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不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死的诊断与治疗指南(建议稿)~2

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不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死的诊断与治疗指南(建议稿)~2 ·指   南· 不稳定性心绞痛和非 Q 波性心肌梗死的 诊断与治疗指南 (建议稿) 2 王德胜1  刘  军1  翻译  李建军1  江  洪1  校对   【摘要】 背景  1994 年 ,美国卫生保健与研究机构提出 了不稳定性心绞痛 (UA)和非 Q 波性心梗 (NQMI) 的诊断与治 疗指南。在过去的 5 年中 ,不稳定性冠脉综合征的治疗进展 神速 ,然而现有的指南并没有囊括上述进展。方法及结果   心脏病学者在复习现有指南的基础上 ,一致认为有足够的证 据对 UA 与 NQMI的诊断与治疗指南作如下修订 : ①作...
不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死的诊断与治疗指南(建议稿)~2
·指   南· 不稳定性心绞痛和非 Q 波性心肌梗死的 诊断与治疗指南 (建议稿) 2 王德胜1  刘  军1  翻译  李建军1  江  洪1  校对   【摘要】 背景  1994 年 ,美国卫生保健与研究机构提出 了不稳定性心绞痛 (UA)和非 Q 波性心梗 (NQMI) 的诊断与治 疗指南。在过去的 5 年中 ,不稳定性冠脉综合征的治疗进展 神速 ,然而现有的指南并没有囊括上述进展。方法及结果   心脏病学者在复习现有指南的基础上 ,一致认为有足够的证 据对 UA 与 NQMI的诊断与治疗指南作如下修订 : ①作为诊 断及预后判断的指标 ———心脏血浆标志物应包括肌钙蛋白 I 和 T; ②抗血栓治疗应以低分子肝素 (LMWH) 替代普通肝素 (UH) ; ③除阿司匹林外 ,抗凝治疗应包括新一代的抗血小板 药物 ; ④远期治疗中应包含降胆固醇药物治疗。结论  在过 去的 5 年里 ,多中心临床实验积累了大量的有关 UA 和 NQMI 诊断与治疗的经验 ,因此 ,在制定与实施新指南时应囊括这 些进展。   作为急性冠状动脉 (冠脉) 病变的 UA 和 NQMI 困扰着全世界数百万的患者。UA 或 NQMI 的病人 时刻面临着 Q 波性心梗和心脏性猝死的危险。正 确的治疗能减少最初的心肌缺血和随后的心脏事件 发生率。1994 年 AHCPR 出版了 UA 的临床诊断与 治疗指南 ,该指南曾对临床医师治疗 UA 或 NQMI起 了很大的指导作用 ,随着时间的推移 ,有关 UA 和 NQMI的诊治进展神速 ,故对以往的指南进行修订 与补充显得十分必要。   1998 年 9 月的国际心脏病会议讨论了 1994 年 的指南与 UA 和 NQMI 的诊治进展 ,来自 40 多个国 家的心脏病学者一致认为应对该指南进行修订 ,并 提出了有关 UA 和 NQMI诊治的研究方向 ,这些修改 1。 UA/ NQMI的病理   急性冠脉综合征包括 UA、NQMI 和 Q 波性心肌 梗死 ,它们具有相似的冠状动脉粥样硬化病理改变 过程 (见图 1) 。当斑块破裂时 ,在动脉损伤处凝血 机制被激活、血栓形成 ,受损血管的血流减少或消 失 ,心肌氧供需失衡 ,心肌缺血。UA 与 NQMI 的临 床表现相似 ,NQMI 的诊断有赖于外周血中反映心   1. 译者校者单位 :430060  武汉市  湖北医科大学附属第一医 院心脏内科   2. 译自 :Am Heart J 2000 ; 139 : 461~75 图 1  急性冠脉综合征图谱 肌坏死的心肌血浆标志物的检出。传统的心肌血浆 标志物 CK2MB 的敏感性不及 CTnI、CTnT ,无 CK2MB 升高的患者中 ,大约有30 %的病人因存在 CTnI 或 CTnT的改变而诊断为 NQMI。影像学研究表明 ,冠 脉狭窄的程度和持续时间与冠脉侧枝循环是决定心 肌梗死类型的重要因素。在急性冠脉综合征中 , UA、NQMI和 Q 波性心肌梗死是同一病理生理过程 递进性加重的不同表现。虽然 UA 和 NQMI 在临床 表现上难以区分 ,但UA/ NQMI综合征所涉及的病人 在疾病的量与质方面 (如血管阻塞的程度、斑块的稳 定性方面)存在显著差异 ,因此分清不同的病人亚群 并对其制定相应的治疗显得尤为必要。 AHCPR治疗指南   1994 年的 UA 指南包含两点 : 其一 , UA (含 NQMI)的内涵主要包括 3 种临床表现 (表 2) ,其二 , UA(含NQMI)的诊断基于区分冠脉疾病 (CAD) 与其 他原因所致的急性胸痛。CAD 诊断主要源于临床 表现、ECG、病史、动脉粥样硬化斑块的危险因素等 ·36·岭南心血管病杂志 2001 年 2 月第 7 卷第 1 期 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 几方面 ,一旦确诊 UA ,就应依据上述因素将病人分 为低危组、中危组、高危组 (见表 3) 。   在 1994 年的指南中 ,非冠心病、稳定性心绞痛、 UA、或急性心肌梗死 (AMI) 的诊断与鉴别诊断源于 最初的评估。只有 UA 的病人需要接受更进一步的 治疗。一旦确诊 UA ,在对病人进行危险性分级后 , 如无禁忌症 ,就应每天口服阿司匹林治疗。中度与 重度危险组的病人还应静脉使用普通肝素治疗 ,旨 在消除症状的药物治疗还应包含硝酸甘油、吗啡、β 受体阻断剂、钙通道阻断剂。低危组的病人在进一 步的检查与评估后可在门诊接受治疗 ;中危组的病 人则应在重症监护病房、冠心病监护室或其他适宜 的监护病房接受治疗 ;高危组的病人应直接进入重 症监护病房治疗。 表 1  新指南补充项目 1. 病人入院即刻检测肌钙蛋白 T和 I ,入院后 8~12 h 复查一次。