急性药物性肝损伤
许建明
(安徽医科大学第一附属医院消化科,安徽 合肥 230022)
[关键词] 药物性肝损伤; 病因; 诊断
[中图分类号]R575 [文献标识码]A [文章编号]1673-1913(2007)03-0135-05
药物性肝病(drug-inducedliverdisease)是指在
使用某种或几种药物后,由药物本身或其代谢产物而
引起的肝脏损害。药物性肝病可
现为目前所知的
任何类型急性或慢性肝脏疾病,但以急性肝损伤最常
见,约占
病例数的90%以上,少数患者可发生威
胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭,是药物肝毒性临
床监测和防治的重点。在已上市应用的化合性或生
物性药物中,有1100种以上的药物具有潜在的肝毒
性,很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致
肝损伤的可能[1]。如何更有效地诊断和监测日益增
多的急性药物性肝损伤,需要在临床实践中了解以下
主要问题:(1)药物肝毒性的病因和发病机制。(2)
急性药物性肝损伤的临床表现及其肝脏生化异常的
含义。(3)评价用药与肝损伤的因果关系。(4)制定
合理的临床监测和防治
。本文拟围绕这些问
题,简要介绍有关临床研究现状及其存在的问题。
1 病因和发病机制
肝脏是药物在体内代谢的最主要场所,很多药物
在体内发挥防治疾病作用的同时,不可避免地会影响
肝脏的功能与结构,导致各种类型的药物性肝损伤。
各种药物所致的急性肝损伤发病机制和个体易感因
素差异很大,但发病类型可分为剂量依赖性肝毒性和
特异质性肝脏药物反应两种。前者主要是药物的直
接毒性所致,与药物过量或体内蓄积中毒有关,具有
剂量依赖性、可预测性、潜伏期短的药物反应特点,
如对乙酰氨基酚(扑热息痛)、环磷酰胺、白消安、四
氯化碳等所致的中毒性肝损伤。特异质性肝脏药物
反应的决定因素是机体对药物的反应,而不是给药剂
量或药物及其代谢物的化学结构,具有非剂量依赖性、
不可预测性等特异质性药物反应过程,很难在其他种
属的动物中复制出来以进行实验研究,是当代药物性
肝损伤临床研究的热点和难点问题。
特异性肝脏药物反应发生机制有二种类型,即
特异质性药物代谢反应和免疫变态反应。前者与特
异质个体对某种药物的代谢或分布途径异常有关,
使之有利于某种药物在体内累积或形成毒性代谢产
物。例如,当负责肝内药物代谢 1相反应的细胞色
素P450(cytodromeP450,CYP450)酶系被抑制或诱导
时,可使药物或其代谢产物在体内蓄积造成肝损伤;
当负责肝内药物代谢 2相反应的还原型谷胱甘肽、
葡萄糖醛酸等绝对或相对不足时,亦会影响药物毒性
产物的生物转化,产生肝毒性。与特异性代谢反应
机制不同,免疫变态反应与药物的部分活性代谢产物
作为半抗原或模拟分子触发多种炎症机制有关。例
如,在少数特异体质个体中,小分子的生化药物可与
肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗原,或在
CYP450的作用下形成某些代谢产物再与蛋白成分
结合形成抗原诱导免疫应答,导致肝脏的免疫病理损
伤[2,3]。
造成特异质性肝脏药物反应的根本原因与肝内
代谢酶基因或HLA的遗传多态性有关,患者对药物
肝损伤的敏感性似乎取决于遗传因素。例如,活性
代谢物综合征(reactivemetabolitesyndrome)是一种
包括严重皮肤受累的多系统性疾病,也可有肝脏病变。
如果某人的一级亲属中发生不良药物反应,其发生同
样反应的概率为1/4,如果同时存在其他危险因素,
如 HIV/AIDS、系统性红斑狼疮、服用过 VPA或糖
皮质激素,发生概率将更高,见表1。进一步研究发
现,除了决定药物氧化的CYP450途径、结合反应和
抗氧化酶类的表达和可诱导性之外,遗传基因还编码
参与由肝细胞经毛细胆管进入胆汁或通过肝细胞基
底外侧膜进入肝血窦的药物排泄途径的 ATP依赖
酶。免疫反应的调节也受遗传因素控制,而其他关键
收稿日期:2007-07-10
作者简介:许建明,男,1953年10月生,安徽省人,教授,从事消
化内科专业。
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基因编码细胞骨架蛋白、热休克蛋白及针对死亡途径
激活的细胞抵抗成分,这些都是参与药物性肝病发病
机制的变量。确定哪些基因参与药物性肝病的发
生,是具有极大挑战性的研究课题,特别是当代药物
