糖尿病肾病的药物治疗

糖尿病肾病的药物治疗      随着社会的进步，生活的改善，2型糖尿病病人的发病率逐年增加，在我国已由1980年的0.67%[1]上升到1994年的2.51%[2]。过去认为，2型糖尿病属良性疾病，不会严重影响寿命和肾功能[3]，近年来发现2型糖尿病也是严重危害人们健康的疾病，特别是对肾功能的影响不容忽视，由糖尿病引起的终末期肾病（ESRD，end-stage renal disease）在逐渐增加[4]。因此，加强对糖尿病肾病的治疗应该引起广大医务工作者的重视。 临床表现及分期 　　 　　 糖尿病肾病是糖尿病并发症在肾脏的表现，包括早期的肾小球功能改变：高灌注，肾脏微血管病变逐渐发展导致的肾小球纤维化，直至肾功能衰竭各时期的不同表现。根据蛋白尿、肾小球滤过率（GFR，正常人的GFR为80-120ml/min。）和肾脏的病理改变临床上将糖尿病肾病的分为5期： 　　 Ⅰ期： 　　 表现高血糖引起的肾小球高灌注、高滤过和肾脏肥大期，GFR增高，约150ml/min。 肾活检 无明显组织病理损害。 　　 Ⅱ期： 　　 正常白蛋白尿期。尿蛋白排泄率（UAE）＜20ug/min或＜30mg/24h；GFR增高或正常，约130-150ml/min；肾小球基底膜（GBM）开始增厚和系膜基质增加。 　　 Ⅲ期： 　　 早期DN，微量白蛋白尿期。UAE≥20ug/min或≥30mg/24h；GFR大致正常约130ml/min；GBM增厚和系膜基质增加明显，部分小球结节性硬化。 　　 Ⅳ期： 　　 临床DN，大量白蛋白尿期。UAE ≥200ug/min或≥0.5g/24h；GFR明显下降约60-130ml/min ；结节性肾小球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小球动脉硬化、玻璃样变，肾小球部分荒废。 　　 V期： 　　 ESRD期（尿毒症期）。GFR呈进行性下降，晚期＜10ml/min；大量蛋白尿，肾小球广泛硬化、荒废。 　　 上述分期中，Ⅰ-Ⅲ属早期改变，是治疗糖尿病肾病的关键时期，积极治疗可以延缓糖尿病肾病的发展。Ⅳ-V属晚期病变，特别是V期药物治疗，已无法挽救肾脏的损害。 糖尿病肾病发展的危险因素 　　糖尿病肾病从早期的高灌注、高滤过发展到ESRD，是什么因素导致病情的进展呢？研究表明，除遗传因素外，血糖控制不良、高血压、蛋白尿、吸烟以及高蛋白饮食、高血脂在病情的逐渐进展中起着重要的作用[4]。 　　 10年前Pettitt已经报道，糖尿病肾病有家族遗传倾向[5]，随后人们发现，糖尿病肾病与特定的染色体有遗传连锁关系，特定的基因变异会使一些人更容易出现糖尿病肾病。但目前，还无法通过基因治疗途径来控制糖尿病肾病。在持续10余年的糖尿病控制前瞻性随机对照研究 UKPDS（UK Prospective Diabetes Study）[6]结果表明严格控制血糖可以显著地减少包括糖尿病肾病在内的糖尿病微血管并发症。高血压本身就是肾脏损害的危险因素，高血压病人多数伴随胰岛素抵抗[7]，并且有约80%的糖尿病人合并有高血压[8]，因此，糖尿病人出现高血压的情况下，对肾功能的损害会更加严重。 MDRD（Modification of Diet in Renal Disease Study）[9]研究中，发现高血压与肾功能的下降显著相关。UKPDS以及近年来大量研究表明蛋白尿是心血管疾病的危险因素，在肾脏疾病的进展中，蛋白尿也起到了推波助澜的作用，蛋白尿出现，不仅使机体营养物质丧失，更重要的大量蛋白从肾小球滤出后在肾小管被重吸收，过多漏出蛋白会刺激肾小管上皮细胞释放一些化学因子和酶类以及激活补体而损伤肾小管，导致间质纤维化，进一步加重肾功能的损害。大规模临床随机试验RENAAL的研究也表明：蛋白尿是糖尿病肾病进展的最危险因素[10]。 　　 流行病学以及前瞻性研究已经表明吸烟不仅是心血管疾病的危险因素，而且可以加速肾脏病的进展[11]。在意大利进行的由1574人接受调查的横断面研究中发现，在2型糖尿病人吸烟是出现蛋白尿的一个独立危险因素[12]。在一项由794人参加的前瞻性研究中，在人选时无蛋白尿的2型糖尿病人，经4年观察发现大量吸烟者发生蛋白尿的危险性是从不吸烟者的2-2.5倍[13]。