重症肌无力

null神经肌肉接头和肌肉疾病神经肌肉接头和肌肉疾病温医附属一院神经内科 陈晓丽 cxxlll@126.com null 掌握 重症肌无力的临床现和分型、诊断和危象处理 熟悉 重症肌无力的鉴别诊断、辅助检查和治疗原则 了解 重症肌无力的病因和发病机制第一例重症肌无力第一例重症肌无力 美国本土领袖Opechancanough，死于1664年。一位维吉尼亚年代者这样描述道：过度疲劳严重影响了他的健康状况，肌肉受累浸渍、丧失协调性和弹性，他的眼睑沉重，除非侍从帮他掰开上睑，否则无法看东西…他无法行走，他的印第安居民用担架抬着他，但他的精神超越了他病残的躯体。 Marsteller, H.B. 1988. The first American case of myasthenia gravis. Arch. Neurol. 45:185–187.概述 概述 1672, Thomas Willis 1900, Campbell MJ(60 Pts)(Brain,1900,23:277) 1934, Walker MB Eserine(Lancet,1934,1:1200) 1954, Osserman KE(Am J Med, 1954,19:737) Schwab RS AChEI (Am J Med, 1954,19:734) 1960, Simpson JA (Scott Med J, 1960,5:419) 1973, Patrick J, Lindstrom J AChRAb(RIA)(Science,1973,180:871) 神经－肌肉接头（NMJ)疾病 神经－肌肉接头（NMJ)疾病 重症肌无力 myasthenia gravis（MG）重症肌无力 myasthenia gravis（MG）定义：累及NMJ突触后膜上AchR的，主要由AchR-Ab介导、细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病。 临床特征： 部分或全身骨骼肌无力，易疲劳，晨轻暮重 病因及发病机制 AChRAb介导病因及发病机制 AChRAb介导AChR主动免疫家兔制成EAMG(Lindstrom) EAMG模型血清AChRAb，结合在突触后膜 AChR上，AChR数目减少 AChRAb被动转移(大鼠，猪，猴，小鼠) （Marc，Tzartos） 80-90％MG血中有AChRAb,病情随AChRAb而好转,AChRAb输回，则其病情复恶化 病因及发病机制病因及发病机制与胸腺有关，胸腺增生或胸腺瘤，胸腺肌样上皮细胞可表达AchR。 遗传因素:与HLA的某些位点关联 合并其他自身免疫性疾病病 理病 理胸腺：70%成人型MG胸腺增生，淋巴滤泡增生、生发中心增多；20%胸腺瘤 NMJ：最显著。突触后膜皱褶变浅或减少，AchR密度减少、免疫复合物存在；突触间隙增宽，突触前膜变小、皱缩 肌肉：肌纤维变化不明显。肌纤维小灶坏死；淋巴溢 临床表现 流行病学临床表现 流行病学发病率：8-20/10万 患病率：50/10万 性别与年龄：数月～80岁。 发病两个高峰 20～40岁，女性多见； 40-60岁，男性多见，常合并胸腺瘤临床表现 骨骼肌临床表现 骨骼肌 起病形式隐袭，病情波动,易疲劳，活动加重，休息减轻 眼肌受累：最常见首发症状，90%受累，眼睑 下垂、复视、斜视、动眼不能，瞳孔不受累 面和咽部肌肉无力: 苦笑面容，闭目、鼓腮、咀嚼无力 延髓肌→吞咽困难 鼻孔反流，鼻音重、构音不清 斜方肌、胸锁乳头肌：转颈、抬头、耸肩困难 肢体肌无力：上肢重，近端重 呼吸肌：咳嗽无力、呼吸困难，严重导致危象 感染 手术 妊娠、分娩 精神创伤 过度疲劳 用药不当 氨基糖甙类、新霉素，多粘菌素， 奎宁、奎尼丁，吗啡、安定、苯巴比妥等 感染 手术 妊娠、分娩 精神创伤 过度疲劳 用药不当 氨基糖甙类、新霉素，多粘菌素， 奎宁、奎尼丁，吗啡、安定、苯巴比妥等 临床表现 诱发或加重因素null病态疲劳，活动后加重，休息后减轻，晨轻暮重，波动性变化 