清开灵注射液不良反应的分析

清开灵注射液不良反应的分析 来源：中华实用医药杂志 作者：李培新李倩郭瑾   　清开灵注射液是在安宫牛黄丸古方的基础上研制而成，主要成分有水牛角、珍珠母、板蓝根等，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍、镇静安神的作用，药理实验证明该药有抗菌、抗病毒的作用，临床上广泛用于上呼吸道感染、病毒性肺炎、高热、脑血栓、急慢性肝炎等的治疗。该药在取得良好疗效的同时，不良反应逐渐增多，我们收集了1994～2005年国内公开报道的清开灵注射液的不良反应146例，分析其不良反应（以下简称ADR）的根源、症状、发生规律，为临床预防ADR作为参考。   1  病例资料   1.1  一般资料   146例中，男50例，女36例，性别不详者60例；年龄18个月～82岁。145例单独用清开灵静滴，1例合用氨苄青霉素（排除了氨苄青霉素的过敏反应），均溶于5%、10%葡萄糖注射液、5%糖盐注射液或0.9%氯化钠注射液中静滴。有过敏史者3例，其余病例未提及是否有过敏史（但并不代表没过敏史）。   1.2  ADR的发生时间及结果   146例中有122例在首次用药过程中发生ADR，占84%。其中74例在用药30min内发生ADR，占51%，最迟发生在用药第7天。多数患者在停药后对症治疗，逐渐痊愈，其中2例因休克而死亡。   1.3  ADR的临床症状   1.3.1  过敏反应   1.3.1.1  皮肤过敏反应   146例中50例为皮肤过敏反应，占34%，其中43例表现为过敏性药疹，全身或局部出现红色丘疹，瘙痒难忍，有时有烧灼感［1～6］。1例表现为单纯性瘙痒［1］，1例表现为紫癜［4］，5例手臂剧痛难忍［5］。   1.3.1.2  过敏性休克   146例中11例发生过敏性休克，占8%，表现为呼吸困难，面色苍白，口唇发紫，血压下降，心率减慢等休克症状［2，3，6］。   1.3.1.3  过敏性喉头水肿   146例中9例发生喉头水肿，占6%，表现为突然感到咽喉堵塞，气促胸闷，呼吸困难，有窒息感，失声，面色苍白，有的伴有皮疹［2，3，6］。   1.3.1.4  过敏性哮喘   146例中3例发生过敏性哮喘，占2%，表现为胸闷气短、呼吸困难、双肺哮鸣音，有的伴有皮疹［2，4，6］。   1.3.1.5  血管神经性水肿   146例中有2例发生，占1%，表现为双踝部关节部位局限性水肿或注射部位出现绿豆大小的丘疹，逐渐扩大并融合在一起，形成血管神经性水肿［4，6］。   1.3.2  消化道反应   146例中有37例发生，占25%，表现为胃部不适，腹痛，恶心呕吐［6］。   　1.3.3  神经系统反应   146例中有8例发生，占5%，其中3例表现为惊厥［7］，2例表现为头痛［6］，3例表现为烦躁、语无伦次、幻觉等精神症状［3］。   1.3.4  输液反应   146例中22例出现输液反应，占14%，表现为寒战、高热、胸闷［1～3，6］。   1.3.5  其他   出现急性肾衰竭［2］、外阴瘙痒、抽搐、急性再生障碍性贫血各1例［6］。   2  讨论   (1)ADR的发生与年龄分布：≤12岁病例39例（27%），明显多于其他年龄段的病例，说明儿童易发生ADR，提示临床上对儿童要慎用。在剂量折算时尽量准确，避免超剂量用药。   (2)ADR在首次输入该药30min内的发生率最高，说明其主要为速发型变态反应，提示临床将首次用药30min内作为ADR的重点监测时间。   (3)在患者空腹或滴速过快时更易发生ADR，所以尽量不空腹用药，同时减慢滴速。   (4)药理学研究表明，药物的ADR主要由药物本身、代谢产物、药物中的杂质引起。清开灵注射液ADR发生的原因尚未明确，由于它是中药提取制剂，其ADR的发生可能与其成分中的大分子及生产过程中产生的杂质有关，生产厂家应不断改进生产工艺，提高剂型的纯度，减少ADR的发生。 (5)据报道，有过敏史的患者ADR发生率为22.2%，无过敏史的患者ADR发生率为17.6%［1］，因此在使用该药前，应仔细询问患者有无过敏史，必要时以皮肤斑贴试验作验证。 