一旦发现肌钙蛋白水平增高 ,就应将病人归入高危组 2. 抗凝治疗应以 LMWH取代普通肝素 ,如果出现肝素相关性血小板减少症 ,则使用水蛭素进行抗凝 3. 不能耐受阿司匹林的病人应以 Clopidogrel 取代 Ticlopidine ;阿司匹林无效者以 Clopidogrel 取代阿司匹林 4. UA/ NQMI的药物治疗中 ,在使用阿司匹林与普通肝素抗凝治疗的同时 ,也应合并使用 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂 ,如 eptifibatide , tirofiban 5. 低密度脂蛋白 (LDL)胆固醇增高的 UA/ NQMI患者应采用 HMG2CoA 还原酶抑制剂进行降脂治疗 表 2  UA的主要临床表现 (选自 1994 年 AHCPR指南) 1. 静息性心绞痛  静息状态下发生心绞痛 ,持续时间在 20 min 以上 ,发病时间在 1 周以内。 2. 新近发生的心绞痛  发病时间在 2 个月以内 ,心绞痛至少在 CCSCⅢ级以上 ,日常体力活动显著受限 3.恶化性心绞痛  原有心绞痛病史 ,现发作频率增加 ,发作后持续时间延长 ,发作的阈值降低 ;如发病时间在 2 个月以内 , 心绞痛至少从 CCSSⅠ级变为 CCSCⅢ级 表 3  UA病人近期发生恶性心脏事件的危险性 高危 中危 低危 缺血性胸痛的时间延长 ( > 20 min) 静息性心绞痛发作时间在 20 min 以上 ,现 在已经缓解 ,但仍具有冠心病的中、高危 因素 心绞痛的发作频率、严重程度或持 续时间增加 肺水肿 (大多数与缺血相关) 静息性心绞痛 (发作时间在 20 min 以上 , 休息或舌下使用硝酸甘油后可缓解) 心绞痛发作的阈值下降 静息性心绞痛伴动态性 ST段改变 > 1 mm 夜间心绞痛 2 周到 2 个月内新发生的心绞痛 心绞痛时伴有新近出现的 MR 杂音或原 有 MR 杂音的加重 心绞痛发作时伴有动态性 T波改变 心电图正常或未改变 心绞痛伴有 S3 或新近出现与加重的啰音 具有冠心病的中高危因素 ,过去 2 周有新 近发生的 CCSCⅢ或 Ⅳ级心绞痛 心绞痛伴有低血压 多导联上出现病理性 Q 波或静息性 ST段 压低 < 1 mm(如前壁、下壁、侧壁) 肌钙蛋白 T或 I水平升高 年龄大于 65 岁   选自 1994 年 AHCPR指南 ,其中含 1998 年修订之内容。CCSC :Canadian Cardiovascular Society Classification加拿大心血管协会 分级 ;MR : mitral regurgitation二尖瓣关闭不全   中危组与重危组的病人进入重症监护病房治疗 的目的在于减轻疼痛、缓解心肌缺血 ,为基础心脏病 制定进一步的治疗策略。在此期间 ,应坚持阿司匹 林、普通肝素和其他缓解症状的药物治疗 ,同时通过 非介入性的检查手段评价药物治疗的有效性。如果 治疗有效 ,病人可能从中、重危组转为低危组 ,最终 只需在门诊接受治疗。   在发病早期可供选择的治疗方案有两种即血管 ·46· South China Journal of Cardiovascular Diseases , February 2001 ,Vol 7 , No. 1 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 重建与心导管术 ,究竟是采取早期保守治疗还是早 期介入性治疗则要视病人的情况而定。除非存在禁 忌症 ,介入治疗通常被认为是高危组病人的理想选 择 ,急性冠脉综合征 (如血流动力学不稳定、持续性 或动态性心电图异常、血清心脏标记物阳性)就是一 个例子。在早期的介入治疗方案中 ,如果不存在禁 忌症 ,中、低危组病人可在 48 h 内进行心导管手术 , 只要证实冠状动脉存在严重的病变 ,就可以进行冠 状动脉的介入治疗与冠脉搭桥。而在保守治疗期 间 ,只有当药物治疗无效时才考虑进行常规的心导 管术。不论采取哪种治疗方案 ,如果进行心导管术 的危险性超过了血运重建所带来的益处 ,达不到延 长病人的寿命与改善病人生活质量的目的 ,则不主 张实施心导管术。   最终的指南还包含了中、高危组 UA 病人住院 及出院后的处理 ,这包括临床随访、改善生活方式以 降低危险因素等。毫无疑问 ,如果不存在禁忌症 ,阿 司匹林应长期服用。 指南修改之处   国际心脏病论坛在经过充分的讨论后 ,一致认 为对 1994 年的指南应作出如下方面的修订 : ①诊断 与危险性分级。②抗栓塞治疗。③抗血小板治疗。 ④基础治疗 ,如缺血性症状的急性治疗与远期处理。 ⑤介入治疗如心导管术与血运重建 ,尤其应注意的 是早期介入抑或早期血运重建两种方案的选择。   近年来 ,UA 的治疗进展神速 ,虽然其中有许多 新的治疗措施还有待进一步证实 ,有的目前尚存在 争议 ,但仍有足够的证据支持对指南作出如下的修 改 : ①作为诊断与预后判断的工具 ,心肌血清标记物 应包括肌钙蛋白 T 与 I。②抗栓塞治疗应以低分子 肝素取代 UH。③抗血小板制剂除阿司匹林外 ,应 推荐使用新一代的抗血小板药物。④远期治疗中应 有降胆固醇药物治疗。 诊断与危险性分级   对于需要接受住院治疗的 UA 与 NQMI患者 ,不 仅应确定合适的治疗方案 ,同时也需要对将来发生 恶性事件的危险性进行评估。危险性分级贯穿于整 个急性治疗期 ,它包括对现病史、药物治疗史、心电 图的评估。血清心肌特异性标记物是心肌受损后释 放到血液中的心肌酶的总称 ,1994 年的指南推荐心 肌梗死的病人在入院后的 24 h 内应间隔 6~8 h 检 测一次总 CPK与 CPK2MB ,它对于心电图改变不明 显的 AMI具有重要的诊断价值 ,遗憾的是 ,1994 年 的指南并没有推荐通过常规检测心肌特异性肌钙蛋 白水平来证实心肌损伤。不过 ,近年来的大多数研 究表明 :肌钙蛋白 I 或 T 水平的升高与急性冠脉综 合征 (包括 UA)的心脏恶性事件相关。   