肌无力的分布不符合某一神经或神经根支配 一般无肌萎缩，感觉正常，腱反射无改变 胆碱酯酶抑制剂（AChEI）有效 临床表现 肌无力特征null临床表现null成人型（Osserman分型)： І型： 眼肌型，眼外肌 IIA型：轻度全身型，眼面肌、四肢肌 IIB型：延髓肌型，眼面肌、四肢肌、咽喉肌 III型：重症急进型，急性起病、半年内出现危象 IV 型：迟发重症型， І型，IIA型、IIB型进展而来 2年以上出现危象 临床分型 null10～20%MG母亲的新生儿出现 肌张力低下、哭声低弱、吸允无力 严重时吞咽呼吸困难 血AchRAb增高 持续1周至3月 严重病例血浆置换，呼吸支持 新生儿MG：由于母亲致病IgG引起 诊 断诊 断 临床特征 结合各项试验和辅助检查（疲劳试验 药理学试验、电生理及神经免疫学检 查） 诊断诊断 早期MG常被误诊 CF不具特异性，心因性疾病似 （疲乏、无力和复视） 疲劳性骨骼肌无力,病史，体检有助null诊断 Jolly试验（疲劳试验）诊断 神经药理学—AChEI试验诊断 神经药理学—AChEI试验 腾喜隆 10mg＋1ml 注射用水 静注 新斯的明针 0.5mg～ 1mg 肌注 null重复神经电刺激(RNES) 低频（≤5HZ）和高频（10HZ以上）重复刺激，低频递减10%以上、高频递减30％以上为阳性，MG低频刺激80%阳性 单纤维肌电图（SFEMG) 最敏感电生理手段，Jitter→NMJ功能。MG:Jitter明显增宽，Blocking，正常人不会出现阻滞。 诊断 电生理试验诊断 神经免疫学诊断 神经免疫学AChRAb测定 特异性99％ RIA:85-90%全身型MG者＋ 50-60%眼肌型MG＋ ELISA:48% 肌肉特异性激酶抗体(MuSK Ab) Titin抗体 null 诊断 影像学—纵隔的ＣＴ、MRI检查鉴别诊断鉴别诊断null 肉毒杆菌中毒： 作用于突触前膜 对称性脑神经损害和骨骼肌瘫 流行病学史 新斯的明试验阴性 null 多发性肌炎 四肢近端对称性无力 肌肉疼痛、压痛，无晨轻暮重 血清肌酶活性增高 肌电图呈肌原性损害 肌活检null 肌萎缩侧索硬化 其他神经系统体征 症状无波动性 疲劳试验、新斯的明试验阴性 AchEI治疗无效 null 眼肌型肌营养不良 可借助病史特点 抗胆碱酯酶药物治疗效果鉴别 线粒体肌病 KSS型以眼外肌受累为主 其特有的三联征可鉴别 肌活检提示线粒体异常 治疗—AchEI（基本用药）治疗—AchEI（基本用药）对症治疗,不宜长期用,导致NMJ-AChR破坏 适应症：胆碱能危象外所有MG患者 作用机制：Ach降解减慢 副作用：N样作用、M样作用 常用药物：溴吡啶斯的明片 30～60mg q4～6h 15～30min起效，维持3～4h 新斯的明针治疗 原则治疗 原则首选：胸腺摘除 次选：肾上腺皮质类固醇 三选：其它免疫抑制剂治疗 胸腺摘除：治疗 胸腺摘除：适应证：青春期后无手术禁忌的全身型MG，久治无效伴复视或伴胸腺瘤的眼肌型（趋向于一经诊断，不管分型，均手术治疗） 作用机制：上皮样C表面新的抗原决定簇(AChR) 肌样C，AChR致敏的ＴC， BCells 疗效及影响因素： 病程短,病情轻,胸腺增生的年轻女病人疗效佳 无>胸腺萎缩>胸腺增生>胸腺瘤 半年波动较大，2-4年渐趋稳定，5年后约90%有效，疗效持久。治疗 肾上腺皮质类固醇治疗 肾上腺皮质类固醇适应证:各种类型MG 作用机制: 免疫抑制：抑制AChRAb合成，NMJ-AChR破坏↓ 易化作用：premb易释放ACh，兴奋易于传递。 再生：使终板再生，AChR数目↑↑ 关于早期使病情加重(48%)：1～17（平均1.9）d开始，持续1～20(平均4.2)d。 递减法、递增法 治疗 倾向于大剂量肾上腺皮质类固醇治疗 倾向于大剂量肾上腺皮质类固醇短期内可达满意疗效。 