我认为中药注射剂的不良反应发生原因有如下三方面： 药物因素中药注射剂是从中药材中提取的，每种中药材中含有很多不同类型的化学物质，多者可达50种以上，如鱼腥草注射剂至少含48种化学成分，哪些是有效成分尚不十分清楚。况且中药注射剂中有50多种为复方制剂，有的制剂由10种以上中药材组成，其化学成分远远多于单味制剂，成分更加复杂，其中有的是有效成分，有的则可能是引发不良反应的物质。现在有些企业采用的是水煎醇沉法，醇提水沉法、蒸留法等老工艺，难以除尽含有不良反应的杂质。即使是有效成分，其本身也可有一定不良反应，加之各企业生产工艺不同，原料来源不同，同一名称的制剂因厂家不同质量可有明显差异。有些制剂加入的增溶剂等也可引发不良反应。我国现有的中药制剂本身也有不完善之处，如有的缺少原料标准、缺少含量测定及有害物质（包括不溶微粒）的质控标准等。凡此种种均有可能成为引发中药注射剂不良反应的因素。   医源因素每种药品都有一定的适应症，中药注射剂应按辨证施治的原则使用，否则易发生不良反应。如双黄连注射剂适用于外感风热，邪在肺卫、热毒内盛者，如果用于风寒型感冒，则效果不佳且易引发不良反应。再者能口服用药就不注射给药，能用一种药就不用多种药的基本用药原则已被医生淡化。一般上呼吸道感染病人在使用抗生素、抗病毒等西药的同时加上中药清热解毒剂静脉输液的现象十分普遍。更有甚者，在很多地区每到入冬、开春两季，有心脑血管疾病而无明显症状者，都在医院接受常规静脉输入活血类中药注射剂的预防性治疗，这些必然会增加中药注射剂不良反应的发生数量。   有些医生不注意药物说明书的使用方法和要求，擅自将肌内注射剂改为静脉给药，因此引发不良反应甚至死亡的事情都有发生。或给药浓度过高、速度过快、盲目超量用药等均可增加不良反应的发生。 还有些医生凭个人经验随意将中药注射剂与其他药物同容器混合使用，而忽视混合后的理化反应。   输液配药时不严格执行无菌操作规程，有的基层医护人员甚至将药瓶打开后直接向输液瓶倾倒，有些护士非法执业到病人家中输液。 这些都必然增加用药的不安全因素。再如，输液的液体温度过低、输液室内温度过低或过高，均易引起发热反应。   病人因素不同个体由于遗传基因、体内代谢酶、免疫系统及健康状况等有差异，对药物反应也不尽相同。如过敏体质者使用中药注射剂时易发生各种过敏反应。体质虚弱、肝肾功能障碍者，婴幼儿，老年人用药时均易发生不良反应，尤其是严重不良反应以婴幼儿、老年人和过敏体质者为多。用药时病人空腹、饥饿、精神紧张、过度疲倦也易发生不良反应。 中药注射剂不良反应产生的根源 [转帖]中药注射剂不良反应产生的根源

曾聪彦  梅全喜　 广州中医药大学附属中山中医院

  2006年6月，国内许多媒体纷纷报道了鱼腥草注射剂因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件，在民众中引起了强烈的反响，霎时间，对于中药注射剂“毒副作用”问如“黑云压城城欲摧”，大有谈中药注射剂色变之势。为此，笔者从中药注射剂研发过程、生产过程到临床应用等方面对存在问题加以探讨与分析，为避免和解决中药注射剂不良反应提供参考。
研发时处方药物选择存在误区
  中药注射剂是我国特有的中药新剂型，因“颇具开拓国际市场的潜在优势”，现已成为业界人士关注的热点。国内许多企业都热衷于中药注射剂的研制和开发，越来越多的传统中药被研制成中药注射剂。当前，我国中药注射剂研制中突出的两种现象是复方制剂多、非药典法定品种作为原料使用多。据统计，我国列入国家标准的中药注射剂有109种，属于复方制剂的有50种。其中，原料药3味以上的34种，超过5味的16种，超过7味的6种，而清热解毒注射液更是多达12味。59种单味中药注射剂所涉及的51种原料中，非药典法定品种就占了37％左右，多达19种。如雪上一枝蒿、毛冬青、鸡矢藤等。有的复方注射剂6味原料药中，就有4味属于非药典法定品种。中药注射剂的原料药味数越多，制备工艺难度就越大。而大量非药典法定品种原料的使用，其质量标准、化学成分、毒性大小等很少有参考资料和标准可依，这可能直接影响中药注射剂质量稳定性和使用的安全性，增加中药注射剂不良反应发生。令人关注的是，当前一些难溶性的矿物质和富含异种蛋白的动物药以及树脂、树胶类药物也成为中药注射剂开发的热点，被当作原料而广泛使用。如石膏、蟾蜍、鹿茸、羚羊角、乳香等药物，这些药物能否成为注射剂的原料很值得研究。
