苯丙酮尿症（经典&恶性非经典）－医学遗传学8年制第2版

• /二U喝军黯学 .... 第三节酶蛋白病 20世纪初英国医师 Archibald Garrod 最早研究了尿黑酸尿症、自化症、脱氨酸尿症和戊糖尿症。 至今已发现数千种由于遗传性酶缺乏所引起的先天性代谢病。 -、氨基酸代谢瘸 氨基酸代谢病是指由于氨基酸分解代谢过程中酶的先天性缺乏而致氨基酸代谢缺陆。 ( -)苯丙嗣尿症 苯丙氨酸( phenylalanine)是人体必需的氨基酸，它被用于制造黑色素、甲状腺素和肾上腺素等。 代谢的每一步酶缺乏均可引起相关的疾病。 1934 年 Fölling 首先发现苯丙酣尿症( phenylaketonuria , PKU ) 。 群体发病率在欧美约为 11 16α)()。杂合子携带者约为 1月0- 1150。 患者家系中近亲婚配发病率可高达 5% -14% 。 在智能低 下的儿童中约0.5% - 1. 0%患此病。 上海人群新生儿筛查阳性率为 2/31 仪泊，发生率与欧美接近。 天津人群新生儿筛查阳性率为 3/16690 ，提示天津地区为本症离发区。 经典型苯丙嗣尿症是由于肝脏中苯丙氨酸经化酶(phenylalanine hydroxylase) 缺乏使苯芮氨酸不 能转变成酶氨酸，致使苯丙氨酸在体内累积，血清中苯丙氨酸浓度增高，患者血清中苯丙氨酸浓度可 高达到 -1∞mg/l00ml(正常为 1 - 3mg/l00ml)。过量的苯丙氨酸使旁路代谢活跃，产生苯丙圈酸、 苯乳酸、苯乙酸等(图 8-12) 。这些旁阳t谢产物自尿液和汗液排出，使患儿的头发、皮肤和尿均有特 殊的气味。过量的苯丙氨酸抑制赂氨酸脱叛酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，也减少 了黑色素的合成，使患者的毛发和肤色较浅。患者体内大量的苯丙氨酸竞专性地抑制色氨酸的经化 作用，同时它旁路代谢的产物抑制了 5-经色胶脱叛酶的活性， 因此影响了色氨酸的正常代谢。 旁路 代谢产物堆权还抑制 L-谷氨酸脱接酶的活性，使"/-氨基丁酸生成减少， 5-短色胶( 5-hydroxy- tηpωnine ，5-HT) 和'Y-氨基丁酸(γ-amino-hutyric acid)减少，导致脑发育障碍。 患儿出生时元显著异常，3~4 个月时逐渐出现症状，智力发育障碍，未予治疗者85%将发展到白 痴水平。半数左右患儿有锥体外系损害症状，易激动( irritability ) ， 好动( hyperactivity ) ，肌张力高( hy- permyotonia) ，共济失调( ataxia) ，震颤 (tremor) 。约 25% 有惊厥( convulsion) ，多数有脑电图异常，骨 儒发育迟缓，门齿稀疏。 患儿可有呕吐( vomiting) ，且较严重，可误诊为幽门狭窄。 皮肤、毛发和眼睛 颜色变渎。 小便有特殊的臭味(霉臭或鼠臭)。 本症为常染色体隐性遗传。苯丙氨酸经化酶基因定位于 12q24. 1 ，长约 90恼，有 13 个外显子。基因 突变涉及核营酸取代和缺失，绝大部分苯丙氨酸楚化酶分子缺陷来自核营酸取代和缺失(表 8-6) 。 1.核背酸取代 ( 1 ) 甲梳 1 绩 . ( A• C) (2)精 1 11 终止(C→T) (3)糖 158 谷(G→A) (4) ðII 204 半脱(A→G) (5)精 243 终止(C→T) (6)精 243 谷胶(G→A) (7)精 252 色(C-T) (8)精 261 谷胶(G→A) (9)谷 280 赖(G叶A) 法常加拿大人 中国人.未见于白人 白人 东方人 白人 东方人 白人 白人 白人 3、 .. . .... 第八· 生化遗传病 I I.五F 续表 笨芮..ø化酶分子缺陷 (10)脯 81 苑(C→T) (11 )亮 311 脯(T叶C) ( 12 ) 包 326 终止( G→A) ( 13 )路 356 终止(T/C→AlG) ( 14 )稍 408 包( C→T) ( 15)稍 413 鹏(G→C) (16) 费Ii 414 ~萨脱(A→G) ( 17 )3 ' lVS-4 饼後受者都位(AG→AA) (18)S' IVS-12 饼接供者都位(GT→AT) 2. 缺失 (1)每丧失外显子3 ·褒示第 l 位甲硫氨酸突变成，.