基因组学研究领域中值得关注和研究的问题[4]。
在药物性肝损伤发生机制中,目前认为能促进药
物性肝损伤发生及其严重性的因素,还包括药物剂量、
疗程、血药浓度、年龄、性别、同时存在的代谢异常或
特异体质(超敏反应的遗传易感体质)、其他药物的
使用、环境因素及肝脏基础疾病,见表2。重视和识
别这些危险因素,也将有助于药物的临床监测及其
合理用药[4]。
2 临床表现和分型
在判定药物副反应是否累及肝脏时,如能进行肝
活检或尸体解剖病理检查,则可按照组织学发现定义
肝脏病变性质。 然而,在临床诊断急性药物性肝损
伤时,大多缺乏肝脏组织学检查的证据。因此,1990
年发表的国际共识意见[5],提出可根据肝脏生化检
测特点反映肝脏是否受到药物性损害。根据用药后
临床表现及其血清ALT和ALP升高,以及它们之间
的比值,可将急性药物肝损伤分为三种类型。
2.1 肝细胞性损伤(hepatocellularinjury) 其临床
生化的诊断标准是血清 ALT升高超过正常范围上
限(upperlimitofnormal,ULN)的 2倍,同期检测的
(ALT/ULN)/(ALP/ULN)比值≥5。肝细胞性损伤
的临床表现和病情程度轻重不一,一般与急性病毒性
肝炎症状相似,可有乏力、食欲减退等非特异性症状,
黄疸可有可无。轻度肝细胞性损伤可无临床症状,
仅表现为血清氨基转移酶水平轻微升高,一般不超
过正常范围上限的 3倍,称为亚临床性肝损伤。其
中部分患者血清氨基转移酶水平升高时限短暂,即
使继续用药,血清氨基转移酶水平也能降至正常,称
为适应性耐受[2],可能与肝脏具有强大的修复损伤
的能力有关。但少数病情严重尤其是未能确定病因
而继续用药者可并发急性或亚急性肝功能衰竭,出
现极度疲乏和明显的消化道症状,黄疸迅速加深和
(或)肝性脑病,凝血酶原时间明显延长,凝血酶原活
动度<40%,病死率极高。
目前认为,在药物诱导的肝细胞性损伤时,有明
显临床意义的肝脏血清生化检测情况是:(1)ALT
升高超过正常范围上限的8~10倍,可明确肝脏实质
细胞受到损伤[6]。(2)药物诱发的肝细胞性黄疸预
后较差,其血清生化检测征象是用药后血清ALT水
平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2
倍,而血清碱性磷酸酶正常[6]。(3)在药物诱发的肝
细胞性黄疸患者中,如果同时出现凝血酶原时间显著
延长(或其国际标准化比值 INR≥1.5)以及肝性脑
病,则提示为重症肝细胞损伤;如果患者既往没有肝
硬化,病程在26周以内,则定义为急性肝衰竭(acute
liverfailure)[7],有紧急肝移植的指征。
急性药物性肝损伤也可以同时伴有其他脏器的
明显损害或肝外超敏反应症状,后者如磺胺类药物性
肝损伤可伴有发热、皮疹、嗜酸细胞增多症等过敏反
应;苯妥因可导致重症肝细胞性损伤,伴有发热、皮
疹、淋巴结肿大和淋巴细胞增多,以及出现异型淋巴
细胞,称之为“活性代谢物综合征”。如果在用药后
药 物 危 险 因 素 临床和实验室特征
磺胺类药 一级亲属对相同(1/4危险性)或代 发病:1~6周(可延至12周)
氯氮平 谢交叉反应药物产生严重反应 前驱症状:发热、咽炎、不适、眼睑水肿、耳痛/头痛、口腔溃疡、流涕
抗惊厥药(苯妥英、 HIV/AIDS(危险性增加100倍) 严重皮疹:红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮松解、多形性红斑
拉莫三嗪、苯巴 系统性红斑狼疮(危险性增加10 淋巴结病(16%)
比妥、酰胺咪嗪) 倍) 肝脏反应(13%):胆汁郁积、肝炎、肉芽肿
部分NSAID 用药时已应用肾上腺皮质激素(危 肾炎(9%)
氨基青霉素 险性增加4.4倍) 肺炎(6%)
中草药 应用新的抗惊厥药物时已用丙戊酸 血液系统反应(5%):中性粒细胞减少症、血小板减少症
喹啉 (危险性增加4~10倍) 脑炎/脑膜炎(5%)
蛋白酶抑制剂 肌炎(4%)
(奈伟拉平,abacavir) 结肠炎(2%)
别嘌呤醇 关节炎
米诺环索 血液检查:中性粒细胞增多(核左移);不典型淋巴细胞、急性期反应物(早期);嗜酸性
粒细胞增多(常较晚)
表 1 活性代谢物综合征和特异质肝脏药物反应
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发生肝损伤,同时发现上述过敏反应征象,则有助于
早期识别急性药物性肝损伤[2,3,4]。
2.2 胆汁淤积型肝损伤 (cholestaticliverinjury)