  在新药研发中，通常很少有完全保留原方药味的。这主要有以下两方面原因：第一，现在的中医临床多用古代的小方精方加几味使用或者几个方剂复合使用，有些疾病病机复杂，药味就势必多多益善，因此很可能导致功能近似的药被选用。所以为了控制中药注射剂的剂量，研发人员就要简化原方。第二，在实际操作中，为了适应工业化大生产，优化制备工艺和控制质量都难免造成原方药味的加减。但值得注意的是，目前在中药注射剂产业化生产中，组方确定的全过程少有与原方进行药效及安全性对比的探讨。这种中药注射剂在组方、研发过程与原处方产生了不少偏差，而这种偏差是否会对中成药的安全性带来影响也无从考究。
  上市前临床试验有局限性
  在我国中药注射剂上市前的临床试验存在较大局限性，主要表现为临床试验病例量较小、试验过程短使得观察期相应较短、受试者的选择面窄、用药条件控制相对严格等，这些都使得许多药品发生的不良反应难以被察觉；即使发现了，对其了解程度也远不够深入。国家药品监督管理部门也承认我国中药新药上市前试验研究不足，如我国药品上市前的临床过敏试验仅需500例，而外国一些发达国家要做到五千例左右，是我国的近10倍。在中药注射剂上市之后，面对的是用药病例数增加、患者和疾病呈多样化等情况，一些隐藏着的不良反应将会因不可控因素(如年龄差异、性别差异、体质差异、用药方法和用药剂量的因素、药物间相互作用的因素等等)的影响骤然增加而逐渐显现。
  质量标准偏低
  现在执行的鱼腥草注射液的质量标准是1998年修订后的质量标准，只能对一个成分进行控制，而鱼腥草注射液中含有多个成分，因此不能更好地控制该产品的质量。纵观其他中药注射液的质量标准，除止喘灵注射液和双黄连针（冻干）等四种中药注射液被2005版《中国药典》收载外，其余少数被卫生部药品标准收载，绝大部分还只是停留在一些地方省市药品标准，且相当一部分中药注射液对反映其产品内在质量的重要指标——主要有效成分的含量也未作规定，其水平还停留在上世纪70年代。虽然目前进行了地标升国标工作，但补充内容所做的研究工作尤其是安全性方面的工作极为有限。由于相关基础研究工作的滞后，在我国最新出台的《药品注册管理办法》中也仅规定，中药、天然药物注射剂的主要成分应当基本清楚。为提高中药注射剂的质量标准，国家食品药品监督管理局早在几年前制定了中药注射剂实行指纹图谱标准管理的计划，但由于种种原因，该计划的实施一直不理想。
  在质量标准尚不能完全控制其内在的诸多成分的条件下，首先，质量标准中的安全性药理试验就应当担当起为不良反应把关的重任，但是，现行中药注射剂质量标准的安全性药理试验中的热原、溶血、异常毒性，均不能反映致敏原。异常毒性试验只是一次性注射一定剂量的药并观察一段时间，不能反映药物的致敏性。所以，对于免皮试的、处方复杂的中药注射剂，将动物致敏试验列入质量标准是十分必要的。其次，政府有关部门应该对已有不良反应的品种进行调查，组织力量复核有关实验，澄清事实，对确实存在问题的应从速采取相应措施。如果致敏原属于纯度不够带进的杂质，或是降解、聚合产物，必须从生产工艺上保证除去已知致敏物质，从质量标准上对已知致敏物质作限量检查，并考核该药物的稳定性与已知致敏物质的关系。< br>  生产工艺较落后
  生产工艺落后也是导致中药注射剂产生不良反应的因素之一。从中药注射剂制备工艺调查中发现，我国目前中药注射液的制备工艺大约不到10类，这些工艺主要有：提取有效成分单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。其中，采用提取有效成分单体的有6种，占5.50%；提取有效部位的有14种，占12.84%；水煎醇沉法有35种，占32.11%；醇提水沉法的有9种，占 8.26%；水蒸气蒸馏法的有11种，占10.09%；综合法有19种，占17.3%；除去12个保密品种工艺不得而知外，其余97个品种中，很少有新方法、新技术、新工艺的应用。根据上述统计数据可知，当前中药注射剂的制备工艺大部分都停留在20世纪70年代的水煎醇沉法。由于此方法存在许多不完善的地方，如对药材水煎煮时间、次数及醇沉时乙醇浓度等研究不够，常影响成品内在质量。
