苯丙酮尿症PKU－西氏内科学(中文第22版中册)-2

1货如D 苯丙氨酸和酶氨酸代谢病 第 218 幸 苯丙氨酸和酶氨酸代谢病 Stephen D. Cederbaum Charles R. Scriver 就在不久以前，内科数科中任何有关苯丙氨酸 ( phenylalanine)或酶氨酸( lyrOøine)代谢障碍类病变， 除尿黑酸尿 ( alkaptonuria )外，都被认为是可有可无 的内容。 但在苯丙阁酸尿(phenylketonuria ) 以及近来 在肝肾璐氨酸血症(he阳torenal tyrosinemia) 治疗上取 得重大进展后，已经或即将把它们正式列入成人代谢 病领域。 其中最为人熟知的苯丙嗣尿症( MIM 2616∞〉①，虽然还是一项危险因素，但已不再认为是 一种病，因为它的主要症候如智力低下，色素稀瘾，鼠 臭味，神经递质( neurotransmilter) 缺乏等，都只见于 未被早期诊断而疏于有效治疗的少数病例。 发生这 样令人满意的改变，是由于高苯丙氨酸血症(危险因 素)的致病作用，已被治疗(低笨丙氨酸'曾食)所 消除。 苯丙氨酸和璐氨酸的主要分解途径见图 218-1 。 离苯丙氨酸血症、尿黑酸尿症和肝肾酶氨峻血症的，. 缺乏部位以黑体数字示。 高苯丙氨酸血症 苯丙氨酸代谢 苯丙氨酸( phenylalanine) 是必需氨基酸，血浆中 正常浓度< 125 μ.mollL( O. 125 mM ) ( 1 阳nol = 165 附)。代谢利用主要由经化反应控制〈 图 2 1 8-IA ) , 离苯丙氨酸血症的主要原因就是经化障碍。反应需 要脱辅酶(opocnzyme)苯丙氨酸短化酶(一种单加氧 酶，mon∞'xygen脱)、分子氧和囚氮生物蝶岭辅因子 ( tetrahydrobiopterin ∞factor ) ; 后者化学计量消耗，生 成反应产物璐氨酸(伊回ine) 。 苯丙氨酸经化酶反应 的催化性质，儒要随时囱经化反应的连续副产物4a- 甲自事E安和二氢生物'摩岭再生四氢生物'事岭，还要通过 前体物的合成，使四氢生物'事岭库存不断更新。 前者 是由 4α·甲醇胶脱水面' ( DCOH ) 和二氧'难暖还原酶 ( QDPR)促成的，后者的合成途径则需几种酶相继运 作.包括三磷酸鸟背环水解IfIj l (guar嗣ine triph倒­ ph毗 cyclobydrolase;GCH 1 ) 和 6-丙嗣醺囚氧'集岭合 酶(6-pyruvoyltetrahydopte.rin 明白耐;6 - PI'S)。 因此 苯丙氨酸经化障碍有几种原因，如未了解商苯丙氨酸 血症的生物异质性，就可能提供错误咨询，作出错误 治疗。 所有这些情况，都须对生育年龄的妇女进行特 异性处理。 本意将要讨论的遗传型商苯丙氨酸血症，是常染 色体隐性遗传病，出生活婴中受累率约 0.01% 0 为 成年病人服务的医生必须警惕母亲商苯丙氨酸血症 及其对胎儿的影响(见后文)。 苯丙氨酸是化酶完整性失常 望在丙氨酸经化自尊是多聚体同时也是同聚体。多 肤由 12 号染色体上 q24. 1 区的一基因{符号 PAH) 编码，人类只在肝中表达。 PAH 突变"重型"可致苯 丙商酸尿(正常膳食.时血浆苯丙氨醺值 > 1 mM), "轻型"则为非苯丙嗣尿位高苯芮氨酸血症( < 1 mM 但 >0. 125 mM ) 。未治病例苯丙酬酸尿伴有智力迟 钝。 如经化活力缺乏，膳食中摄入又未削减，游离苯 丙氨酸就会在体内聚集。 笨丙氨酸负荷过室，影响脑 发育，此中原委现仍未充分明了。但对苯丙氨酸水平 始终保持在 6.25 μM 以下的人，发生智力低下的风险 ①MIM :人类孟德尔遗传( Menddian Inheri_ in M曲..i孟德尔 佳状在钱目录) ;http://www. ncbi. nlm. nih. AOv/ OMlM -一译者 iColinR 高亮 十一一一-町-一一一一…一、.一钮- -•-_ 西氏内科学〈第22 版} 1961 A 8 回 ltJZ甲 - L-.f.