洁净室(区)内的配电设备，应选择不易积尘、便于擦拭、外壳不易锈蚀的小型暗装配电箱及插座箱，功率较大的设备宜由配电室直接供电。 ?洁净室(区)内不宜直接设置大型落地安装的配电设备。 ?洁净室(区)的配电线路应按照不同空气洁净度等级划分的区域设施配电回路。分设在不同空气洁净度等级区域内的设备一般不宜由同一配电回路供电。 ?进入洁净室(区)的每一配电线路均应设置切断装置，并应设在洁净区内便于操作管理的地方。如切断装置设在非洁净区，则其操作应采用遥控方式，遥控装置应设在洁净区内。 ?洁净室(区)内的电气管线宜暗敷，管材应采用非燃烧材料。 ?洁净室(区)内的电气管线管口、安装于墙上的各种电器设备与墙体接缝处均应有可靠密封。 2 照明设计和安装 药品生产企业有相当数量的洁净室(区)处于无窗的环境中，它们需要人工照明，同时由于厂房密闭不利防火，增加了对事故照明的要求，无窗洁净室与自然采光的洁净室比较，无窗的优点在于:一是有利于保持室内稳定的温度、湿度和照度;二是确保了外墙的气密性，有利于保证室内生产要求的空气洁净度。 ?洁净厂房的照明应由变电所专线供电。 ?洁净室(区)的照明光源宜采用荧光灯。 42 ?室内照明应根据不同工作室的要求，提供足够的照度值。主要工作室一般不宜低于300Lx，辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300 Lx，但不宜低于 150Lx。对照度要求高的部位可增加局部照明。 ?洁净室(区)内一般照明的照度均匀度不应小于0.7。 洁净室(区)内应选用外部造型简单、不易积尘、便于擦拭的照明灯具，不? 应采用格棚型灯具。 ?洁净室(区)内的一般照明灯具宜明装，但不宜悬吊。采用吸顶安装时，灯具与顶棚接缝处应采用可靠密封措施。如需要采用嵌入顶棚暗装时，安装缝隙应可靠密封，防止顶棚内非洁净空气漏人室内。灯具结构必须便于清扫，便于在顶棚下更换灯管及检修。 ?事故照明可采用以下方法处理: a(设置备用电源，接至所有照明器，断电时备用电源自动接通。 b(设置专用事故照明电源，接至专用应急照明灯。同时，在安全出口和疏散通道转角处设置标志灯，专用消防口处设置红色应急照明灯。 c(设置带蓄电池的应急灯，平时由正常电源持续充电。事故时蓄电池电源自动接通。此灯宜装在疏散通道上。 ?有防爆要求的洁净室，照明灯具选用和安装应符合国家有关规定。 ?洁净室(内)可以安装紫外线杀菌灯，但须注意安装高度、安装方法和灯具数量。 a(紫外线波长为136 nm,390nm，以 253.7nm 的杀菌力最强，但紫外线穿透力较弱，只适用于表面杀菌。 b(紫外灯通常按相对湿度为60,的基准设计，室内湿度增加时，照射量应相应增。 43 参考文献 [1] Handal-Vega.SYNTHETIC PROCEDUER FOR THE MANUFACTURE OF ASPRIN ,P,(United States Patent:6，278，014 B1，AUG.21，2001 [2] 丁健桦，郝丽，乐长高，王宁(阿司匹林的合成条件研究[J](东华理工学 2005，28(1):76-78 院学报. 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