哮喘是由什么原因引起的

本文源自广州哮喘医院 哮喘是由什么原因引起的？ 本病的病因较复杂，大多认为是一种多基因遗传病，受遗传因素 和环境因素的双重影响。 (一)遗传因素 哮喘与遗传的关系已日益引起重视。根据家系资 料，早期的研究大多认为哮喘是单基因遗传病，有学者认为是常染色 体显性遗传(autosomal dominant inheritance)的疾病，也有认为是常染 色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance)的疾病。目前则认为哮 喘是一种多基因遗传病，其遗传度约在 70%～80%。多基因遗传病是 位于不同染色体上多对致病基因共同作用所致，这些基因之间无明显 的显隐性区别，各自对现型的影响较弱，但有累加效应，发病与否 受环境因素的影响较大。所以，支气管哮喘是由若干作用微小但有累 积效应的致病基因构成了其遗传因素，这种由遗传基础决定一个个体 患病的风险称为易感性。而由遗传因素和环境因素共同作用并决定一 个个体是否易患哮喘的可能性则称为易患性。遗传度的大小可衡量遗 传因素在其发病中的作用大小，遗传度越高则表示遗传因素在其发病 中的作用大小，遗传度越高则表示遗传因素在发病中所起的作用越 大。许多调查资料表明，哮喘患者亲属患病率高于群体患病率，并且 亲缘关系越近，患病率越高;在一个家系中，患病人数越多，其亲属 患病率越高;患者病情越严重，其亲属患病率也越高。汪敏刚等调查 哮喘患儿Ⅰ及Ⅱ级亲属的哮喘患病率，并与对照组比较，哮喘组中Ⅰ 级亲属哮喘患病率为 8.2%，Ⅱ级亲属患病率为 2.9%，前者的哮喘患 本文源自广州哮喘医院 病率明显高于后者。对照组的Ⅰ、Ⅱ级亲属哮喘患病率分别为 0.9% 和 0.4%，其患病率分别低于哮喘组Ⅰ、Ⅱ级亲属的哮喘患病率。 哮喘的重要特征是存在有气道高反应性，对人和动物的研究表 明，一些遗传因子控制着气道对环境刺激的反应。章晓冬等采用组织 吸入法测定 40例哮喘患儿双亲及 34例正常儿童双亲的气道反应性， 哮喘患儿双亲大多存在不同程度气道反应性增高， PC20 平均为 11.6mg/ml，而正常儿童双亲的 PC20均大于 32mg/ml，说明哮喘患者 家属中存在气道高反应性的基础，故气道高反应性的遗传在哮喘的遗 传中起着重要的作用。 目前，对哮喘的相关基因尚未完全明确，但有研究表明可能存在 有哮喘特异基因、IgE 调节基因和特异性免疫反应基因。常染色体 11q12q13含有哮喘基因，控制 IgE的反应性;近几年国外对血清总 IgE 遗传学的研究结果认为，调节总 IgE的基因位于第 5对染色体;控制 特异免疫反应的不是 IgE调节基因，而受免疫反应基因所控制，免疫 反应基因具有较高的抗原分子的识别力，在小鼠实验中证实免疫反应 基因位于第 17号染色体上的 MHC区域中。有研究表明，人类第 6 号染色体上 HLA区域的 DR位点也存在免疫反应基因，控制了对某 种特异性抗原发生免疫反应。所以，在哮喘的发病过程中受 IgE调节 基因和免疫反应基因之间的相互作用。此外神经系统和呼吸系统中的 细胞受体的不同敏感状态，某些酶的先天性缺乏等可能也受到遗传因 素的影响。总之，哮喘与遗传的关系，有待深入研究探讨，以利于早 期诊断、早期预防和治疗。 本文源自广州哮喘医院 (二)激发因素 哮喘的形成和反复发病，常是许多复杂因素综合 作用的结果。 1、吸入物 吸入物分为特异性和非特异性两种。前者如尘螨、 花粉、真菌、动物毛屑等;非特异性吸入物如硫酸、二氧化硫、氯氨 等。