芮氨酸- L-路氨 f!② jEE是因 阳咿@ ~. 3. ~). 四 『卢高苯丙 I C盟置] -飞 牛/毡\队f飞Jm \斗P//…飞、国Ar=主aku 。.{苯芮翩翩(PKU) t非PKU性高苯丙 AI是血症 .,.,. 'P"'Z 回218-1 A，苯丙氨酸摄入(只能由膳食供应的必需氨基 酸)及其处理:经化(1 )(占正常去向的 3/的，辛辛氯(2) ，脱 貌。) ，掺入蛋白(4)( 占正常去向的 11<的。以后路..分 解见图右侧。引起尿黑醺尿症和肝肾路氨跋血症的圈'缺乏 (前者为尿黑自费氧化酶，后者为延胡索院乙.乙醺水'事酶) 以 5 ，6 褒示。 B，芳香氨酸经化反应中.苯芮氨酸短化、圈' ( PA町 、二氧'串岭还原酶(DHPR)和四氢生物蝶怜(BH.)达 物合成途径的相互关系。 相关绿色体上基因座突变.经化 反应障碍，并影响到 PAH 活力(1) ;OHPR 活力。) ;GTP环 水解酶 l(臼'P-CH-l)活力(3b) ;6-丙翻酸四氢镰岭合酶活 力(6-PTS) (3b) ;401-甲酶'责脱水酶(4)02 ，3a ，3b 和 4 都能 影响3 种经化面'功能:PAH、黯氨酸经化圈'(TYH)和色氨酸 经化"(TRH)o GTP =三碗酸鸟管;DHNP =二氧新'事岭三 硫酸;6-肉' =6-丙嗣破四氢镣岭;KR=2'-嗣囚氢"玲还原 酶;5R =墨'事岭还原离;qBH， =醺型二氢生物'眼岭;phe = 苯丙氨酸;Tyr=酷氨酸。 估计微不足道。两型的发生率和相对频率(共约每 10 仪10名出生婴儿中 1 例)在不同群体中差异很大。 苯丙嗣尿是 1934 年作为临床实体报道的。以后 30 年中，苯丙颠尿被认为是生化所毅精神病的范例， 通过精心运作恢复正常代谢即可预防的疾病范例，还 是化学技术独立用于一项筛查和早期诊断的范例。 现在新生儿高苯丙氨醺血症筛查已成为运用最广的 "遗传"试验。危险因素的发生率并未改变，但与此 相关的病变在己实施筛查的群体中已微乎其微了。 四氢生物蝶哈缺乏型高苯丙.t.酸血症 不是所有持续性高苯丙嗣酸尿都可以原发性经 化酶缺乏来解馨。 四氢生物镰岭( te国hy曲。biop­ te出)缺乏影响 3 种控化酶(作用于苯丙氨酸、色氨酸 和酶氨酸)功能及其产物的合成，主要如 5-娃色氨酸 (5-hydroxytryptophan) (5-泾色胶〈帽rotonin) 的前体) 和L-多巳(儿茶盼胶< catecholamine) 的前体) (阁 218-18) 。 这些产物在脑内用作神经递质，缺乏时引 起中枢神经系统疾病(包括精神运动性发育迟缓、基 底神经节功能失常和体温不稳定) .即使苯丙氨酸水 平增高已由膳食控制。 GCH 1 、6-阿3、 DCOH 或 QD­ PR活力缺乏，都能影响四氢生物'眼岭的合成，新生儿 期间发生的高苯丙氨醺血症，约 1%实缘于此。 筛圭和诊断 新生儿高苯丙氨酸血症筛蚤在所有发达国家和 很多发展中国家都是公众政策。针刺足跟，滤纸收集 毛细血管血，以现代定量法测定。出生第 1 日或其后 测得的血苯丙氨酸值 >350 mM 或苯丙氨肋酶氨酸 比>1. 5 即不正常，须做进一步检查。 HPA 表型试验 仍是最有效的。 DNA试验已囱 PAH基因撞出 4∞种 以上突变，控制体内四氢生物'很岭稳定性的基因突变 也有十来种，但对任何 HPA 来说，无一是常见的。 任何持续性高苯丙氨酸血症婴儿，都须在专门医疗 中心深入检查，排除四氢生物'集岭紊乱。所有这些病 变，大多都能作出产前诊断，特别是在突变已被闸明时。 已为苯丙翻酸(http://www. m咱11. cal阳hdb) 和 四氢生物蝶岭紊乱( http://www. unizh. cν- blau/ bh4.h恤L)分别建立突变数据库。但对高苯丙氨酸 血症病人常规实施突变的作法，则仍有很多争 议，从当前情况看来，受益之说还是抽象多于实际。 今后的技术发展，可能会更倾向 DNA 测试。 