  老工艺的普遍应用，直接带来的是注射剂中的杂质残留、微粒过大，进而影响到中药注射剂的质量稳定和使用安全。而微孔滤膜技术、超滤等现代先进的技术如果能在中药注射剂生产中推广，将能解决注射剂中的杂质残留、微粒过大的问题，从而大大提高中药注射剂的质量。但按照国家的有关规定，生产厂家要进行工艺改进，就必须重新申报，中药注射剂的药理、毒理、临床试验等相关研究就要重新进行，而在销售价格上国家并没有鼓励政策。于是生产厂家为了节约成本，就不愿意对其制备工艺进行改进。 中药注射剂不良反应302例分析 【关 键 词】中药； 注射剂；不良反应aQskvs 　近10余年来，中药注射剂有了较大的发展，为临床治疗疾病提供了更多的选择，并取得了较好的疗效。但随着临床应用的增加，其不良反应的报道也逐年增多，个别甚至引起严重的不良反应，导致患者死亡。为了减少或防止中药注射剂的药物不良反应（Adverse Drug Reactions，ADRs），使其临床应用安全有效，笔者对湖南省不良反应监测中心2002年度收到的302例中药注射剂不良反应报告进行了分析。 AG{` 1资料与方法 / 1.1资料来源于湖南省不良反应监测中心技术部。2002年度共收到湖南省各医疗单位呈报的中药注射剂ADR报表302例。 fx(= 1.2方法　对302份中药注射剂ADR报告的病例、年龄、性别、既往病史、合并用药、药品分类及所致不良反应的临床表现进行总结分析，以提醒临床医生注意。 v6^w 2 结果 I$*BP& 2.1性别分布　302例中药注射剂不良反应中，男性181例（59.93%），女性121例（40.07%），男性患者中药注射剂不良反应的几率大于女性患者。 SW#(f 2.2年龄分布（见表1） ]Rnh{  表1发生不良反应的患者的年龄分布c@! 年龄（岁） 不良反应例数 百分率（%）> ≤15 152 17.22? 15~24 28 9.27m 25~34 49 16.23P! 35~44 40 13.25^} 45~54 53 17.55IN ﹥55 80 26.49) 　由表1可知，不同年龄段使用中药注射剂都有不良反应发生，其中55岁以上的老年人发生的几率最大。2.3既往不良反应情况　302例中药注射剂不良反应中，既往有家族或个人过敏史者23例，占总例数7.62%。2.4合并用药情况　本组患者中，2种以上药物联合应用时发生ADR者162例，占53.64%，表明合并用药可增加不良反应发生。 ~aS>6 2.5临床表现?,j6 　 中药注射剂引起的不良反应呈现出多样性，常累及多器官多系统，临床表现以发热最为常见，表现为发抖、寒战、高热。这种发热为药物热反应，有人认为它属于Ⅲ型变态反应，其潜伏期限不易确定，一般在10天以内，短者仅1天，长者可达25天［1］。其次为皮肤及其附件反应，主要表现为全身充血性红斑疹、荨麻疹、瘙痒、面部潮红、局部皮疹或弥漫性出血，注射部位红肿等，较严重的ADR有过敏性休克、喉头水肿、呼吸困难等。多数患者经停药、抗过敏、对症等治疗迅速好转。但仍有少数病例不同程度地延长了住院时间，甚至死亡。例如有1例刺五加注射液引起过敏性休克，经抢救无效最后死亡的病例报道。（见表2） K|~ 表2 中药注射剂不良反应类型及主要临床表现W*x7K 不良反应类型 n 主要ADR表现v: 发热 107 发抖、寒战、高热 皮肤及其附件反应 (93 全身充血性红斑疹、荨麻疹、瘙痒、面部潮c红、局部皮疹或弥漫性出血、注射部位红肿] 神经系统反应 32 头痛、眩晕、睡眠不安、烦躁、嗜睡 心血管系统反应 32 心悸、胸闷心慌、早搏e.7? 消化系统反应 20 肝损害、药物性肝炎、厌食、食欲不振、消瘦、恶心、呕吐、腹泻 呼吸系统反应 17 干咳、喉头水肿、呼吸困难、哮喘O 过敏性休克 15 大汗心悸、血压下降、心率加快、意识丧失"6$e 泌尿系统反应 3 肾损害 血液系统反应 4 血小板减少、白细胞减少、紫癜-s 其它 4 口唇麻木、手足麻木、双眼睑水肿 y.9P|L2.6品种分类VQ^ 　导致不良反应的中药注射剂的品种很多，按其药理作用分类统计结果。