氨醺，余类同 L 白人 德国白人 东方人 东方人 白人 东方人 白人 东方人 白人忠者中段多见 也门犹太人 /饮钳制~ OFLH § 〉 HOσ主ωH /…< \身体蛋白质/ • n d4叫司卡也此COOH <<化附 属色. 慎E是) 臂上踉. {臂上隙) 甲状.. {甲状腿} 当E丙翻醺 幽E氯谷 ll + 院乙苯 dFORdlicm Ói:_COOH p费量苯丙酬. l HO--QO~ / / / / " 尿.. (7-重童基苯乙. U Ji钢.11乙麟乙. 酬..ð 、 乙戴乙醺 图 8-12 苯芮氨酸和酶氯碰的代四" A: 司E丙~而是应化酶缺乏导致司E 丙翻尿症:B: 是由于尿黑曲直氧化蜂缺乏导致尿黑俊尿症 ' • . .,---.,., IS4 1 嗡黠等…m 苯丙氨酸经化成酶氨酸需要一个辅助因子叫四氢生物蝶岭( tetrahydrobiopterin , XH. ) 。 它在苯丙 氨酸楚化反应中，转变为酿式二氨生物鳞岭(quinoid dihydro-biopterin , XHz) ，然后再在二氢鳞暖还原 酶(dihydropteridine reductase) 的催化下还原为四氢生物蝶岭(图 8-13)。二氢蝶咬还原酶缺乏将使四 氢生物蝶岭缺乏，从而虽有苯丙氨酸短化酶存在也不能将苯丙氨酸经化为酶氨酸，致使苯丙氨酸在体 内积累，引起严重的苯丙酣尿症，被称为恶性或非典型性苯丙嗣尿症。四氢生物蝶岭也是酶氨酸楚化 成多巴(3 ,4-dihydro-phenylalanine , DOPA)最后形成黑色索和肾上腺素以及色氨酸控化成 5-短色胶所 必需的辅助因子。所以二氢蝶咬还原酶缺乏或二氧叶酸还原酶缺乏除了使血中苯丙氨酸增高外，同 时使多巴、多巴胶、5-渔色胶、儿茶盼氨等浓度降低，从而引起一系列神经系统症状。巳知二氧蝶院还 原酶基因定位于4p15. 31 e 苯丙氮圈量 酶氯111 NADPH NADP' ( I ) \__./ -XH, 年四氢生物'革岭 二氧生物蝶岭XH， 二氢叶国E还原酶 (XH.) ? .生物'事 岭合成酶.一十J (3) NADP' NADPH 图 8-13 苯芮氨酸范化反应系统及其辅助因子四氢生物蟆岭的生成 ( I )笨丙氨ðt残化锋缺乏引起经典型苯丙翻尿症;(2 )二氢碟咬还原串串缺 乏引起恶性苯丙翻M-症; ( 3 ) 可能存在生物蝶吟合成酶缺乏 恶性苯丙嗣尿症的临床表现与经典型苯丙翻尿症十分相似，多数也在出生后 4 -7 个月时出现症 状，表现有智能障碍，毛发肤色浅淡等。 此外，还可表现有出生时体重低，头围小，流涎及不明原因的 高热。 肌张力低几乎是本病的特点。 经典型苯丙酣尿症患、儿出生时无明显症状，通过实验室检查可明确诊断。 新鲜原液中加入 FeCI) 可与尿中苯丙酣酸反应，形成绿色环。 此简便 ，可用于筛选，但往往可能漏检。 较为正确的方法 是检查血中笨丙氨酸水平，患者血中苯丙氨酸含量增高。 恶性苯丙嗣尿症诊断可用高原液相色i普法 (high pressu陀 liquid chromato-grap坷，HPLC)测定尿蝶岭谱，从中计算生物鳞岭占总蝶岭的百分值，还 原酶缺乏时生物蝶岭百分含量较高，经典型苯丙嗣尿症此百分值正常。 如能早期明确诊断，给予经典型苯丙酣尿症患儿以低笨丙氨酸饮食，可使智力发育正常。 目前倾 向于这种低苯丙氨酸饮食宜终生维持，因数据提示成年患者终止低苯丙氨酸饮食后仍可出现智力损 害。恶性苯丙酣尿症患者即使给予低苯丙氨酸饮食也不能改善神经系统症状，故称之为恶性苯丙翻 尿症。 最近人工合成四氢生物蝶岭，用四氢生物蝶岭单一治疗或配合左旋多巴( levodopa) 、5 -起色胶 再加上脱竣抑制剂联合治疗使恶性笨丙嗣尿症也不再是恶性的了。 1975 年起，在美国 43 个州中，苯阿嗣尿症的普查已法律化，95% 以上的新生儿接受了检盒，三年 后，接受普查的新生儿越过 1300 万，发现 1100 名苯丙酬尿症患儿，并对他们进行了及时的治疗。 我 们国家在一些大城市里也陆续开始在新生儿中进行苯丙翻尿症的筛查。 苯丙酣尿症的女性患者在未经治疗的情况下怀孕，母亲血液中高浓度的苯丙氨酸会对胎儿造成不 利的影响，产生体重低下、小头畸形、智力发育迟滞等症状。用饮食治疗可能可以改善这一情况，但治疗 必须从受孕前开始，并在母亲娃赈过程中始终控制血液苯丙氨酸的浓度才可能获得一个健康的婴儿。