血清肿瘤标志物

血清肿瘤标志物 1 肿瘤标记物 Tumor Marker，TM 作者:曾庆敏 北京大学首钢医院 2 肿瘤标记物(tumor marker) 又称肿瘤标志物，是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞， 或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺 激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤 对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排 泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的检测。 一类物质: 如胚胎抗原、蛋白类、糖类标记物、酶类、激素类、基因类等。 3 肿瘤标记物(tumor marker) 理想的肿瘤标志物的特点: 敏感性高; 特异性好; 半衰期短，方便动态监测; 操作方便、准确性高。 4 什么是TM 的用途 的检测方法简介 影响TM结果的因素 常见TM的简介 的联合应用 的检测时间 5 6 TM的检测方法 7 1(肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目; 2(肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度; 3(肿瘤组织的血液供应好坏; 4(肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度; 5(肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期; 6(肿瘤细胞是否达和合成肿瘤标志物; 7(肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度; 8 9 血清 肿瘤标志物 胚胎性蛋白 糖蛋白抗原 AFP CEA 蛋白质抗原 酶类 激素类 CA50 CA125 CA15-3 CA19-9 CA549 CA72-4 CA242 SCC(鳞状细胞 相关抗原) NMP22 CYFRA21-1 2-microglobulin Ferritin PSA f-PSA NSE PACP HCG 人胎盘催乳素 生长激素 甲状旁腺激素 10 AFP在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝和小肠，脐 带血含量为1000,5000g/L，1年内降为成人水平,40g/L，终 生不变。 甲胎蛋白 甲胎蛋白 ((alpha alpha--fetoprotein fetoprotein 1 11 AFP在临床上用于以下辅助诊断: 1.产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿和脊柱裂。 2.急慢性肝炎，在1100例肝炎患者测定中发现16(7%AFP20- 90g/L，8(7,90-400g/L，2(8,400-1000g/L，其中1例维 持1000g/L以上达6周，后逐步下降。 3.原发性肝细胞癌约70,以上AFP在400g/L以上，多逐渐升高。 甲胎蛋白 甲胎蛋白 ((alpha alpha--fetoprotein fetoprotein 1 12 刀豆素 (ConA) AFP 异质体 小扁豆凝集素 (LCA) LCA结合型AFP ?25,，原发性肝癌 500μ g/L持续1个月或AFP>200μ g/L持续2个月， 应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好的证据参与诊断 甲胎蛋白 甲胎蛋白 ((alpha alpha--fetoprotein fetoprotein 1 14 在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、 生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等 引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP 升高，一般都不会高于400μ g/L ,5.2,的胆管上皮癌、84,以上的肝母细胞 癌和70,左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺 癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度 的异常升高 15 升高一般是散在的和暂时的 肝炎病人，10,升高 水平肿瘤 时可见血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他 恶性肿瘤中也可出现表达，并分泌于体液中。 正常参考值:,10.0ng/ml 19 : CEA在中晚期肿瘤中的阳性率: 胰腺癌 88,91, 肺癌 76, 结肠癌 73, 乳腺癌和卵巢癌 73, 膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高 20 CEA是一个结肠癌标记物，CEA与CA242 联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标 记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间，CEA 是一个有效的监视指标，是发现复发的理 想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。 