iColinR 高亮 iColinR 高亮 iColinR 高亮 iColinR 高亮 1962 苯丙氨酸和酷氨酸代谢病 治疗 原发性苯丙氨酸经化酶缺乏的治疗，主要是限制 膳食中氨基酸。为此已有几种半合成膳食产物("孤稀 食品.. ,orphan foods)供应。 苯丙酣酸尿病人每曰:苯丙 氨酸耐受量只有 250 田划吨(正常摄入> 1000 mg) , 这样才能使血中苯丙氨酸保持在理想水平350 mM以 下。 为此须经常注意监测摄入晕、血中苯丙氨酸水平 和生长速惑，以防治疗不足或治疗过度。现在主张治 疗应持续到成年，以保持正常神经精神功能。 得到良 好治疗的病人，智能发育正常或接近正常。 四氢生物蝶岭缺乏型须持续进行补偿疗法，单用 辅因子或与神经递质前体联合应用。 但出生后治疗 这些病变是否充分有效，尚须拭目以待。 PAH 基因 的有些突变，四氢生物蝶岭也能部分甚至接近完全 有效。 母亲高苯丙氨酸血症 这是为妇女提供饪振咨询的基层医务人员都须回 对的问题。宫内高笨丙氨酸血症会对胎儿构成威胁， 有发生小头、智力迟钝和脏器(主要是心脏)畸形的风 险。 因此一切高苯丙氨酸血症女性到达生育年龄时. 都应做鉴定、随访和提供涉险咨询，迸行膳食治疗，务 便受孕前和整个娃振期间，血中笨丙氨酸水平保持在 接近正常水平。 商笨芮氨酸血症妇女只要在娃赈期间 得到良好治疗，所生子女情况一般也是很好的。 遗传学 所有相关基因位点上的突变型等位基因都是隐 性的。 它们在群体中的聚会频率约 0.01 ，也就是说 群体中约2%为杂合子。 表型"罕见"而等位频率甚 高，对此可能作出的解择是某些群体中的建立者效应 ( founder effect) 和遗传深变(genetic drift) 以及对突变 体协:状可能具有的选择性好处。 尿黑酸尿 尿黑酸尿(alkaptonuria ) (M[M 2035∞)为常染色 体隐性遗传病，病因为尿黑酸(2 ，5-二经苯乙酸) (ho- mogentisic acid)氧化酶活力缺失(图 218-1 ) 。 苯芮氨 酸和酶氨酸代谢产生的尿黑酸在体内聚积而囱尿排 出。 它使软骨和其他结缔组织色素沉着(褐黄病， ochronosis) ，以后脊椎和外周较大关节发生变性关节 炎。 此病是有历史意义的，因为主要是在Archibald Garrod 对尿黑般尿家族的研究基础上，建立起"先天 性代谢紊乱"概念的。 为尿黑酸氧化酶编码的尿黑 酸尿基因(符号 AKU) ， 已标定在人类染色体 3q21- q23 ，并已做克隆和鉴定，突变亦已确定，这是尿黑酸 尿发展史上的一项重大突破。 流行率 此性状虽甚罕见(每 25万名新出生婴儿中不到 1 例) ，但病例仍能见到(现已达 6∞例以上 ) ，包 括 35∞年前埃及木乃伊中的 1 例。 发病机制 正常成人肝中尿黑酸氧化酶活力，每天足以代谢 尿黑酸 16∞ g 以上，因此正常情况下，血浆或尿中皆 无此物检出。 但尿黑酸尿患者，肝、肾及前列腺中皆 无此酶活力，而正常应是甚丰厚的。血浆尿黑酸水平 增到约 175-200μM，尿中排出量约 4 -8 gld。 哺乳 类组织中还有-种尿黑酸多盼氧化酶( polyphenyloxi- dase) ，可使尿黑酸氧化为一种褐色素.但在有氧和碱 (如尿中)的情况下，此色素亦可由非酶途径产生。 尿黑酸多聚体对软骨和结缔组织大分子有高亲和性。 受染组织质地脆弱，终至破坏而发生椎间盘或关节变 性病。 尿黑酸还可以其对赖氨酸经化酶( Iysyl hydroxylase) 的抑制作用而直接影响胶原合成。 病理 成人尿黑酸尿患者，肋骨、喉和气管等处软骨高 度着色，黑如:煤炭。 全身各处纤维组织、纤维软骨、肌 腿、韧带、表皮和心内膜，以及肾、肺和前列腺等脏苦苦 中较大血管和内膜，均有色素沉着。 临床表现 患者从出生时起，尿中即有尿黑酸。尿排出时是 无色的，但遇碱或长期接触空气后，即可发黑。 一般 iColinR 高亮 西氏内科学(第22版} 1963 最早出现的体征是巩膜或耳的着色，约子 20 -30 岁 时开始。