主要表现是黄疸和瘙痒。血清生化特征是 ALP活
性突出性升高,超过正常范围上限的2倍,同期检测
的(ALT/ULN)/(ALP/ULN)比值≤2。病理特征是毛
细胆管型胆汁淤积,可分为单纯性胆汁淤积和炎症性
胆汁淤积性二种类型。后者临床表现类似急性胆道
梗阻,出现上腹痛、发热、寒战。中止用药后症状迅
速消失,病情可完全恢复,少数炎症性胆汁淤积者可
慢性化,临床表现类似原发性胆汁淤积型肝硬化。引
起急性胆汁淤积性损伤的常见药物有雌激素,氯丙嗪,
红霉素及其衍生物。
2.3 混合型肝损伤(mixedliverinjury) 可同时存
在急性肝炎样损伤和急性胆汁淤积型损伤的组织学
改变和临床表现,血清生化的特征是ALT和ALP活
性同时升高,其中ALT升高水平必须超过正常范围
上限的2倍,(ALT/ULN)/(ALP/ULN)比值在2~5之
间。引起此型的常见药物有三环类抗抑郁药,非甾
体抗炎药,磺胺类,大环内酯类以及丙氯芬等。
3 诊断和鉴别诊断
3.1 临床诊断方法 急性药物性肝损伤没有特异
的诊断标志,其临床表现和实验室检查无特异之处,
与其他原因所致的肝病不易区别。因此,在诊断急
性药物性肝损伤临床过程中,必须详细询问用药史,
掌握发生肝损伤与用药关系的信息,仔细排除肝损伤
的其他病因后,才能考虑是否发生药物相关性肝损伤。
国际共识意见[5,8]沿用了药物不良反应的一般判断
原则,列出了分析药物性肝损伤的下列诊断依据或调
查线索:
(1)用药与肝损伤的出现有无合理的时间关系?
认为首剂用药至发生肝损伤的时间一般在 1~12周
内;停药后肝脏生化的异常升高指标应迅速恢复;再
次服用该药后又出现肝脏生化指标明显异常。后者
危险因素 代表性药物 重要性
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮 60岁以上人发病频率及严重性增加
丙戊酸、水杨酸盐 儿童常见
氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右旋丙氧芬 女性多见,特别是慢性肝炎患者
(dextropropoxyphene)
阿莫西林一克拉维酸盐,咪唑硫嘌呤 男性多见
对乙酰氨基酚,中草药 肝脏毒性取决于血药浓度
抗肿瘤药,哌克昔林、他克林、氧青霉素类、丹曲林 部分与剂量有关
甲氨蝶呤,维生素A 总剂量、给药次数和用药时间影响肝纤维化
氟烷、苯妥英、磺胺类药 家族性发病,体外试验结果
阿莫西林一克拉维酸盐 与HLA关系密切
丙戊酸 家族性发病,与线粒体酶缺陷有关
异氟烷、氟烷、恩氟烷
红霉素、其他大环内酯类抗生素
二氯芬酸、布洛芬
磺胺类药,环氧合酶-2抑制剂
对乙酰氨基酚 异烟肼、齐多夫定和苯妥英降低肝脏毒性药物的阈值,增加其严重性
丙戊酸 其他抗惊厥药物增加危险性
过量酒精摄入 对乙酰氨基酚肝脏毒性 降低阈值,加重症状
异烟肼、甲氨蝶呤 增加肝损伤和纤维化的危险性
营养状况
肥胖 氟烷、曲格列酮、三苯氧胺,甲氨蝶呤 增加肝脏损伤、非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的危险性
禁食 对乙酰氨基酚 增加肝脏毒性的危险性
海葸酮、匹莫林 增加肝损伤的危险性
抗结核药,布洛芬 增加慢性乙型、丙型病毒性肝炎肝损伤的危险性
其他疾病
糖尿病 甲氨蝶呤 增加肝纤维化的危险性
HIV/AIDS 磺胺类药(复方增效磺胺) 增加超敏性
肾功能衰竭 四环素、甲氨蝶呤 增加肝损伤、肝纤维化的危险性
器官移植 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安 . 增加血管毒性的危险性
年龄
性别
剂量
遗传因素
其他药物反应
伴随药物
肝脏疾病
这些种类药物具有交叉敏感性
表2 增加药物性肝病发生率及严重性的危险因素
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是评价药物性肝损伤关联性非常强的诊断依据,但应
注意故意再用可疑肝毒性药物是有害的。
(2)肝损伤是否可用患者原有病情进展或其它病
因来解释?应追问患者既往有无肝脏或胆道疾病史,
以及嗜酒史。排除现症肝损伤是否因为胆道感染、
心肺功能衰竭、近期低血压、AIDS病并发症、肝豆状
核变性、以及是否由于李斯特菌属、弯曲菌属、沙门
氏菌属感染所致。特别着重排除职业或环境毒物密
切接触史,以及肝炎病毒(包括 HAV、HBV、HCV、
HDV、HEV、CMV、EBV、Herpes病毒)感染所致。