在心肌梗死溶栓 (试验 TIMI) ⅢB 研究中 ,检测 了 1 404 例入选的 UA/ NQMI患者的血清肌钙蛋白 I 水平 ,结果发现 :肌钙蛋白 I的水平与病程 42 d 时的 死亡率间存在显著的正相关关系。而且 ,不论 CPK2 MB 的水平是否升高 ,上述相关性依然存在。当心 肌肌钙蛋白 I等于或大于 014 ng/ mL 时 ,病人的死亡 率明显增高 ,反之 ,当心肌肌钙蛋白 I 低于 014 ng/ mL ,其死亡率明显降低 (317 %比 110 % , P < 01001) 。 肌钙蛋白 I水平越高 ,病人的死亡率也越高。   在闭塞动脉开放策略的全球性应用研究 Ⅱa ( GUSTO Ⅱa)中 ,检测了 885 例急性心肌缺血患者血 清肌钙蛋白 T 的水平。结果发现 :血清肌钙蛋白 T 的水平与病程 30 d 时的死亡率间存在正相关关系 , 而且 ,该相关关系与 CK2MB 的水平无关 ,表明血清 肌钙蛋白 T是一个独立的危险预报因子。如当肌钙 蛋白 T > 011 ng/ mL 时 ,病人的死亡率显著高于肌钙 蛋白 T < 011 ng/ mL 时 (1118 %比 319 % , P < 01001) 。   在一项对 773 例急性胸痛病人的前瞻性研究 中 ,通过在急救室快速检测肌钙蛋白 T 或 I 水平来 分析病人的危险性。结果表明 :94 %的心肌梗死与 22 %的 UA 患者的肌钙蛋白 T呈阳性 ,而 100 %心肌 梗死与 36 %UA 患者的肌钙蛋白 I 呈阳性。肌钙蛋 白 T 阴性的病人其主要的心脏事件的发生率为 111 % ,肌钙蛋白 I阴性的病人其主要心脏事件发生 率仅 013 %。   肌钙蛋白水平升高的病人 ,发生恶性事件的危 险性明显增高。这种现象出现在入院的早期 ,且持 续数月。由于心肌梗死发生后 8~12 h 在外周血即 可检测到心肌肌钙蛋白 ,因此 ,在病人入院后即刻就 应检测肌钙蛋白 T和 I的水平 ,在随后的 8~12 h 至 少应重复检测一次。在此期间 ,选择性检测肌钙蛋 白 T或 I并无多大差异。因为化验检查通常受到实 验方法、检查的精确性、可检测的范围等因素限制 , 故难于给肌钙蛋白确定一个恰当的正常参考值。通 常认为肌钙蛋白 T 在 011~012 ng/ mL 之间即为正 ·56·岭南心血管病杂志 2001 年 2 月第 7 卷第 1 期 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 常 ,肌钙蛋白 I 的正常值因化验方法的不同差异较 大 ,此时 ,临床医生应参考试剂厂家的说明书来作出 正确的判断。即使不具备其他高危因素的诊断标 准 ,只要有肌钙蛋白水平升高 ,这种病人就应归于高 危组 ;相反 ,肌钙蛋白水平不高并不是一个独立的低 危预报因子。因此 ,在出院前对危险因素进行全面 而综合的评估显得非常重要。 抗栓塞治疗   斑块的破裂可通过暴露组织因子、一种结合膜 蛋白的膜外区域于血浆蛋白 ,从而激活外源性的凝 血途径。组织因子激活血流中的因子 Ⅶ,在有钙存 在的情况下 ,激活因子 Ⅹ变成因子 Ⅹa ;在钙的参与 下 , Ⅹa 与 Ⅴa 在膜磷脂表面相互作用形成“凝血酶 原酶”复合物 ,激活凝血酶原变为因子 Ⅱa ;因子 Ⅱa 加速了纤维蛋白原的分解与纤维蛋白单体的形成 , 纤维蛋白单体互相联结 ,最终形成牢固的纤维蛋白 多聚体即不溶于水的血纤维。凝血酶也可以激活因 子Ⅴ与因子 Ⅷ,加速因子 Ⅶ与凝血酶原酶复合物的 形成并增强其作用 ,构成正反馈效应 ;凝血酶还可以 激活血小板。因此 ,抑制凝血酶的活性一直是 UA 与 NQMI药物治疗的一个中心环节。   普通肝素 (UH) 是用于治疗急性冠脉综合征的 一类传统的抗凝血酶制剂 ,它是由大小不同的肽链 构成的硫酸粘多糖混合物 (表 4) 。UH 系通过稳固 和加速抗凝血酶 (过去称其为抗凝血酶 Ⅲ)的活性发 挥其抗凝作用。抗凝血酶是存在于血浆中的蛋白 , 它具有灭活凝血因子 Ⅱa 与 Ⅹa 的作用。在 1994 年 的 AHCPR 指南中 ,中高危 UA 病人的抗凝治疗推荐 使用 UH ,其实施方法为 :确诊后即刻静脉使用 UH , 持续 2~5 d 或直到血运重建完成。 表 4  现有用于 UA治疗的抗凝剂一览表 药物 适应证 禁忌症 常用剂量 普通肝素 (UH) 中、高危组不稳定性心绞痛 活动性大出血 ,严重的血小 板减少症 ,曾有使用 UH 后 发生 HIT ,无法监测凝血状态 的病人 静脉用负荷量 :70~80 U/ kg ; 静脉滴速 :15~18 U/ (kg·h) 。 维持 APTT为对照组的 115~ 210 倍 ,首次使用后 6 h 以及 调整剂量时应复查 APTT Enoxaparin(Lovenox ,Clexane) 中、高危组不稳定性心绞痛 活动性大出血 , 曾有使用 UH/LMWH 后发生 HIT ,对肝 素或源于猪的产品高敏者 1 mg/ kg 皮下注射 ,每天两 次 ,使用 48 h 或直至病人稳 定 ;高危组的病人应在首次 使用时采用静脉用负荷量 (30 mg) Dalteparin(Fragmin) 中、高危组不稳定性心绞痛 与 Enoxaparin 相同 120 IU/ kg ,皮下注射 ,每 12 h 1 次 ,持续 6 d Nadroparin ( Fraxiparin , Fraxi2 parine) 中、高危组不稳定性心绞痛 与 Enoxaparin 相同 011 mL/ 10 kg (88IU/ kg) 皮下 注射 ,每 12 h 1 次 ,持续 6 d   注 :HIT ,heparin2induced thrombocytopenia 肝素诱发的血小板减少症。   尽管在 UA/ NQMI 的治疗中 UH 已显现出明显 有益的作用 ,但它存在一些缺点 : ①剂量与治疗效应 的关系无法预测 ,其原因部分是由于 UH 与血浆蛋 白和内皮细胞的结合具有可变性 ;部分源于血小板 Ⅳ因子对 UH的灭活作用。②由于无法预测不同个 体的抗凝效果 ,故难于在短期内迅速达到治疗所需 的抗凝状态 ,而且应定期监测血浆活化部分凝血活 酶时间 (APTT) 。