21 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也 不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿 瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助 具有较高的假阳性和假阴性，并不适合 用于肿瘤的普查 22 术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术 后不易复发 若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、 淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后 较差 术后若癌症有转移或复发者，在临床症状 出现前10周,13个月，CEA就有可能开始升 高，CEA浓度变化随病情进展而升高 23 24 鳞状细胞癌抗原 鳞状细胞癌抗原 SCC SCC ((ssquamous quamous ccell ell ccarcinoma arcinoma antigen antigen)) 1 是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的一种糖 蛋白，存在于鳞状细胞癌的胞浆内，是一种较好的鳞 癌肿瘤标志物。牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺 的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出现非特异性升 高。此外汗液的污染也可引起假阳性结果。 25 早期肿瘤SCCAg 很少升高，不适用于肿瘤的普查 在小细胞肺癌中并不升高，而在肺鳞癌中常 出现异常升高， SCCAg的检测有助于鉴别小细胞 肺癌和非小细胞肺癌 在血液中的半衰期仅为数十分钟，根治性肿 瘤切除后，术前异常升高可在术后72h内迅速降至 正常水平。姑息性切除术后，SCCAg水平可暂时性 下降，但多数仍高于正常 连续动态检测SCCAg水平可以作为一项监测肺及食 管鳞癌疗效，尤其是检测手术疗效的敏感指标 26 SCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物， 其中子宫颈癌阳性率较高。 食道癌 30,,39, 肺鳞癌 39,,78, 头颈部癌 34,,78, SCC阳性率 子宫颈癌 45,,83, 27 CA50 是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组 织中一般不存在。 当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面 糖基结构改变而成为CA50标志物。正常血, 20g/L，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如 66(6,的肺癌、88(2,的肝癌、68(9,的胃 癌、88(5,的卵巢或子宫颈癌、94(4,胰或胆 管癌，其他如直肠癌、膀脏癌等皆有70,以上是 升高的。 28 癌抗原 癌抗原125 125 CA125 CA125 ((cancer antigen 125 cancer antigen 125)) 1 重要的卵巢癌相关抗原，是一种大分子多聚 糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌组织和病人的血清 中，主要用于辅助诊断恶性浆液性卵巢癌、上皮 性卵巢癌。 29 卵巢癌:病人阳性率为61.4%，手术和化疗有效者CA125很 快下降，复发时则上升 其他恶性肿瘤:乳腺癌40,,胰腺癌50,，胃癌47,，肺 癌41,,结直肠癌34,，其他妇科肿瘤43, 妊娠 -125和CEA联合测定，计算两者比值，可提高卵巢癌检 出的敏感性和特异性 粘液性卵巢癌患者的阳性率则较低 然而CA-125血清浓度轻微上升还可见于1,健康妇女，3, 6,的良性卵巢疾患或非肿瘤患者，包括孕期起始3个月、 行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、子宫肌瘤、良性 卵巢瘤、急性输卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心 包感染等。应注意排除 30 糖链抗原 糖链抗原199 CA199 199 CA199 ((carbohydrate antigen 199 carbohydrate antigen 199)) 2 一种与胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和胃癌相关 的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原。目前认为 检测血清CA199可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤 的辅诊指标。 