（见表3） 1F 表3导致不良反应的中药注射剂品种my7U 临床作用 致不良反应药物 n 百分率（%） 清热解毒 清开灵注射液双黄连注射液穿琥宁注射液莪术油注射液鱼腥草注射液柴胡注射液、蒿甲醚注射液克毒清注射液 146 48.34Q 扩血管、改善血液循环 葛根素注射液复方丹参注射液红花注射液路路通注射液川芎嗪注射液刺五加注射液、灯盏花素注射液β-七叶皂苷注射液 104 34.44. 补益类 黄芪注射液参麦注射液鹿骨提取物、补骨脂注射液 31 10.26 抗肿瘤类 香菇多糖注射液蟾酥注射液 6 1.99 退黄护肝 半边莲注射液茵栀黄注射液肝炎灵注射液、田基黄注射液苦参注射液 9 2.98 祛风止痛 祖师麻注射液、肿节风注射液、正清风痛灵注射液 6 1.99'" 从表3看出，中药注射剂不良反应主要集中在清热解毒和扩血管、改善血液循环类，可能与临床这两类药使用率较高有关。但是，我们发现中药注射剂几乎所有的品种如肌内注射的柴胡、穿心莲注射液到静滴的复方丹参注射液均出现过不良反应，本组研究中30个品种不良反应达302例次，说明中药注射剂不良反应具有多发性和普遍性特点［2］。 g.7QC 2.7发生不良反应较高的品种主要是不良反应发生率占75%以上的前8个品种。（见表4） ,#} 表4不良反应率占75%以上的前8个品种f 药品名 病例数 主要ADR 百分率（%）) 双黄连注射液 56 眼睑药疹、双眼睑水肿、呼吸困难、胸闷大汗，过敏性休克、胃肠道反应，寒战、高热，皮肤潮红、烦躁、哮喘，紫癜，注射部位水肿，静脉炎、药疹，恶心 18.54 丹参注射液 55 胃寒发热、窦性心动过速，腰背部针刺痒痛、药疹，头疼头昏，胸闷气促，腹泻，消化道出血，全身震颤发胀抽搐，过敏性休克 18.21 鱼腥草注射液 44 腹痛、血尿，过敏性休克，药疹，胃肠道痉挛、口唇麻木，发热、寒战、胸闷、恶心呕吐，头晕、气促、寒战、大汗、血压下降、胸闷胸痛，面部潮红 14.57. *B 清开灵注射液 24 寒战、高热、过敏性休克、呼吸困难、发热，心跳加快，药疹，胃肠道反应、恶心呕吐 7.95 黄芪注射液 20 头痛剧烈，心慌、恶心，寒战、高热，喉头水肿，药疹，过敏性休克 6.62 刺五加注射液 15 刺激性干咳，肢体发热发红，药疹，头晕，胸闷，寒战高热，过敏性哮喘，过敏性休克 4.97g 葛根素注射液 10 发热头痛，恶心呕吐，腹胀痛，药疹，溶血性贫血，寒战发热 3.31 参麦注射液 9 心悸、呼吸困难，大汗、寒战、高热、药疹 2.98t 由表4可见，占中药注射剂不良反应发生率75%以上的前8个品种常用于治疗上呼吸道感染和心脑血管疾病，不良反应较多，应引起临床医生注意。 ~Wov 3 讨论 7-P1VJ 　中药注射剂是中草药制剂的新剂型，它的品种及应用逐渐增多，但对其不良反应尚未引起足够重视。本文通过分析2002年度湖南省各医疗单位呈报的中药注射剂不良反应报表，探讨中药注射剂不良反应的发生情况及原因，体会如下，供临床参考。 m% 3.1不良反应的发生呈性别、年龄差异　;3"O 　302 例不良反应中男性占59.93%，女性占40.07%；大于55岁的老年患者不良反应发生率占26.49%，老年人发生不良反应的比率较高，原因［3］是老年人由于其特殊的生理原因，往往伴有不同程度的心脑血管疾病和其他多脏器疾病，以致使用中药注射剂的基数较大；并且他们可因对药物的敏感性增加和代谢障碍导致不良反应增多。这与老年人各系统生理机能活动衰退及对药物的代谢、排泄功能降低有关。因此，对老年人用药须小心、谨慎，必要时应进行治疗药物血药浓度监测。 ec/E4x 3.2有既往过敏史者易发生不良反应%x6\ 　302例中药注射剂不良反应中，23例有既往过敏史或家族药物不良反应史，占7.62%，故临床用药时一定要询问病人的过敏史及家族药品过敏史，并协助患者筛选致敏药物，防止他们在今后使用中发生过敏反应。 KSz( 3.3合并用药增大了不良反应发生几率| 　302 例中药注射剂不良反应中，值得注意的是有162例(53.64%)不良反应为合并用药,少则合并1种，多则合并5种药物,其中5例为纯中药注射剂配伍使用，157例为中西药配伍使用。由于中药注射剂本身多为组方配伍，其含有的成分已十分复杂；近年来，随着中药注射剂的应用逐渐增多，许多临床医生欲为患者增加疗效，在对所用中药注射剂成分不甚了解的情况下采取中药与中药配伍，甚至中西药配伍使用，有时事与愿违，不仅降低疗效，还可能增加毒性。 