③肝素也能刺激血小板聚集 ,导致 血栓形成 ;长期应用还可导致血小板减少症 ,在小部 分病人中尚可伴随致命的后遗症。因此 ,急切需要 更安全更有效的抗凝剂。新的抗凝剂包括 : ①类同 于肝素的 LMWHs :依赖抗凝血酶而发挥抗凝作用 ; ②直接的抗凝血酶制剂如水蛭素 :抗凝作用不依赖 抗凝血酶。(表 4)   低分子肝素 (LMWHs) 是通过化学或酶裂解技 术从 UH 演变而来 ,与其母体复合物相似 ,它也是由 大小不同的肽链组成的多糖复合物。肽链的长度越 短 ,皮下注射后 UH 相关性生物利用度越高 ,血浆半 ·66· South China Journal of Cardiovascular Diseases , February 2001 ,Vol 7 , No. 1 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 衰期越长 ,对激活血小板抑制作用的耐受性也越强。 与 UA 相比 ,LMWHs 的抗凝效果具有可预测性 ,因 此 ,不必采用常规的实验室检查来监测其抗凝疗效 ; 另外 ,肽链越短 ,因子 Ⅹa/ 因子 Ⅱa 灭活的比例也越 高。尽管不同的 LMWHs 在许多方面具有相似性 , 由于在分子量以及结构上存在着细微的差别 ,其抗 Ⅹa 与抗 Ⅱa 的活性、药物代谢动力学等亦不尽相 同。不过 LMWHs 类复合物是目前认为治疗效果最 为明确的一类抗凝制剂。 表 5  用于不稳定性心绞痛的抗血小板制剂一览表 药物 适应证 禁忌症 常用剂量 Aspirin 确诊的 UA 病人 活动性出血 最初为 160~324 mg ,逐渐减 至 80~324 mg Ticlopidine(Ticlid) 确诊的 UA 病人 ;不能耐受阿 司匹林、阿司匹林过敏、阿司 匹林治疗无效者 活动性出血 ,血细胞生成障 碍性疾病 ,如粒细胞减少症、 血小板减少性紫癜等 250 mg ,每天两次 Clopidogrel (Plavix ,Iscover) 确诊的 UA 病人 ;不能耐受阿 司匹林、阿司匹林过敏、阿司 匹林治疗无效者 活动性出血 每天 75 mg Abciximab(ReoPro) 类同于 PCI ;在 24 h 内行 PCI 时 ,对传统的药物治疗无效 的 UA 患者 血小板减少症 ,对 Abciximab 或鼠蛋白高敏者。PCI 前或 期间静脉使用过 Dextran ,具 有不能耐受出血危险性增加 的疾病 在 PCI开始前 10~60 min ,静 脉负荷量为 0125 mg/ kg ,在 随后的 12 h 按 01125μg/ (kg· min) (最大不超过 10μg/ min) 连续静脉滴注。对 UA 的病 人 ,如采用 PCI ,在 0125 mg/ kg 的静脉负荷量后的 18~24 h 按 10 μg/ min 连续静脉滴 注 ,程序结束后 1 h 停用 Eptifibatide ( Integrilin) 类同于 PCI ;中、高危组的 UA 患者 血小板减少症 ,血清肌酐水 平高于 210 mg/ dL 而依赖于 肾脏透析者 ,正在或将要采 用胃肠外给予 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑 制剂者 ,以及具有不能耐受 出血危险性增加的疾患 在 PCI 开始前即刻使用 135 μg/ kg的静脉负荷量 ,在随后 的 20~24 h 按 015μg/ min 连 续静脉滴注。对 UA 的病人 , 静脉负荷量为 180μg/ kg ,在 病人出院或接受 CABG前以 2μg/ min 连续静脉滴注 ,72 h 达最大量。 Tirofiban(Aggrastat) 类同于 PCI ;中、高危组的 UA 患者。 血 小 板 减 少 症 或 使 用 Tirofiban 后出现过血小板减 少症 ,正在或将要采用胃肠 外给予 GP Ⅱ/ Ⅲa 抑制剂者 , 以及具有不能耐受出血危险 性增加的疾患 初次 使 用 量 014 μg/ ( kg · min) ,持续 015 h ,随后减至 011μg/ (kg·min) ,至 48 h 时 达最低量 ;如果 96 h 内进行 血管造影术 ,则静脉使用该 药至介入术后 12~24 h   注 :对所有的药物而言 ,过敏、不能耐受、高敏均是禁忌症。PCI : Percutaneous coronary intervention. 经皮冠脉介入治疗。   在 UA 与 NQMI 的临床试验中 ,三种不同的 LMWHs(dalteparin , enoxaparin and nadroparin) 已取代 UH ,就减少死亡率而言 ,它们至少与 UH 相当。在 UA/ NQMI 的标准药物治疗中推荐使用一种 LMWH 代替 UH 作为抗凝剂使用。虽然不同的 LMWHs 都 具有使用方便、药物代谢动力学清楚、使用期间不必 行血药浓度监测等优点 ,但对于UA/ NQMI的病人而 言 ,enoxaparin 是唯一一种优于 UH的LMWH。 ·76·岭南心血管病杂志 2001 年 2 月第 7 卷第 1 期 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.   Enoxaparin 的使用方法为 :每千克体重 1 mg (相 当于每千克体重 100 国际单位) ,每天 2 次 ,皮下注 射 ;在 UA/ NQMI病人的急性治疗期间 ,enoxaparin 可 使用 2~5 d。高危组的病人推荐静脉使用首剂负荷 量 (30 mg) ,该剂量使用时尚安全 ,不过其抗凝疗效 未获直接证实。在冠心病试验中 ,其他 LMWHs 的 使用剂量为 dalteparin 120IU/ kg , nadroparin 011 mL/ 10 kg(87~95 IU/ kg) ,均为每天 2 次皮下注射 ,使用 时间为 5~7 d。 Enoxaparin 的 ESSENCE研究   无 Q 波性冠脉事件 ( ESSENCE)研究评价了皮下 Enoxaparin 的安全性和有效性 ,该研究是一项随机 的、双盲的、安慰剂对照的大型试验。