职业性哮喘的特异性吸入物如甲苯二异氰酸酯、邻苯二甲酸酐、 乙二胺、青霉素、蛋白酶、淀粉酶、蚕丝、动物皮屑或排泄物等，此 外，非特异性的尚有甲醛、甲酸等。 2、感染 哮喘的形成和发作与反复呼吸道感染有关。在哮喘患 者中，可存在有细菌、病毒、支原体等的特异性 IgE，如果吸入相应 的抗原则可激发哮喘。在病毒感染后，可直接损害呼吸道上皮，致使 呼吸道反应性增高。有学者认为病毒感染所产生的干扰素、IL-1使嗜 碱性粒细胞释放的组胺增多。在乳儿期，呼吸道病毒(尤其是呼吸道 合胞病毒)感染后，表现哮喘症状者也甚多。由于寄生虫如蛔虫、钩 虫引起的哮喘，在农村仍可见到。 3、食物 由于饮食关系而引起哮喘发作的现象在哮喘病人中常 可见到，尤其是婴幼儿容易对食物过敏，但随年龄的增长而逐渐减少。 引起过敏最常见的食物是鱼类、虾蟹、蛋类、牛奶等。 4、气候改变 当气温、温度、气压和(或)空气中离子等改变时可 诱发哮喘，故在寒冷季节或秋冬气候转变时较多发病。 5、精神因素 病人情绪激动、紧张不安、怨怒等，都会促使哮 喘发作，一般认为它是通过大脑皮层和迷走神经反射或过度换气所 致。 本文源自广州哮喘医院 6、运动 约有 70%～80%的哮喘患者在剧烈运动后诱发哮喘， 称为运动诱发性哮喘，或称运动性哮喘。典型的病例是在运动 6～10 分钟，停止运动后 1～10分钟内支气管痉挛最明显，许多患者在 30～ 60分钟内自行恢复。运动后约有 1小时的不应期，在此期间 40%～ 50%的患者再进行运动则不发生支气管痉挛。临床表现有咳嗽、胸闷、 气急、喘鸣，听诊可闻及哮鸣音。有些病人运动后虽无典型的哮喘表 现，但运动前后的肺功能测定能发现有支气管痉挛。本病多见于青少 年。如果预先给予色甘酸钠、酮替芬或氨茶碱等，则可减轻或防止发 作。有关研究认为，剧烈运动后因过度通气，致使气道粘膜的水分和 热量丢失，呼吸道上皮暂时出现克分子浓度过高，导致支气管平滑肌 收缩。 7、哮喘与药物 有些药物可引起哮喘发作，如心得安等因阻断 β2-肾上腺素能受体而引起哮喘。约 2.3%～20%哮喘患者因服用阿司 匹林类药物而诱发哮喘，称为阿司匹林哮喘。患者因伴有鼻息肉和对 阿司匹林耐受低下，因而又将其称为阿司匹林三联症。其临床特点有： 服用阿司匹林可诱发剧烈哮喘，症状多在用药后 2小时内出现，偶可 晚至 2～4小时。患者对其他解热镇痛药和非甾体抗炎药可能有交叉 反应;儿童哮喘患者发病多在 2岁以前，但大多为中年患者，以 30～ 40岁者居多;女性多于男性，男女之比约为 2∶3;发作无明显季节性， 病情较重又顽固，大多对激素有依赖性;半数以上有鼻息肉，常伴有 常年性过敏性鼻炎和(或)鼻窦炎，鼻息肉切除术后有时哮喘症状加重 或促发;常见吸入物变应原皮试多呈阴性反应;血清总 IgE多正常;家族 本文源自广州哮喘医院 中较少有过敏性疾病的患者。关于其发病机制尚未完全阐明，有人认 为患者的支气管环氧酶可能因一种传染性介质(可能是病毒)的影响， 致使环氧酶易受阿司匹林类药物的抑制，即对阿司匹林不耐受。因此 当患者应用阿司匹林类药物后，影响了花生四烯酸的代谢，抑制前列 腺素的合成，使 PGE2/PGF2α失调，使白细胞三烯生成量增多，导致 支气管平滑肌强而持久的收缩。 8.月经、妊娠与哮喘 不少女性哮喘患者在月经期前 3～4天有 哮喘加重的现象，这可能与经前期黄体酮的突然下降有关。如果有的 病人每月必发，而又经量不多者，则可适时地注射黄体酮，有时可阻 止严重的经前期哮喘。妊娠对哮喘的影响并无规律性，有哮喘症状改 善者，也有恶化者，但大多病情没有明显变化。