h,"ou 3.4用药应谨遵辨证施治原则j+be4r 　 本组患者尚有未经医生处方、自行购药者5例，辨证不确切者1例。如1例恶寒、发热患者用清开灵注射液发生不良反应，使病情加重，病程延长。清开灵注射液虽为治疗温病的有效方剂，但只适用于温邪入里、内陷心包的所致的高热烦躁、神昏谵语和小儿痰热惊厥等。恶寒、发热患者不宜应用。所以对发热患者，首当辨其邪在表、在里，还是半表半里，然后合理使用。在使用其它中药注射剂时，也应遵循辨证施治的原则，警惕可能的不良反应。 FCQ, 3.5不良反应临床表现N 　以药物热多见中药注射剂引起的不良反应所累及的器官－系统以药物热最常见，其次为皮肤及其附件反应。在上述不良反应中以过敏性休克及循环系统不良反应最为严重，有时能危及生命。因此，对中药注射剂的不良反应也不可忽视。 o 3.6中药注射不良反应的发生与其自身成分复杂相关h3l' 　中药注射剂几乎所有的品种如肌内注射的柴胡、穿心莲注射液到静滴的复方丹参注射液均出现过不良反应，本组研究中30个品种不良反应达302例次，说明中药注射剂不良反应具有多发性和普遍性特点［2］，这可能主要是由以下几方面的原因造成的。 bN3rji 　由于中药的成分极为复杂，且大多数是复方制剂，其中的某些成分本来通过口服给药在消化道可被“分解”、“消化”、“排泄”，而经注射直接进入血液系统，就可能产生经口服给药所没有的不良反应。或因个别批号药液纯度欠佳，而发生不良反应。 }/HP24 　 中药注射剂中含有蛋白、淀粉、鞣质、色素、黏液、树脂、挥发油等致敏成分，一旦入血，刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，当再次接触该抗原即发生过敏反应 ［4，5］。如双黄连注射液中所含的绿原酸和异绿原酸不仅具有抗菌抗病毒作用，又具有致敏原作用，可引起变态反应［6］，是引起过敏反应的主要原因之一；清开灵注射液有水牛角提取物，内含蛋白质，也可能刺激机体产生相应的抗体，引起过敏反应。　许多中药有效成分的药理、毒理、疗效等研究资料至今尚未完全阐明，在尚缺乏科学与有效的内在质量控制条件下即轻易改变剂型制成注射剂，极易发生不良反应。因此，在临床应用中，应特别注意注射剂引起的不良反应。 ;E#o+ 4结语 wb 　中药注射剂不良反应产生的原因与多方面因素有关。通过实施监测可以了解中药注射剂不良反应的易发因素等情况，及时建立中药注射剂不良反应数据库，为临床安全合理使用中药注射剂，提供准确可靠的参考数据将具有十分重要的意义。 F 17种中药注射剂不良反应分析     （本文作者：广东药学院第一附属医院 李艳等）     随着中药制剂品种的不断开发及临床应用逐渐增加,中药注射剂的不良反应也相应增多, 有报道,中药制剂引起的ADR所占比例仅次于抗菌药物。为了保证临床用药安全有效,探讨中药注射剂引起ADR的原因及其规律,本文对1994～2005年国内医药期刊报道的17种临床常用的中药注射剂的ADR报告进行了回顾性分析,以期为中药注射剂质量再评价和临床合理用药提供参考。     1　资料与方法     利用中国医院数字图书馆的CHKD期刊知识库对1994～2005年国内公开发行的中文医药卫生期刊进行检索,从中筛选出中药注射剂ADR的病例报道文献318篇,共2 617例。按照我国药品不良反应监测中心制定的ADR判断标准,对所选中药注射剂ADR进行统计分析。     2　结果     2. 1　17种中药注射剂ADR分布情况见表1。     3　讨论     2617例不良反应报告中,复方制剂的不良反应多于单方制剂,本组ADR病例报告涉及17种中药注射剂。仅双黄连、复方丹参、脉络宁、参麦、清开灵5种复方注射剂的ADR就占总数的40.32%。几乎所有的中药注射剂均出现过不良反应,其中活血化淤药(用于心脑血管疾病)和清热解毒药(用于上呼吸道感染)在临床使用频率较高,故不良反应也较多。调查发现,ADR居前10位的品种中,有6种活血化淤药,有4种清热解毒药。它们的ADR达2173例次,占83.03%。