该试验入选了 3 170 例 UA/ NQMI患者 ,比较了 Enoxaparin 和 UH 的 临床有效性和安全性。在该项研究中 ,前者采用皮 下注射 1 mg ( 100IU) / kg/ q12h ,后者首剂给予 UH 5 000IU ,随后持续静脉注射维持 ,UH 的剂量根据 APTT调整 (APTT保持在 55~85 s 之间) 。Enoxaparin 组患者同时亦给予安慰剂 UH 注射 ,UH 组患者给予 皮下注射安慰剂。所有患者同时口服阿司匹林 100 ~325 mg/ d ,预期的治疗时程为 48 h 至 8 d ,平均治 疗时间为 311 d。   和 UH 相比 , Enoxaparin 可显著降低死亡率、心 肌梗死和心绞痛再发生率 (用药 14 d 1616 %比 1918 % , P = 01019 ,用药 30 d 1918 %比 2313 % , P = 01016) 。用药 30 d 后 Enoxaparin 可降低血运重建的 手术率 (2710 %比 3212 % , P = 01001) 。同时 ,主要的 出血并发症两组之间无显著性差异 ,但 Enoxaparin 组注射部位瘀斑的发生率明显升高 ( 1814 %比 1412 % , P = 01001) 。在一年的随访研究中 , Enoxa2 parin 组死亡率、心肌梗死和心绞痛的再发生率仍低 于对照组 (32 %比 3517 % , P = 01022) 。 Enoxaparin 的 TIMIⅡB试验   和 ESSENCE 研究相同 , TIMI ⅡB 也是比较 Enoxaparin 和 UH用于 UA/ NQMI 患者疗效的一项随 机、双盲、对照性的研究。实验方案包括 :首剂 UH (静脉注射 70IU/ kg)或 Enoxaparin (静脉注射 30 mg) , 随后静脉用 UH[15U/ (kg·h) ,APTT控制在 115~210 之间 ] ,至少维持 72 h ;或者皮下注射 Enoxaparin 110 mg/ q12 h 直至 8 d 或出院。患者亦同时服用阿司匹 林和静脉或皮下注射安慰剂。Enoxaparin 组 8 d 后 或出院后继续给予 Enoxaparin ( < 65 kg 者给予 40 mg , ≥60 kg 者给予 60 mg) 一天 2 次或安慰剂 ,维持 时间为 43 d。   TIMI ⅡB 试验的终点为患者发生死亡、心肌梗 死或严重的再发心肌缺血需进行紧急血管重建者。 评价时间为入选试验后 14 d 和 43 d。用药 14 d 后 , 因上述原因而进入试验终点的发生率明显下降 ;UH 组为 1616 % ,Enoxaparin 组为 1412 %( P = 0103) 。尽 管这种有益作用持续到试验的第 43 天 ,但随后的治 疗中并未发现更多的益处。住院期间两组的出血并 发症并无显著性差异。门诊病人中 ,和安慰剂组对 比 ,Enoxaparin 组患者出血并发症轻度上升 (115 %比 219 % , P = 0102) 。 Dalteparin 的 FRIC试验   不稳定性冠脉病变的 Fragmin 研究 ( FRIC) 是一 项双期或 2 相、随机、对照的试验。研究药物为 Dal2 teparin ,入选 对象为 1 482 例 UA/ NQMI 患者。在开 放的急性阶段 ,患者接受阿司匹林加皮下注射 Dal2 teparin[120IU/ (2 次·d) ]或 UH 治疗。UH 首次剂量 为静脉内给予 5 000IU/ kg ,随后持续静脉注射1 000 IU/ h ,根据 APTT值调整剂量 (APTT值控制在 115 倍 于对照值) 。48 h 后 ,可改为皮下注射UH[12 500IU/ (2 次·d) ]。6 d 后 ,Dalteparin 组 75 例病人中 69 例 (913 %)发生死亡、心肌梗死或再发心绞痛 ,而 UH 组 731 例病人中有 55 例 (716 %)发生上述事件 ( P = 0133) 。两组并发症的发生率亦无明显差别。这项 研究表明在急性阶段 Dalteparin 或 UH 治疗的安全 性和有效性是相似的。在后续的 6~45 d 治疗阶 段 ,Dalteparin 加阿司匹林的疗效并不优于单用阿司 匹林的疗效。 Nadroparin 试验   一个小样本 (219 例 UA 病人) 的单盲研究结果 提示 :与 UH 加阿司匹林相比 ,Nadroparin 加用阿司 匹林显著降低心肌梗死、再发心绞痛及血管重建的 危险性。这些早期的结论并未得到随后的 Fraxi2 parine缺血综合征研究 ( FRAXIS) 的证实。FRAXIS 是一项比较 UA/ NQMI患者使用 Nadroparin 或 UH 疗 效的双盲、随机临床研究。该项研究的总例数为 3 468 例 ,随机分为 UH组 (UH治疗 6 d) ,Nadroparin 组 (Nadroparin 治疗 6 d) ,和 Nadroparin 组 (Nadroparin 治 疗 14 d) 。UH的用法为首剂静脉内注射 5 000IU ,随 ·86· South China Journal of Cardiovascular Diseases , February 2001 ,Vol 7 , No. 1 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 后根据 APTT值调整剂量 (APTT保持在 115~215 倍 于对照。Nadroparin 的用法为皮下注射 011 mL/ 10 kg/ q12 h(86 IU/ kg) 。14 d 后治疗终点的发生率 (心 脏病死亡率、心梗、再发心绞痛) 各组之间无显著性 差异。意 外 事 件 的 发 生 率 UH 组 为 1811 % , Nadroparin 6 d 组为 1718 % , Nadroparin 14 d 组为 2010 %。Nadroparin 14 d 组的出血并发症有上升趋 势。   在某些情况下 ,可采用其他抗栓塞治疗。