耳软骨可呈灰蓝或灰色，触之增厚而不规 '壁。 有时两手通过皮肤可以看到下方肌臆~m。 汗 中色素污来腋部和生殖稽区衣裤。 筒、膝或府可因关 节炎而使活动受限，急性炎症期亦可见到。 艘低部活 动受限和强硬已是晚期表现。 此外，尿黑磁尿病人的 心血管病似发生增多，至少已有 1 例主动脉'曾变性、 色素沉着而做过瓣膜置换。 其他并发症如椎伺盘破 裂、前列腺炎、肾结石等。 关节炎须与类风湿性关节 炎、骨关节炎和痛风鉴别。 放射线征改变 腹椎椎体改变儿为本病特征，可见椎问盘变性、 脏隙变窄、剩余椎问盘组织钙化和锥体不同程度融合 等。 {旦骨赘( osteophyte )发生甚少，椎间韧带钙化亦 徽。 揭贫病性关节炎(∞hronotic arthrilis) 的变性改 变，以筒、肩、膝等处簸囊，肌脏可有钙沉织。 但低'害 关节和肢体校小关节一般改变甚徽或元。 耳软骨亦 可钙化。 诊断和鉴别诊断 根据尿变色、尿中非葡萄糖还原物的存在、巩膜 就软骨色素沉着、关节炎发作和腹稚的典型放射线征 簿，即可提示诊断;尿中尿黑酸可以色谱或酶学试验 鉴定。 过去皮肤和软骨的褐色改变，可与长期服用阿的 平( quinacrine ; Atabrine )或因慢性皮肤溃荡应用石炭 艘'配料的影响混淆。 关节炎则须与类风湿性关节炎、 骨关节炎和痛风鉴别。 治疗 终生采用低蛋白膳食是明智的。但要使膳食中 苯丙氨酸和酶氨酸限制到使尿黑酸减轻的程度，也不 现实，还可能有害。 早期和持续应用药学剂量的维生 素 C，可使多聚化和色素沉着减低，因为它能抑制多 酌氧化酶，但不能改变主要代谢缺陷。 盯BC ( 2-( 2- 硝基-4-三氟甲苯甲基) -1 ， 3 -环己烧二阁)是对短苯丙 嗣酸氧化酶(p句droxyphenylpyruvic acid oxidase) 的 强烈抑制剂，可在突变环节前阻断尿黑酸生成通路， 不使生成过多，但须减少蛋白摄入量，还须补充合成 氨基酸。 肝肾酶氨磁血症 ( D 型酶氨艘血症) 肝宵路氨酸血症(MIM 2767∞)是常~色体隐性 遗传病.患者缺乏酶氨酸分解的终东西It:延胡索酸乙 酸水解酶( fumarγlacelate hydrol剧;FAH) ，聚集的延 胡索就乙院乙酸经非酶途径转化成的旅瑞酸丙嗣 (succinylacelone) ，对肝肾都有毒性，抑制叶琳合成回事 (ALA脱氢酶) ，有些病人可能突发神经危象。 发生率 世界各地发生率，估计每 10 万 -15 万出生婴儿 中不到 1 例。 但加拿大魁北克的加拿大省有一地区 ( 5anguenay-Lac 5t. J础n 区) ， 每 J 5∞句2(刷新生儿 中即有 1 例。 这是 3∞余年前从法国迁入的少量近 交群体的影响。 临床表现 起病年龄从婴儿到青春期不一。 患者以肝合成 功能衰竭的症候出现，特别是在凝血因子的合成上， 但黄瘟和低血糖则相对较轻。病程早期即可有肝硬 化和腹水，但转氯.增高则较径。甲胎蛋白 (α-feto­ protein )水平之高令人震惊，常达 1∞ωnglmL以上 (儿童在 6 -9 月龄后正常已< 10 nglmL)。肝硬化 的进展亦甚徐缓。 早发性肝细胞癌是一个严重问题， 可在病程的饭早期出现，因此应对幸存病例悉心位 查，并常优先安排肝移植。 与急性间发性吟琳病(皿ute intennittent po.rphyria) 类似的神经性危象亦极多，且可能较为顽固。所有病 例皆有肾的 Fanconi 综合征，多数患者以后都会发生 衔倭病。 发病机制 所有临床症候几乎都可肯定是就瑞酿丙圈蓄积 的高度毒性引起的。 人类患者和敲除( knockout) 的 小鼠模型消除就泊酸丙嗣后.本病所有临床和生化改 变密可大为改善。 1964 苯丙氨酸和酶氨酸代谢病 治疗 限制苯丙氨酸和酶氨酸摄入的膳食疗法，虽能改 善急性症状，但对本病的长期转归影响甚傲。本病的 首例"治愈"来自肝移植，这是从一种病转变为另一 病变。 它能消除血中(不是尿中〉拢到院丙嗣.消除 肾'iJ