31 -9在胰腺癌中的阳性率最高，常被认为是针 对胰腺癌的一种肿瘤标记物 检测胰腺癌的治疗效果及术后复发情况 其他恶性肿瘤:肝胆管癌、胃癌、肝癌、直肠癌 和乳腺癌的CA19-9都有升高 在急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和 肝脏疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超过 120kU/L，往往是呈“一过性”升高 32 癌抗原 癌抗原153 CA153 153 CA153 (( 3 分子量约为40,000的糖蛋白,是一种乳腺癌 相关抗原，属糖蛋白，对乳腺癌的诊断和术后随 访监测有一定价值。 33 -3作为乳腺癌的主要标记物 原发性乳腺癌和转移性乳腺癌可有 CA15-3的升高 不能用于乳腺癌的早期诊断 对晚期病人，当CA15-3>100 kU/L 时，肯定有转移，敏感 性高于CEA、TPA 胰腺癌、肺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌中也可见到CA15-3 的升高 ,的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病也可见有 CA15-3的升高 34 CA72-4 -4是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含 量,6U,ml，异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢 癌均可产生。对于胃癌的检测特异性较高，以, 6U,ml为临界值。良性胃病仅,1,者升高，而 胃癌升高者比例可达42(6,，如与CAl9-9同时 检测，阳性率可达56,。 35 CA242 是胰腺和直肠癌的标志，抗体来自直肠癌 细胞COLO205，是一种唾液酸碳水化合物， CA242能识别CA50和CA199的抗原决定簇。 的决定水平为20KU/L，5%-33%的良性疾 病如直肠、胃、肝、胰和胆道病CA242可升高; 68%-79%的胰腺癌病人，55%-85%的直肠癌病 人，44%的胃癌病人CA242>20KU/L，。CA242、 CA50和CA199相关系数在0.81-0.95、三者作用 十分近似，比较起来，CA199的敏感性和特异性 都好一些，更为常用。 36 前列腺特异性抗原 前列腺特异性抗原 PSA PSA ((prostate specific antigen prostate specific antigen)) 1 是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶，主要 存在于精液中，正常人血清内含量极微。 少量的游离型PSA(f-PSA) t-PSA 大量的复合型PSA(c-PSA) 37 PSA 正常情况下，前列腺腺泡内容物(富含PSA)与 淋巴系统之间存在由内皮层、基质细胞层和基质 膜构成的屏障相隔。当肿瘤或其它病变破坏了这 道屏障时，腺管内容物即可渗入淋巴系统，并随 之进入血循环，导致外周血PSA水平升高。 为一种丝氨酸蛋白水解酶，主要功能是使精 液中的凝块水解液化。 的检测已被广泛用于男性体查，以达到对前 列腺良性增生、前列腺癌的早期诊断。 38 PSA的临床意义——总前列腺特异抗原(t-PSA) 参考值:,4.0ng/ml 升高:见于前列腺癌(PC)、良性前列腺增生 (BPH)。 当t-PSA=4.0ng/ml时，PSA的敏感度为78%，特 异性为33%;当t-PSA=8.0ng/ml时，特异性为 90%; 39 PSA的临床意义——游离前列腺特异性抗原(f-PSA) 参考值:,0.934ng/ml 升高:意义同t-PSA，见于前列腺癌(PC)、良 性前列腺增生(BPH)。t-PSA、f-PSA两项同时 测定，通过计算f-PSA/ t-PSA比值，用于鉴别PC 和BPH。 40 PSA的临床意义—— f-PSA/ t-PSA 参考值:>0.25 (注:有的论著提出f-PSA/ t-PSA 参考值:>0.15 ) 当t-PSA浓度在4—10.0ng/ml之间时，提倡跟踪调查，如果每年增高 大于0.75ng/ml为恶性肿瘤。 当t-PSA,4.0ng/ml，且f-PSA/ t-PSA,0.25，前列腺癌(PC)的几 率大。 对处于临界值患者，提倡跟踪调查，即每年的增高速度大于 0.75ng/ml为恶性肿瘤。 当t-PSA>10.0ng/ml时，才具有诊断前列腺癌的临床意义; 注释: 、PSA水平与患者年龄有关，40-59岁参考值上限为3.5ng/ml 60-69岁参考值上限为 4.5ng/ml;70-79岁参考值上限为6.5ng/ml。 、前列腺直肠指检、尿道内器械检查、腔内B超等，可使血清t-PSA水平一过性升高。 提示:采血前避免48h指检、活检、尿道内器械检查、腔内B超、前列腺按摩等。 、由于前列腺癌细胞早期克隆时，出现不同亚群，所以，临床上会有20%的前列腺癌 患者PSA始终为阴性。 41 神经元特异性烯醇化酶 神经元特异性烯醇化酶 NSE NSE ((neuron specific enolase neuron specific enolase)) 2 是烯醇化酶的一种同工酶，目前认为它是 小细胞肺癌和神经母细胞瘤的肿瘤标志物。 