水蛭 素是一种小片段多肽 ,已用于冠心病的抗血栓治疗。 重组水蛭素 ,如 lepirudin ,在大规模、随机、对照的 UA/ NQMI的临床研究中已证实其疗效优于 UH。 (见 OASIS22) 。治疗 7 d 后 ,心脏病死亡率、心肌梗 死、再发心绞痛的发生率水蛭素明显低于 UH(516 % 比 617 % , P = 01012) 。然而 ,在 OASIS22 研究中 ,出 血的发生率明显增多 ,是主要的、非致命性的并发症 (水蛭素为 018 % ,UH为 013 % , P = 01001) 。水蛭素 也有和 UH 相似的缺点 ,如需静脉给药 ,需检测 APTT值。此外 ,APTT 在用于评价水蛭素的抗凝效 果时 ,其可靠性不及其用于评价普通肝素之疗效。 但如果出现了明显的肝素的诱发性血小板减少症 , 则应考虑使用水垤素。在 OASIS22 试验中 ,推荐水 垤素的首剂负荷量为 014 mg/ kg ,在随后的 3 d 内以 0115 mg/ (kg·h)的速度持续静脉滴注。尽管LMWHs 较少引起肝素相关性血小板减少症 ,但它与普通肝 素 (UH) 一样具有抗原性 (antigenicity) ,因此具有肝 素诱发性血小板减少症高敏性的病人在使用 LMWHs 时同样存在出现并发症的危险性 ,故对这类 病人应避免使用LMWHs。 抗血小板治疗   血管壁损伤或斑块破裂可暴露内皮下基质 ,其 中包含可吸附循环血液中血小板的蛋白质 ,血小板 聚集激活后可释放大量血小板激活物 (Agonist) 如二 磷酸腺苷及血栓素 A2 ,继之激活血液循环中的血小 板 ,血小板激活后可引起细胞表面的胶原受体 Ⅱb/ Ⅲa 的构像改变 ,这种变化是血小板聚集发生中关 键的过程 ,因为它的配体2胶原可以增加粘附蛋白和 活性。一个胶原分子可以和一个以上的受体结合。   阿司匹林是一类血栓素 A2 抑制剂 ,目前作为最 广泛的抗血小板药物 ,其有效性和相对安全性已获 证实 ,但它对非血栓素 A2 途径的血小板激活无抑制 作用并具有出血倾向 ,主要为胃肠道出血。此外 ,相 当一部分病人 (30 %~40 %) 对中等量的阿司匹林 (80~325 mg) 无明显反应。因此 ,寻找更安全更有 效的抗血小板药物成为当务之急。   1994 年的指南推荐抵克力得 (ticlopidine) 可作 为对阿司匹林不能耐受的病人的备选药物。抵克力 得是一种口服的抗血小板药物 ,可以阻断二磷酸腺 苷介导的血小板和纤维蛋白原的结合。在 UA/ NQ2 MI的治疗中 ,其治疗效果和阿司匹林的疗效无直接 比较 ,因而在抗血小板治疗中不作为一线药物。据 报道抵克力得可以减少支架置入术后患者的死亡 率。然而 ,抵克力得可引起皮疹、胃肠道反应、中性 白细胸减少症、血小板减少症及血小板减少性紫癜 等并发症。在 CAPRIE 试验中 ,氯吡格雷 ( clopido2 grel ,一种和抵克力得化学成分相似的药物) 对缺血 事件 (例如中风、冠心病、外周血管病等)的长期疗效 (1~3 年) 优于阿司匹林。而氯吡格雷无中性白细 胞减少或血小板减少等并发症。因此本指南推荐对 阿司匹林过敏或不能耐受的患者 ,氯吡格雷可作为 替补药物。   GP Ⅱb/ Ⅲa 是多种血小板激活途径的共同通 道 ,因此它可以作为抗血小板治疗靶效应受体。目 前有两类 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂 :一类是识别纤维蛋白 原的抗体片段 ,第二类药物和纤维蛋白原配体结构 相似 ,它和受体结合后占据配体结合位点 ,从而竞争 性抑制纤维蛋白原的结合。这些药物在某些方面明 显不同 :第二类药物的半衰期明显短于第一类 ,第二 类药物为竞争性抑制剂 ,对 GP Ⅱb/ Ⅲa 的特异性较 好 ,而第一类药物尚可识别相关的蛋白 ,特别是玻璃 体结合蛋白。abciximab 是一种单克隆 Fab 片段 ,常 用于 UA/ NQMI患者 PCI 治疗前或术后 24 h。尽管 abciximab 的疗效在 EPIC( Evaluation of 73E in Prevent2 ing Ischemic Comlications)试验中得到证实 ,但在 EPI2 LOG( Evaluation of PTCA to Improve Long Term Outcome by C73E3 GP Ⅱb/ Ⅲa Receptor Blockade) 及 CAPTURE (C7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina)试验中其尚未直接成为 UA/ NQMI 患者抗血 小板治疗药物。   eptifibatide 和 tirofiban 的结构和配体相似 ,证实 对未接受血管重建的 UA/ NQMI 患者有效。在上述 患者的治疗中 ,推荐 eptifibatide 联用阿司匹林 + UH , epitifibatide 对 GP Ⅱb/ Ⅲa 的结合性甚至高于其天然 配体 ,因而它可以抑制血小板的聚集。tirofiban 是一 类非肽类化合物 ,通过相似的机制抑制血小板的聚 ·96·岭南心血管病杂志 2001 年 2 月第 7 卷第 1 期 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 集。另一类 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂 lamifiban 对 UA/ NQ2 MI患者有效 ,但尚未商品化。 eptif ibatide 的 PURSUIT试验   PURSUIT(the Platelet Ⅱb/ Ⅲa in Unstable Angi2 na : Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) 是一 项随机、双盲性的试验 ,它观察了静脉内注射 eptifi2 batide 或安慰剂对 UA/ NQMI 的疗效。