其中活血化淤药葛根素、复方丹参、脉络宁、参麦、刺五加、黄芪6种中药注射剂的ADR就达1269例,占48.49%;而清热解毒药鱼腥草、双黄连、穿琥宁、清开灵4种中药注射剂的ADR达904例,占34.54%。提示临床在使用复方制剂、活血化瘀和清热解毒的中药注射剂时应密切观察,发现问题应及时处理。尤其是加强对葛根素、鱼腥草、双黄连、复方丹参等临床使用较多、不良反应报道较多的中药注射剂的上市后质量再评价。     中药注射剂不良反应涉及面广,常累及多组织、多器官、多系统,严重者可出现过敏性休克。有报道,仅双黄连注射剂1个品种引起ADR就多达36种。中药注射剂常见的ADR类型中全身性反应、皮肤附件损害、消化系统损害、心血管系统损害、呼吸系统损害这5种损害已达2223例,占84.94%。因此,临床使用中药注射剂时,务必详细询问患者的过敏史,包括药物过敏史、食物过敏史、过敏性疾病史及家族过敏史等,以筛选过敏反应的高危人群,对防止不良反应的发生意义重大。     引起中药注射剂ADR的原因是多方面的,其主要原因有: ①中药注射剂内在质量不稳定。中药材质量受产地、采收季节、土质、气候等种植条件的影响,不同基源的同一药材成分差别就更大。中药材质量的不稳定性,不同生产厂家及不同生产工艺制成的中药注射剂,其纯度不同,有的中药材中杂质(如丹参中的鞣质)与有效成分的化学结构及特性极为相近,生产过程中不易分离,也是导致不良反应的重要原因。故在用药时,尽量使用同一厂家、同一批号的药品。选择质量高、信誉好的厂家生产的产品是降低药物不良反应发生率的基本保证。     此外,国内的中药质量标准很不完善,只能对所含个别成分进行定性定量,基本上没有“杂质”的检查项目,而中药注射剂中不溶性微粒,制备、提纯过程中的杂质的控制不达标都是中药注射剂ADR发生的重要原因。②中药材中成分复杂,含有生物碱、内酯、木脂素、萜类、鞣质、多肽、蛋白质和色素等多种成分,有的本身还是致敏物质(如鞣质和蛋白质)。对那些过敏性体质的患者来说,中药注射剂的成分越多就越易引起不良反应。③中药注射剂使用不。如配伍不当、稀释用输液选择不当、加药方法不当、滴注速度过快、超大剂量使用、没有辨证施治等。有研究表明,双黄连注射剂、复方丹参注射剂、参麦注射剂、清开灵注射剂、黄芪注射剂、血栓通注射剂等与临床静脉注射剂配伍后不溶性微粒数量增多且多已超标。这些不溶性微粒进入人体后阻塞微血管,造成水肿、肉芽肿、静脉炎,并诱发热原反应和过敏反应,甚至对患者的心、肺、肝、肾等器官造成的损害。④患者个体的差异性,如超敏反应的发生,个体之间差异很大,有些过敏体质的人,会对很多抗原物质产生过敏。因而过敏反应发生与否,机体的反应性起着决定性作用。⑤在药物宣传方面,忽略对药物毒、副作用的描述,造成医者或病人用药不当,警惕性不高,也可能导致不良反应的发生。     总之,在尽快统一中药制剂生产质量规范,开展中药注射剂质量再评价的同时,作为医疗机构应切实加强中药制剂的辨证施治,严格掌握其临床适应证;不可随意超量用药;注意中药注射剂的调配操作;选择药品说明书中推荐的溶媒;注意药物间的相互作用和配伍禁忌,尤其是中、西药物间的配伍禁忌;严格控制补液速度和浓度;并重视其ADR的监测。同时使用中药制剂要注意掌握“能口服不肌注,能肌注不输液”的原则。只有这样,才能最大限度地避免或减少中药制剂ADR的发生,保障病人的安全用药与身体健康。 中药注射液不良反应回顾性分析【临床药学讨论版】 中药作为中医的一部分，已被多数国人所接受。但随着不良反应报告体系的逐步完善，越来越多的中成药不良反应被报道，特别是中药注射液。本文通过文献报道，对中药注射液不良反应进行回顾性分析，以引起临床注意。   1 中药注射液不良反应特点   1.1 引起不良反应的时间较早 一般中药注射液不良反应发生在用药60min之内。吴红卫［1］对107例鱼腥草注射液不良反应的统计分析，81.3%发生在用药30min内；曾聪彦［2］对40例参麦注射液不良反应的统计分析中发现在用药过程中60min内的不良反应占67.5%。出现反应最快为首次用药不足2min［3］。   