妊娠对哮喘的作用主 要表现在机械性的影响及与哮喘有关的激素的变化，在妊娠晚期随着 子宫的增大，膈肌位置升高，使残气量、呼气贮备量和功能残气量有 不同程度的下降，并有通气量和氧耗量的增加。如果对哮喘能恰当处 理，则不会对妊娠和分娩产生不良后果. (一)变态反应 支气管哮喘的发病与变态反应有关，已被公认的 主要Ⅰ型变态反应。患者多为特应性体质，常伴有其他过敏性疾病， 当变应原进入体内刺激机体后，可合成高滴度的特异性 IgE，并结合 于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性 Fcε受体(FcεR1);也能结 合于某些 B细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞、NK细胞及血 小板表面的低亲和性 Fcε受体(FcεR2)。但是 FcεR2与 IgE的亲和力比 FcεR1约低 10～100倍。如果过敏原再次进入体内，可与结合在 FcεR 本文源自广州哮喘医院 上的 IgE交联，合成并释放多种活性介质，致使支气管平滑肌收缩、 粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。而且炎症细胞在 介质的作用下又可释放多种介质，使气道炎症加重。根据过敏原吸入 后哮喘发生的时间，可分为速发型哮喘反应(IAR)、迟发型哮喘反应 (LAR)和双相型哮喘反应(DAR)。IAR几乎在吸入过敏原的同时立即 发生反应，15～30分钟达高峰，在 2小时左右逐渐恢复正常。LAR 则起病迟，约 6小时左右发生，持续时间长，可达数天。某些较严重 的哮喘患者与迟发型反应有密切关系，其临床症状重，肺功能受损明 显而持久，常需吸入糖皮质激素药物等治疗后恢复。近年来，LAR 的临床重要性已引起人们的高度重视。LAR的机制较复杂，不仅与 IgE介导的肥大细胞脱颗粒有关，主要因气道炎症所致，可能涉及肥 大细胞的再脱颗粒和白三烯(LT)、前列腺素(PG)、血栓素(TX)等缓发 介质的释放。有研究表明，肥大细胞脱颗粒反应不是免疫机制所特有， 非免疫性刺激例如运动、冷空气、吸入二氧化硫等都可激活肥大细胞 而释放颗粒。现认为哮喘是一种涉及多种炎症细胞相互作用、许多介 质和细胞因子参与的一种慢性炎症疾病，LAR是由于气道炎症反应 的结果，肥大细胞则为原发效应细胞，而嗜酸粒细胞、中性粒细胞、 单核细胞、淋巴细胞和血小板等为继发效应系统，这些细胞又可释放 大量炎性介质，激活气道靶器官，引起支气管平滑肌痉挛、微血管渗 漏、粘膜水肿、粘液分泌亢进的神经反应兴奋，患者的气道反应性明 显增高。临床上单用一般支气管扩张剂不易缓解，而应用皮质类固醇 和色甘酸钠吸入治疗可预防 LAR的发生。 本文源自广州哮喘医院 关于支气管哮喘与Ⅲ型变态反应的关系现又提出争议。传统观点 认为，外源性哮喘属Ⅰ型变态反应，表现为 IAR;而内源性哮喘属Ⅲ 型变态反应(Arthus现象)，表现为 LAR。但是有研究结果表明，LAR 绝大多数继发于 IAR，LAR对 IAR有明显的依赖性。因此，并非所 有 LAR都是Ⅲ型变态反应。 (二)气道炎症 气道炎症是近年来哮喘发病机制研究领域的重 要进展。支气管哮喘患者的气道炎症是由多种细胞特别是肥大细胞、 嗜酸性粒细胞和 T淋巴细胞参与，并有 50多种炎症介质和 25种以上 的细胞因子相互作用的一种气道慢性非特异性炎症。气道炎症是哮喘 患者气道可逆性阻塞和非特异性支气管高反应性的重要决定因素。哮 喘的气道炎症反应过程有三个阶段，即 IgE激活和 FcεR启动，炎症 介质和细胞因子释放，以及粘附分子表达促使白细胞跨膜移动。