42 用于小细胞肺癌患者的疗效观察、复发预测和预 后评估 用于神经母细胞瘤的诊断、鉴别诊断、疗效观察、 复发预测和预后评估 作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%的转移性精原 细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSE水平可见升 高 43 人绒毛膜促性腺激素 人绒毛膜促性腺激素 HCG HCG ((human chorionic gonadotrophin human chorionic gonadotrophin)) 3 是由在妊娠期有胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白。 含145个氨基酸，分子量45kD，半衰期12,20小 时。HCG由α 和β 两个亚基组成，α 亚基也是其 它激素如卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH) 和促甲状腺素(TSH)的组成部分，β 亚基仅存 在于HCG中。 44 早孕诊断 可以作为睾丸肿瘤和胎盘肿瘤即绒毛膜上皮癌或葡萄胎的 标记物 ,滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌β -HCG异常升高，可 达100万IU/L 非精原细胞性睾丸癌和精原细胞瘤β -HCG也有升高 乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、白 血病和淋巴瘤患者肝硬化、十二指肠溃疡和一些炎症中也 可见有HCG升高 此外，由于β -HCG无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中 出现β -HCG，并且和血清中β -HCG的比例超过1:60，常 预示着出现脑转移 45 铁蛋白(FR) 铁蛋白是体内含铁最丰富的一种蛋白。在某些癌症(白血 病、淋巴瘤、乳腺癌)等疾病中，血清铁蛋白含量显著增 高，且增高程度与病情活动程度有关，可作为某些癌症的 辅助诊断。 正常参考值: 18—30岁:18.7—323.0ng/ml 31—60岁: 16.4—293.9 ng/ml 成年女性(绝经前):6.9---282.5 ng/ml 成年女性(绝经后):14.0—233.1 ng/ml 升高:见于肝癌、胰腺癌、白血病、乳腺癌等恶性肿瘤， 其灵敏度约为5%-56%。也见于肝炎、肝硬化、心肌梗死、 溶血性贫血、消化性溃疡、急性心梗早期等。 降低:见于缺铁性贫血、营养不良等疾病。 46 β2-微球蛋白(β2-MG) 人体间质细胞、上皮细胞、造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞均 能合成β2-MG。 血液中β2—MG可从肾小球毛细血管自由滤过，其中99.9%以上被近 端肾小管重吸收并分解。因此，滤过的β2—MG浓度增高可反映出肾 小管滤过率降低或体内合成增多。 正常参考值:1035.0—2300.0ng/L 体内β2-MG合成增多:与某些恶性肿瘤有关。尤其是淋巴细胞增生性 肿瘤，如多发性骨髓瘤，慢性淋巴性白血病等，由于B淋巴细胞大量 增多，血清β2-MG浓度明显增加，因此，血清β2-MG是B淋巴细胞增 殖疾病的主要标志物。另外，肝癌、肺癌、胃癌病人血清β2-MG浓度 增高。在肝癌诊断中血清β2-MG与AFP有良好的相关性。 血清β2-MG升高:恶性肿瘤(淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞 性白血病等)、结缔组织疾病(干燥结合征等)、炎症、肝病(急、 慢性肝炎)时;肾小球滤过量超过肾小管重吸收能力时，如肾小球肾 炎等。 47 48 CEA CA242 CA50 CA199 CA211 结直肠癌 49 胰腺癌 CA50 50 AFP 原发性肝癌 铁蛋白 51 胃癌 胃癌 胃癌 胃癌 CA724 CA724 CA242 CA242 CEA CEA CA199 CA199 52 SCC SCC CEA CEA 53 CA125 CA724 54 肿瘤标志物的联合应用推荐: ? 肿瘤类型 肿瘤标志物(按检测的顺序排列，如果已确诊，括号内的 项目可不检测) ` 肝 AFP，CEA，(AFU) 结、直肠、胆道 CEA，CA199(，CA242，CA50 ) 胰 CEA，CA199，CA242(，CA50 ) 胃 CEA，CA199，CA724 食道 CEA，SCC 肺 NSE，CYFRA 21-1，CEA，CA125(，CA50，CA199/SCC) 乳腺 CA153，CEA，CA125 卵巢 CA125，β-HCG，CEA(，AFP，CA724) 宫颈 CEA，CA724，SCC+(CA125) 子宫 CEA，β-HCG，SCC(，SF) 肾 CEA，β2-MG 前列腺 FPSA，TPSA，PAP 甲状腺 CEA，TGA，TPOA(TMA)，T3,T4,FT3,FT4,TSH (，CA199) 鼻咽 CEA，SCC，EBV 血液病 维生素B12，叶酸，β2-微球蛋白(β2-MG) ` 55 TM的检测时间: 治疗前测定1-2次 治疗后第1次测定应在治疗后的2~14天内; 治疗后第1年和第2年，开始时每月1次，待肿瘤 标志物显著降低后每3月1次; 治疗后第3年到第5年，每年测定2次或每年1次; 治疗后第6年起，每年测定1次; 56