本试验包括 4 722例接受 eptifibatide (首剂 180μg/ kg ,续用 210μg/ kg静脉维持) 的患者及 4 739 例接受安慰剂治疗的 患者。治疗维持 72 h 或至患者出院。对于冠脉介 入治疗的患者 ,治疗维持 96 h。大多数患者同时接 受阿司匹林和 UH治疗。   eptifibatide 组 30 d 后的初级治疗终点 (死亡或 非致命性心肌梗死) 发生率明显减低 ( 1412 %比 1517 % , P = 0104) , 7 d 时的死亡率亦明显降低 (115 %比 210 % , P = 0105) 。   近期分析提示 eptifibatide 的益处只见于接 受了肝素治疗的患者 ,eptifibatide 与轻到重度的出血 增加有关 ,但中风发生率与安慰剂组比较无显著性 差异。 tirofiban 的 PRISM2PL US 试验   PRISM2PLUS(the Platelet Receptor Inhibition for Is2 chemic Syndrome Management in Patients Limited by Un2 stable Signs and Symptoms)比较了 tirofiban 加 UH和单 独用 UH 对 UA/ NQMI 患者疗效的差别。PRISM2 PLUS最初单独采用 tirofiban 治疗 ,但因治疗 7 d 时 死亡率过高而放弃。本试验 tirofiban 组病人 773 例 , 接受 tirofiban[负荷量为 tirofiban014μg/ (kg·min) ,持 续 30 min 后改为静脉内注射 011μg/ ( kg·min) ]及 UH治疗 ,对照组为 UH 加安慰剂。两组中 UH 采用 静脉给药 (1 000U 首剂) ,后续治疗为 1 000U/ h ,根据 APTT调整 (两倍于对照组) 。所有病人同时服用阿 司匹林。治疗时程最短为 48 h ,最长为 96 h ,平均 72 h。   PRISM2PLUS的初级治疗终点为死亡、新发心肌 梗死 ,7 d 内出现的心肌缺血。在 tirofiban 加 UH 组 , 达到治疗终点的患者比率明显低于 UH 单独治疗组 (1219 %比 1719 % , P = 01004) 。tirofiban 组治疗 7 d 及 30 d 时死亡加心肌梗死的发生率显著降低 (419 %比 813 % , P = 01006 ; 817 %比 1119 % , P = 0103) ,两组出血的并发症无明显差异。 Lamifiban 的 PARAGON试验   PARAGON(The Platelet Ⅱb/ Ⅲa Antagonist for the Reduction of Acute Coronary Syndrome Events in a Global Organization Network)试验采用 2 ×2 设计 ,随机选择 了 2 282 例 UA/ NQMI 患者 ,接受 lamifiban 和肝素治 疗 (lamifiban 剂量为 115μg/ min ,加或不加肝素)以及 安慰剂加肝素治疗。所有病人同时服用阿司匹林。 30 d 时各治疗组缺血事件的发生率无显著差异。但 6 个月后 ,和安慰剂相比 ,lamifiban 加肝素组死亡和 心肌梗死的并发症降低 ( 1216 %比 1719 % , P = 01025) 。两组出血发生率相似。大剂量 lamifiban 加 肝素治疗的死亡及心肌梗死的并发症和对照组无差 别 (均为 18 %) , 而 30 d 时出血的并发症增多 (1211 %比 515 % , P = 01002) 。   EPIC试验中 ,血管成形术后间断应用 abciximab 亦有良好疗效。abciximab 是一种长效的 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂 ,短期应用可抑制血小板源性收缩因子 ,长期 应用可降低血小板源性生长因子水平 ,抑制该因子 的局部效应。   eptifibatide 和 tirofiban 也可用于对接受冠脉介 入治疗的 UA/ NQMI 患者。在 PURSUIT 及 PRISM2 PLUS试验中 ,大样本病例接受冠脉介入治疗 ,统计 分析表明患者从 GP Ⅱb/ Ⅲa 阻断剂获得了最大益 处。在 IMPACT2Ⅱ及 RESTORE 试验中 ,研究了 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂静脉内联用肝素的效果。尽管研究 证实新的抗血小板药物联用 UH 是安全的 ,但 GP Ⅱ b/ Ⅲa 受体拮抗剂联用LMWH治疗的安全性及有效 性还需进一步评价。本指南建议进行冠脉介入治疗 时可联用 UH加 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂 ,进行冠脉搭桥 术时 ,术前间断应用 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂。   目前尚无直接证据支持 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂加 UH及阿司匹林或LMWH加阿司匹林治疗。工作组 认为对于未进行侵入治疗的患者 ,上述抗血小板药 物可无条件应用。对于已服用阿司匹林而疗效不佳 的UA/ NQMI患者 ,可考虑选用新型抗血小板药物如 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂。同样 ,患者接受 LMWH 及阿司 匹林治疗后出现再发的心绞痛而暂不予以导管治疗 者可考虑应用 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂。此外 ,它还可用 于极高危患者。目前 ,抗血小板药物的治疗发展极 快 ,有效的治疗指南正在进一步酝酿之中。 ·07· South China Journal of Cardiovascular Diseases , February 2001 ,Vol 7 , No. 1 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 出院后的治疗   经过急性期的治疗 ,UA/ NQMI 患者进入了稳定 治疗阶段。尽管斑块破裂导致的急性缺血得到缓 解 ,但冠心病仍然存在 ,因此尽管得到了最佳的治 疗 ,许多患者出院后数年内仍有心肌梗死发生。因 而阿司匹林或其他抗血小板治疗须坚持不懈 ,同时 抗心绞痛治疗也是必需的。二级预防应减少危险因 子包括生活习惯的改变如戒烟、改变饮食结构、减轻 体重、降低血脂、控制血糖、高血压、高胆固醇血症。 HOT研究表明血压应控制在 140/ 85 mmHg 以下 ,糖 尿病患者舒张压应控制在 80 mmHg 以下。   降脂治疗是十分重要的。洛伐他汀是第一个 HMG2CoA 转移酶抑制剂 ,80 年代后期进入临床 ,随 后其他一些他汀类药物逐渐上市 ,它们对冠心病患 者和中度高低密度脂蛋白 (LDL) 患者的长期应用已 有深入研究。   在 4S研究中 ,4 444 例具有心绞痛和前壁心肌 梗死、高胆固醇血症 (胆固醇水平在 515~810 mmol/ L 之间) 的患者随机分为安慰剂组和辛伐他汀组。 辛伐他汀组 5 年死亡率明显降低 (8 %比 12 % , P = 01000 3) 。冠脉事件发生率显著下降 (19 %比 28 % , P = 01000 01) 。需接受血管重建术危险性降低 37 %。   在 LIPID 研究中探讨了普伐他汀和安慰剂对冠 心病和高血脂患者的影响。用药 611 年后。心脏原 因引致死亡下降 24 % (813 %比 614 % , P < 01001) , 心血管系统其他并发症也有相似程度的降低。普伐 他汀对已有心肌梗死或 UA 患者作用相近。运用 meta2analysis 方法分析了冠心病和中重度高胆固醇 血症患者 2~3 年随访研究结果 ,发现普伐他汀降低 心肌梗死危险达 60 % ( P = 01001) 。WDSCOPS 试验 发现普伐他汀可降低无心肌梗死病史但中度高度胆 固醇血症的男性患者冠脉事件发生率。在一个随访 419 年的研究中 ,普伐他汀可降低冠心病死亡率达 31 %。   长期应用他汀类药物进行冠心病 2 级预防已得 到公认。MIRACL 试验发现 UA/ NQMI 患者早期进 行降脂干预具有潜在益处。   1994 年建议血脂基础水平根据患者血清水平 测定。本指南推荐 UA/ NQMI 患者如低密度脂蛋白 水平升高 ,可用 HMG2CoA 转移酶抑制剂治疗。住院 期间进行降脂治疗可增加病人的依从性。所有的他 汀类药物都可降低血胆固醇水平。但临床研究发现 只有普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀长期治疗可降低 心脏事件的发生率。低密度脂蛋白降低的目标值还 有争议。CARE试验发现急性心肌梗死后患者用普 伐他汀控制血胆固醇水平 < 240 mg/ dL (612 mmol/ L) ,低密度脂蛋白水平在 115~174 mg/ dL (310~415 mmol/ L)之间可受益。欧洲心脏协会推荐目标值为 总胆固醇 < 510 mmol/ L (190 mg/ dL) ,低密度脂蛋白 < 310 mmol/ L (115 mg/ dL) 。美国国家胆固醇教育计 划指南推荐冠心病患者低密度脂蛋白降 < 100 mg/ dL (216 mmol/ L) ,总胆固醇 < 200 mg/ dL (512 mmol/ L) 。1997 年 ,美国心脏病协会推荐低密度脂蛋白 > 130 mg/ dL (314 mmol/ L)需药物治疗。低密度脂蛋白 在 100~129 mg/ dL (216~314 mmol/ L) ,可采用饮食 治疗 ,如无效 ,可考虑药物治疗。 分歧与争议   在 1994 年的指南中 ,协作组成员对基础治疗 (阿司匹林和抗心绞痛制剂)基本达成共识。但阿司 匹林的最佳剂量尚未达成一致。目前推荐用量为 : 首剂为 160~325 mg ,维持量为 75~160 mg/ d。其中 未服用过阿司匹林的患者其首剂剂量尚可加大。对 缺血症状的治疗首先可采用硝酸酯类药物含服或喷 雾。服用 3 片硝酸酯类药物或应用喷剂 ,症状仍不 能缓解 ,可采用静脉用药。如症状仍持续 ,可同时在 静脉用硝酸酯类药物后加用β受体阻滞剂。由于硝 酸酯类药物的耐药性的存在 ,因此其治疗时程长短 还存争议。如加用β阻滞剂症状仍未缓解 ,且心率 > 60 r/ min ,可考虑加用钙通道阻滞剂。   对于UA/ NQMI的诊断和治疗 ,世界各国甚至在 美国各洲各地区之间在某些方面的看法也是不一致 的。对药物、治疗方式的选择与当时的医疗条件和 医生的个人偏向也有一定的关系。1994 年 ,我们对 心脏导管和血管重建术的早期侵入治疗和早期保守 治疗策略进行了讨论。对接受介入治疗的患者的入 选标准不同 ,其治疗策略亦不相同 ,而保守策略更倾 向于需延期进行介入术的高危患者及疗效差的患 者 ,当时并未形成一个统一的治疗策略。尽管近几 年冠脉介入治疗成功率明显升高 ,冠脉内支架植入 及 GP Ⅱb/ Ⅲa 抑制剂临床应用广泛 ,但哪些患者需 给予治疗及何时给予治疗仍是一个有争议的问题。   TIMI ⅢB 试验是第一个比较了 UA/ NQMI 患者 采用侵入治疗和保守治疗效果的差异的临床试验。 ·17·岭南心血管病杂志 2001 年 2 月第 7 卷第 1 期 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 侵入治疗组采用常规的血管成形术及血管重建术 , 并给予一定量的药物辅助治疗。保守治疗组给予药 物治疗 ,仅在药物治疗无效时采取导管术或血管重 建术。初级治疗终点为死亡、非致命性心肌梗死及 治疗 6 周后平板试验仍为阳性者。介入组达初级治 疗终点的患者比率为 1612 % ,保守组为 1812 %
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