当变 应原进入机体后，B细胞识别抗原并活化，其活化途径有：T、B细 胞识别抗原不同表位分别表达激活 ;B细胞内吞、处理抗原并结合主 要组织相容性复合体(MHCⅡ)，此复合体被 Th识别后释放 IL-4、IL-5 进一步促进 B细胞活化。被活化的 B细胞产生相应的特异性 IgE抗 体，后者再与肥大细胞、嗜酸性粒细胞等交联，再在变应原的作用下 产生、释放炎症介质。已知肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、 上皮细胞、巨噬细胞和内皮细胞都有产生炎症介质的能力，根据介质 产生的先后可分为快速释放性介质(如组胺)、继发产生性介质(PG、 LT、PAF等)和颗粒衍生介质(如肝素)三类。肥大细胞是气道炎症的主 要原发效应细胞，肥大细胞激活后，可释放组胺、嗜酸性粒细胞趋化 本文源自广州哮喘医院 因子(ECF-A)、中性粒细胞趋化因子(NCF-A)、LT等介质。肺泡巨噬 细胞在始动哮喘炎症中也可能起重要作用，其激活后可释放 TX、PG 和血小板活因子(PAF)等介质。ECF-A使嗜酸粒细胞趋化，并诱发释 放主要碱基蛋白(MBP)、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸粒细胞 过氧化酶(EPO)、嗜酸粒细胞神经毒素(EDN)、PAF、LTC4等，MBP、 EPO可使气道上皮细胞脱落，暴露感觉神经末梢，造成气道高反应性。 MBP、EPO又可激活肥大细胞释放介质。NCF-A可使中性粒细胞趋 化并释放 LT、PAF、PGS、氧自由基和溶酶体酶等，加重炎症反应。 LTC4和 LTD4是极强的支气管收缩剂，并促使粘液分泌增多和激血 管通透性增加。LTB4能使中性粒细胞、嗜酸粒细胞的单核细胞趋化、 聚集并分泌介质等。PGD2、PGF2、PGF2α、PGI2和 TX均是强力的 气道收缩剂。PAF可收缩支气管和趋化、激活嗜酸粒细胞等炎症细胞， 诱发微血管渗出增多，是重要的哮喘炎症介之一。近年来发现在气道 上皮细胞及血管内皮细胞产生的内皮素(ET5)是引起气道收缩和重建 的重要介质，ET1是迄今所知最强的支气管平滑肌收缩剂，其收缩强 度是 LTD4和神经激肽的 100倍，是乙酰胆碱的 1000倍，ET还有促 进粘膜下腺体分泌和促平滑肌和成纤维细胞增殖的效应。炎前细胞因 子 TNFα能刺激气道平滑肌细胞分泌 ET1，这不仅加剧了平滑肌的收 缩，还提高了气道平滑肌自身收缩反应性，并可导致由气道细胞异常 增殖引起气道重建，可能成为慢性顽固性哮喘的重要原因。粘附分子 (adhesion molecules,AMs)是一类能介导细胞间粘附的糖蛋白，现已有 大量研究资料证实，粘附分子在哮喘发病中起重要作用，在气道炎症 本文源自广州哮喘医院 反应中，粘附分子介导白细胞与内皮细胞的粘附和跨内皮转移至炎症 部位。 总之，哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子 参与，其关系十分复杂，有待深入探讨。 (三)气道高反应性 气道反应性是指气道对各种化学、物理或药 物刺激的收缩反应。气道高反应性(AHR)是指气道对正常不引起或仅 引起轻度应答反应的非抗原性刺激物出现过度的气道收缩反应。气道 高反应性是哮喘的重要特征之一。AHR常有家族倾向，受遗传因素 影响，但外因性的作用更为重要。目前普遍认为气道炎症是导致气道 高反应性最重要的机制之一。