1.2 不良反应以过敏反应为主郑彦云等［4］对84例中药注射液不良反应的相关因素分析中有45.23%的病例属于过敏反应，主要表现为荨麻疹、药疹、呼吸困难或过敏性休克等症状；佘白蓉等［5］对四种常用中药注射液的不良反应分析中过敏反应也占54.61%；而对鱼腥草注射液、参麦注射液不良反应的统计，过敏反应分别占到59.8%和32.84%。其他的不良反应主要表现在循环系统、消化系统、呼吸系统、神经系统等的疾病，临床表现为胸闷、心悸、恶心、呕吐、腹泻、咳嗽、烦躁、神志不清等症状，但症状较轻，停药后可自行缓解，必要时给予抗过敏治疗，患者可恢复正常。   1.3 与患者年龄、性别无多大关系 由于中药注射液在儿科用药时应相当慎重，因此使用率比较低，不良反应案例较少，但发生率与其他年龄组差异无显著性；在性别上，不良反应的发生率几乎相同［1，2］。   2 引发中药注射液不良反应的因素   2.1 中药注射液成分复杂中药注射液都从中药材中提取有效成分的，除了有效成分外，尚有生物碱、内酯、木脂素、萜类、鞣质、多肽、蛋白质等多种成分，而有些中药注射液的有效成分本身也较多。由于成分复杂，且有些蛋白质等大分子物质难于剔除，残留在药液中作为抗原在输注时易引起过敏反应。   2.2 药材质量及制剂工艺的影响不同产地、不同季节采集的中药材质量不同，过去有“道地药材”之说。况且中药材种植受自然环境影响较大，如农药、重金属、放射性元素、微生物的污染等都会影响到药材质量，当然也会影响注射液的质量。郝小燕等［6］对鱼腥草挥发油成分研究发现，黔产野生鱼腥草未发现月桂醛、癸酸成分。其成分的区别是否与产地、季节的不同有关，尚待进一步研究。这说明使用不同原材料生产出的鱼腥草注射液所含成分也可能有一定差异，不排除其对引发不良反应的影响。中药注射液的工艺复杂，质量难以控制。不同的制备工艺，生产的制剂成分也有差异［5］，这些差异不仅影响到注射液的疗效，也可能导致不良反应的发生。   2.3 用法用量的因素王小仙［7］报道的20例鱼腥草注射液不良反应中，有8例是由于患者自行调快滴速后才发生的。陈兰贞［8］报告的4例不良反应中，有3例是直接用鱼腥草注射液静脉滴注，不良反应发生率明显高于稀释后静滴的患者，故怀疑药物浓度与不良反应的发生有关。因此，中药注射液滴注时滴速不宜过快，以免血液中药物浓度间歇性增高引发不良反应。   2.4 联合用药 通过中药注射液配伍应用研究的文献［9］可以看出，大多数中药注射液由于成分复杂，在与其他药物联合应用时，可能发生配伍变化，使不良反应的发生率增高。   3 应对措施   3.1 加强中药注射液的质量控制中药注射液关系到患者的生命安全，必须重视质量规范的高标准、严要求。提高质量规范有助于推动对中药注射液提纯、制剂工艺、药理学等等各方面的研究、改进。中药注射液现在大多从原药材提取有效成分，而有效成分本身多而复杂性，有些杂质又与有效成分化学结构相似，不易分离。在提取过程中所用到的有机溶剂、酸碱等化学试剂也可能会有残留。因此，改进中药注射液的生产工艺，提高药物纯度和质量标准（如指纹图谱），剔除无活性成分［10］，才能减少不良反应的发生，为临床用药安全打好基础。   3.2 遵循中医理论应用中药注射液中药的应用应依据中医辨证论治的理论，如鱼腥草性凉，能清热解毒，消痈排脓，利尿通淋，适用于痰热咳喘、热痢、热淋、痈肿疮毒等症，但不适于寒性病症。川芎嗪注射液对于心血淤阻型的心脑血管疾病疗效较佳，但对痰浊壅塞型的疗效则差些。因此不遵循中医理论，随意使用中药注射液，不但起不到应有的疗效，反而加剧不良反应的发生。   3.3 使用时注意用法用量，避免联合用药中药注射液使用时尽量稀释后使用，滴速不宜过快，一般控制在15～30滴/min。初次使用时，应尽量减慢滴速，并注意观察。由于中药注射液的成分复杂，尽量避免多种药物混合静滴，从而保证药物的疗效，减少不良反应的发生率。   3.4 加强护理 根据中药注射液不良反应发生时间较早的特点，护士应密切注意输液前阶段病人的情况，加强巡视，以尽早发现不良反应，阻止其加剧。   4 结论   综上所述，中药注射液不良反应主要表现为过敏反应，且发生时间较早。由于中药注射液的成分复杂，质量标准不同，因此，生产厂家要不断提高其质量。临床使用时应辨证论治，不可随意使用，避免联合用药。在滴注时，控制好滴速，并密切观察，出现不良反应时，应立即停药，对症处理。