在1型糖尿病人糖尿病肾病的进展在吸烟者也显著高于不吸烟者（11% ∶ 53%，p＜0.001）[14]。 　　 大量蛋白质饮食可以引起肾小球滤过率明显增加，由此引起高滤过率和高灌注压会进一步损伤肾小球，加速肾脏病的恶化。在控制蛋白饮食对肾功能进展影响的MDRD试验中，初步分析通过两组比较：普通蛋白质组（蛋白1.30g/Kg/d）与低蛋白质组（蛋白0.58g/Kg/d）；低蛋白质组（蛋白0.58g/Kg/d）与极低蛋白饮食（蛋白0.28g/Kg/d）。虽结果并没有发现低蛋白饮食对延缓肾功能恶化的显著好处[15]。但将病人的实际蛋白摄入量与GFR下降进行相关分析后，结果认为低蛋白饮食对延缓肾功能恶化有显著意义[17]。对2型糖尿病病人尚没有低蛋白饮食延缓肾病进展的研究报告，但在1型糖尿病肾病病人的研究表明：低蛋白饮食可以延缓糖尿病肾病的进展[17-18]。 　　 糖尿病和肾脏病都常伴有血脂代谢障碍：高胆固醇血症、高甘油三脂，它对糖尿病的并发症：心血管疾病的危害已形成共识。心血管疾病又是慢性肾脏疾病死亡的主要原因，因此血脂异常是危害糖尿病肾病生存的危险因素。在氯沙坦治疗2型糖尿病肾病的大规模多中心随机临床试验RENAAL中，人们发现胆固醇和甘油三脂水平与糖尿病肾病的进展相关[19]，但它对糖尿病肾病进展的作用，并不象高血压、蛋白尿那样肯定，有待进一步研究。 药物治疗 　　 　 　　糖尿病肾病作为糖尿病的一种并发症，其发生直接与糖尿病有关，因此严格控制糖尿病是治疗的基础。应该积极控制血糖，延缓肾病的发生。一旦出现肾病，应该积极控制促使肾病发展的危险因素，特别是在糖尿病肾病的早期，积极的药物治疗对延缓疾病的进展具有重要意义，到了终末期肾病阶段，肾小球广泛硬化间质纤维化药物治疗很难奏效。 1 血糖控制 　　 在1型糖尿病治疗对并发症影响的DCCT(Diabetes Control and Complications Trial)中[20]，在1441例1型糖尿病患者，经过平均6.5年的观察，严格血糖控制组（糖化血红蛋白7.0%）微量白蛋白尿的发生危险性降低34-43%，而大量蛋白尿的发生危险性降低了56%；在UKPDS试验中[6]，2型糖尿病人经过12年的严格降血糖治疗，糖化血红蛋白下降0.9%，蛋白尿的发生下降34%。 　　 可见控制血糖对延缓糖尿病肾病发生的重要性，因此 应该严格控制血糖维持糖化血红蛋白（1）在6.2-7% 。但在DCCT试验中也发现，尽管严格控制血糖，仍有16%的病人9年后出现微量白蛋白尿。因此，单纯严格控制血糖，还不足以完全控制肾病的发生，应该同时控制其它危险因素。 2 血压控制 　　 单纯高血压即可引起肾脏损害，在糖尿病人高血压对肾脏的损害更明显，治疗1、2型糖尿病人的高血压是控制糖尿病肾病发展的重要措施。就血压对肾脏的影响情况看，只要能够控制住血压，目前的所应用的血管紧张素系统阻断剂、钙离子拮抗剂、β受体阻断剂、利尿剂都可以用于糖尿病肾病的治疗。但由于不同药物的特性应用时应根据具体情况进行选择。 　　 血管紧张素系统阻断剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）。ACEI或ARB作用的特点是，能够扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压力。糖尿病肾病Ⅰ期主要表现为肾小球高灌注压、高滤过，因此糖尿病病人早期开始应用血管紧张素系统阻断剂，对防止肾病的发生和延缓肾病的进展具有重要意义。此外，血管紧张素系统阻断剂还有抑制肾脏基质纤维化、增加机体对胰岛素的敏感性，减少蛋白尿以及降低心脑血管疾病死亡率的作用，因此 应该作为糖尿病肾病的首选用药 。但ACEI有引起咳嗽的副作用，在肾功能不全病人，由于血管紧张素系统阻断剂减少肾小球的滤过、升高肌酐和血钾的作用，会引起肌酐和血钾的进一步升高。对于糖尿病肾病伴肾功能不全病人应用时应该密切观察肌酐变化，防止致命性高血钾的发生。 　　 钙离子拮抗剂的降压特点：起效快，不受摄盐的影响，无咳嗽的副作用，对血脂代谢无不良影响，由于其扩张入球小动脉作用强于扩张出球小动脉，以及对整体血压的降低作用，降低肾小球滤过率不明显。因此，该药不适宜单独用于糖尿病肾病早期。