当气道受到变应原或其他刺激后，由于 多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与、气道上皮和上皮内神经 的损害等而导致 AHR。有认为，气道基质细胞内皮素的自分泌及旁 分泌，以及细胞因子特别是 TNFα与内皮素相互作用在 AHR的形成 上有重要作用。此外，AHR与β-肾上腺能受体功能低下、胆碱能神 经兴奋性增强和非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经的抑制功能缺陷 有关。在病毒性呼吸道感染、SO2、冷空气、干燥空气、低渗和高渗 溶液等理化因素刺激均可使气道反应性增高。气道高反应性程度与气 道炎症密切相关，但两者并非等同。目前已公认 AHR为支气管哮喘 患者的共同病理生理特征，然而出现 BHR者并非都是支气管哮喘， 如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、过敏性鼻炎、支气管扩张、热带肺嗜酸性粒细胞增多症和 过敏性肺泡炎等患者也可出现 BHR，所以应该全面地理解 BHR的临 本文源自广州哮喘医院 床意义。 (四)神经因素 支气管的植物神经支配很复杂，除以前所了解的 胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还存在非肾上腺素能非胆碱能 (NANC)神经系统。支气管哮喘与β肾上腺素能受体功能低下和迷走神 经张力亢进有关，并可能存在有α-肾上腺素能神经的反应性增加。 NANC抑制神经系统是产生气道平滑肌松弛的主要神经系统，其神经 递质尚未完全阐明，可能是血管活性肠肽(VIP)和(或)肽组胺酸甲硫胺 酸，而气道平滑肌的收缩可能与该系统的功能受损有关。NANC兴奋 神经系统是一种无髓鞘感觉神经系统，其神经递质是 P物质，而该物 质存在于气道迷走神经化学敏感性的 C类传入纤维中。当气道上皮 损伤后暴露出 C纤维传入神经末梢，受炎症介质的刺激，引起局部 轴突反射，沿传入神经侧索逆向传导，并释放感觉神经肽，如 P物质、 神经激肽、降钙素基因相关肽，结果引起支气管平滑肌收缩、血管通 透性增强、粘液分泌增多等。近年的研究证明，一氧化氮(NO)是人类 NANC的主要神经递质，而内源性 NO对气道有双重作用，一方面它 可以松弛气道平滑肌和杀伤病原微生物，在气道平滑肌张力调节和肺 部免疫防御中发挥重要作用;另一方面局部大量 NO产生又可加重气 道组织损害而诱发 AHR，其作用可因局部组织浓度及靶部位不同而 异，调节气道 NO的生成可能有益于哮喘治疗。 气道的基本病理改变为肥大细胞、肺巨噬细胞、啫酸粒细胞、淋 巴细胞与中性粒细胞浸润。气道粘膜上组织水肿，微血管通透性增加， 支气管内分泌物贮留，支气管平滑肌痉挛，纤毛上皮剥离，基底膜露 本文源自广州哮喘医院 出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变，称之为慢性剥脱 性嗜酸细胞性支气管炎。上述的改变可随气道炎症的程度而发生变 化。若哮喘长期反复发作，则可进入气道不可逆性狭窄阶段，主要表 现为支气管平滑肌的肌层肥厚，气道上皮细胞下的纤维化等的致气道 重建，及周围肺组织对气道的支持作用消失。 在发病早期，因病理的可逆性，解剖学上很少发现器质性改变。 随着疾病发展，病理学变化逐渐明显。肉眼可见肺膨胀及肺气肿较为 突出，肺柔软疏松有弹性，支气管及细支气管内含有粘稠痰液及粘液 栓。支气管壁增厚、粘膜充血肿胀形成皱襞，粘液栓塞局部可发现肺 不张。 哮喘是由什么原因引起的？