短期内可减用乃至停用AChEI，治疗简单化 若加重，多于治疗初始，警惕性高 小剂量也有加重 强的松60－80mg/d口服，需小剂量长期维持 大剂量甲基强的松龙冲击（500-1000/d，3-5d) 仅用于已用气管插管或呼吸机者。 硫唑嘌呤 激素减量过程中复发、激素副作用大需减药或停药、单药使用 初始剂量50mg/d，每2-4w增加50mg，分2-3次口服每天，目标剂量2-3mg/kg/d 监测血常规和肝功能 环磷酰胺 环孢素A 骁悉 FK-506 硫唑嘌呤 激素减量过程中复发、激素副作用大需减药或停药、单药使用 初始剂量50mg/d，每2-4w增加50mg，分2-3次口服每天，目标剂量2-3mg/kg/d 监测血常规和肝功能 环磷酰胺 环孢素A 骁悉 FK-506治疗 免疫抑制剂 大剂量静丙：急剧恶化、各种危象、围手术期 0.4g/kg/d 连续5天 血浆置换：危象、难治性MG、围手术期 每次交换量2000ml左右，每周1－3次，3～8次 大剂量静丙：急剧恶化、各种危象、围手术期 0.4g/kg/d 连续5天 血浆置换：危象、难治性MG、围手术期 每次交换量2000ml左右，每周1－3次，3～8次 治疗 null危象（crisis）定义：由于自身病情加重或治疗不当引起呼吸肌无力所致的严重呼吸困难状态 呼吸道感染、手术、分娩、妊娠及药物使用不当可诱发危象 治疗 危象处理null危象类型： 肌无力危象：疾病发展，AChEI不足 胆碱能危象：AChEI过量，中毒表现 反拗危象： AChEI失效 null 呼吸支持：确保呼吸道通畅、气管插管/切开、辅助呼吸 积极控制感染：选用有效，适当抗生素 大剂量皮质类固醇：降低病死率，缩短危象期 大剂量丙种球蛋白 少用或不用AchEI药物 严格气管切开和鼻饲护理 治疗 危象处理周期性瘫痪周期性瘫痪掌握 周期性瘫痪的临床表现、类型和治疗方法 了解 周期性瘫痪的病因和发病机制周期性瘫痪 Periodic paralysis周期性瘫痪 Periodic paralysis定义：周期性瘫痪是以反复发作的骨骼肌对称性，驰缓性瘫痪为特征的一组疾病，与钾的代谢异常有关。分 类分 类根据发作时血钾浓度 低钾型 占绝大多数 高钾型 正常血钾型 null 病因和发病机制 为常染色体显性遗传性病 我国以散发者居多（外显率低) 钙离子通道 骨骼肌细胞膜内外钾离子浓度的波动有关 低钾型周期性瘫痪null年龄及性别：20～40岁男性多见 常见诱因：饱餐、剧烈运动后、酗酒、寒冷 用药（大量葡萄糖、胰岛素、激素等） 起病形式：急性 瘫痪特点：肢体 下肢重于上肢，近端重于远端 对称性、弛缓性 脑神经支配肌肉不受累 严重可出现呼吸肌无力，尿便潴留 心律紊乱、血压下降 临床表现null发作持续数小时至数日 发作频率 数周/月1次 可每日或数年1次 伴甲亢者频率高、持续时间短 发作间歇期一切正常 临床表现辅助检查辅助检查发作期血清钾<3.5mmol/L，间歇期正常 心电图呈低钾性改变 肌电图：运动时限缩短、波幅低，完全瘫痪时运动单位电位消失诊 断诊 断临床表现 家族史 血钾降低、心电图表现 补钾缓解鉴别诊断鉴别诊断 格林巴利综合征 继发性低血钾 癔症性瘫痪 甲亢性周期性瘫痪 其他低钾治疗治疗急性发作：以口服补钾为主，10％氯化钾 重症可同时静脉点滴补钾 （10％KCl 10～15mL＋500mL NS） 去除诱因：平时饮食应少量多餐，低钠饮食， 避免饱餐、受冻、饮酒、精神刺激 过度劳累 间歇期治疗：发作频繁者补钾，可口服 保钾利尿剂（安体舒通） 对因治疗 思考题思考题1.重症肌无力的诊断依据是什么？ 2.简述重症肌无力的Osserman分型。 3.重症肌无力危象有哪几种？处理原则是什么？ 4.简述低钾型周期性麻痹的临床表现和治疗。 学习参考书： 亚当斯维克多神经病学 神经病学 郭玉璞主编nullnull20世纪初,comprehension MG CF 30年代,located:MNJ-Premb 60年代,MG与AI有关。 70年代,α-BuTx, Clear, location at:Postmb-AChR。概述 4个重要的历史性转折点