有研究表明，非二氢吡啶类钙离子拮抗剂异搏定（verapamil）、硫氮卓酮（diltiazem）具有减少蛋白尿保护肾功能的作用[21-22]。而二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平（nifedipine）、氨氯地平（amlodipine）、非洛地平（felodipine）并没有降低蛋白尿的作用，一些研究认为该类药并没有肾功能保护作用[23]，然而，对3,700糖尿病透析病人的回顾性研究表明两类钙离子拮抗剂都有降低死亡率的作用[24]。但由于非二氢吡啶类钙离子拮抗剂可以加重房室传导阻滞，当与β受体阻断剂合用时，应该用二氢吡啶类钙离子拮抗剂。 　　 β受体阻断剂：一般认为该药有降低胰岛素敏感性和对血脂代谢的不良影响，而影响血糖控制和掩盖低血糖反应。但β受体阻断剂能够降低冠心病的死亡率，改善心力衰竭，对糖尿病并发心血管并发症者有益。近来的一项研究表明：β受体阻断剂，特别是具有β1选择性的β受体阻断剂对糖尿病人并没有严重影响血糖代谢的作用，并且对糖尿病肾病具有保护作用[25]。因此，β受体阻断剂仍是糖尿病肾病并发高血压病人治疗选择之一。 　　 利尿剂：通过减少血容量降压，和ACEI、ARB类药有协同作用缓解肾小球的高滤过，虽也有影响糖、血脂代谢的不良反映，但小剂量应用副作用并不明显。因此可以作为联合用药的选择之一。 　　 联合用药：目前大规模临床试验表明， 为了防止对肾脏的危害，2型糖尿病患者的血压应尽可能的降至130/80mmHg以下，对大量蛋白尿（1g/24h）患者血压应该控制在125/75 mmHg之内 ，建议应用所有有效且耐受性良好的降压药，但要达到此目标，通常采用联合用药的方式。通常为ACEI和钙离子拮抗剂、利尿剂或β受体阻断剂联合应用。 3 蛋白尿控制 　　 控制蛋白尿是延缓糖尿病肾病进展的重要措施之一，ACEI和ARB是控制糖尿病肾病蛋白尿的主要药物。ACEI、ARB控制蛋白尿有足够的临床证据，IRMA II试验从有微量蛋白尿（白蛋白排泄率 20～200 μg/min）、肾功能正常的糖尿病肾病开始治疗，结果表明：ARB可以延缓从微量蛋白尿发展至大量蛋白尿的进程，并且治疗组和对照组血压并没有显著差异[26]。IDNT试验从有明显蛋白尿（＞900mg/d）伴高血压的糖尿病肾病病人，开始应用ARB，发现ARB较对照组和钙离子拮抗剂组，能够显著延缓肾脏病变的进展，降低死亡率[27]。对于二型糖尿病肾病大量蛋白尿（＞300 mg/g creatinine）、肾功能不全病人，RENAAL试验表明ARB可以使患者的蛋白尿下降35～39%，延缓肾功能损害的进展[28]。在ACEI或ARB单用效果欠佳时，有研究表明两类药物联合应用可以增强降蛋白尿效果[29-30]。 　　 由于足够的证据表明ACEI和ARB类药的降蛋白尿延缓糖尿病肾病中的作用， 美国糖尿病协会（ADA）将ACEI类药推荐为治疗一型糖尿病肾病的首选药，将ARB类药推荐为二型糖尿病肾病治疗的首选药 [31]。 4 血脂的控制对糖尿病肾病进展的影响，目前尚缺乏临床研究的证据 ，但从高血脂增加心血管疾病的死亡率以及心血管循证医学的资料表明他汀类降脂药具有逆转动脉粥样硬化病变、降低心血管死亡率的作用，近来的一些研究表明他汀类降脂还具有降血脂以外的其它保护肾脏的作用，因此对高血脂患者应该给以他汀类降脂药。 5 其它饮食控制 　　 动物实验和临床研究表明，大量蛋白饮食可以明显增加肾小球滤过率加速肾脏病的进展。MDRD试验经过进一步分析已经发现[17]，低蛋白饮食具有延缓肾脏功能恶化的作用。在82名糖尿病人，进行的前瞻、对照、随机研究也表明[32]：低蛋白饮食(0.89g/Kg/d)可以显著改善糖尿病肾病患者的预后，经过四年的观察，低蛋白饮食的糖尿病肾病患者进入终末期肾衰和死亡的比例显著低于普通蛋白饮食组（1.02g/kg/d）。2002年美国糖尿病协会（ADA）对DN病人低蛋白饮食治疗提出如下建议：从临床DN期开始低蛋白饮食治疗，肾功能正常DN病人，饮食蛋白入量为0.8g/kg/d；肾小球滤过率下降后，饮食蛋白入量为0.6g/kg/d，同时应该补充足够的热量[28]。 　　此外还有戒烟等都是保护糖尿病肾功能的重要措施。