(3)肝损伤是否符合该药已知的不良反应类型及其
临床和(或)实验室依据?年龄>55岁,服用已知肝毒
性药物或合并服用多种药物时易发生药物性肝损
伤。如果血清自身抗体(抗M6抗体、抗LKM2抗体、
抗 CYPIA2抗体、抗 CYP2E1抗体)呈阳性反应,则
能提供诊断药物性肝损伤的实验室依据。如果对乙
酰氨基酚、维生素 A血清浓度明显升高,则能为这
些药物的中毒性肝损伤诊断提供可靠依据。肝活检
病理检查发现有肝小叶中央区坏死或毛细胆管型胆
汁淤积,伴有汇管区大量嗜酸细胞浸润,则能为诊断
急性药物性肝损伤提供有关的组织学证据。
3.2 临床诊断标准 在综合分析上述诊断指标的
基础上,可针对药物性肝损伤问题作出下列三种关联
性评价,其诊断或排除的标准是[8]:
(1)诊断标准:①有与药物治疗与症状出现的
时间规律性:初次用药后出现肝损伤的潜伏期在
5~90d内(提示),有特异质反应者潜伏期可小于5d,
慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可>90d
(可疑)。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d,出
现胆汁淤积型肝损伤的潜伏期≤30d(可疑)。②有
停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过:肝细胞
损伤型的血清ALT水平在8d内下降>50%(高度提
示),或 30d内下降≥50%(提示);胆汁淤积型的血
清ALP或TB在180d内下降≥50%(提示)。③必须
排除其它病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反
应阳性:再次用药后,迅速激发肝损伤,肝酶活性水
平升高至少大于正常范围上限2倍以上。
符合以上诊断标准的①+②+③,或前3项中有
2项符合,加上第④项,均可确诊为药物性肝损伤。
(2)排除标准:①不符合药物治疗与症状出现时
间相一致的规律性。即服药前已出现肝损伤,或停药>
15d后发生的肝损伤,发生胆汁淤积型或混合性肝损
伤>30d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏生化异常
升高的指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中,血
清ALT水平在30d内下降<50%;在胆汁淤积型中,
血清ALP或TB水平在180d内下降<50%。③有导
致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据。
如果具备第③项,且具备①②两项中的任何1项,
则认为药物与肝损伤无相关性,可临床排除药物性肝
损伤。
(3)疑似病例:主要包括下列两种状况:①用药与
肝损伤之间存在合理的时间关系,但同时存在可能导
致肝损伤的其它病因或疾病状态;②用药与发生肝损
伤的时间关系评价没有达到相关性评价的提示水
平,但也没有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证
据。
3.3 急性药物性肝损伤的量化评分系统 上述药
物性肝损伤的诊断标准,可为诊断药物性肝损伤提供
一定的依据。然而,诊断药物性肝损伤是一个综合
分析过程。界定药物引起肝损伤的可能性有多大,
需要借助相对统一的评分系统。国际上采用的
RUCAM(RoussselUclafCausatityAssessmentMethod)[9]
或CDS(clinicaldiagnosticscale)[10]评分系统都存在
不足,仍需进一步完善以提高诊断率,但前者是目前
较为通用的评分系统[11],见表3。
4 临床监测和防治策略
贯彻少而精的合理用药原则,慎重使用和及时停
用可能具有肝毒性的药物,是防治急性药物性肝损伤
的重要对策。如果在用药过程中,患者出现肝损伤
症状和(或)肝脏血清生化检测异常,继续用药有可
能导致急性重症药物性肝损伤。早期发现疑似病
例,及时停用疑似药物,可以阻断急性药物性肝损伤
的进一步发展,将发生急性重症药物性肝损伤危险性
降至最低限度[12,13]。
肝脏血清生化指标是临床监测药物肝毒性的重
要方法,需要在用药过程酌情确定临床生化监测方案。
对于未曾报道过有明显肝毒性的药物,一般不需要监
测;对于有肝毒性可能的药物,需要在用药过程中密
切监测。对于血清转氨酶升高达到正常值上限2~5
倍的无症状者,建议每2~4周监测血清生化指标;如
果血清转氨酶升高大于正常值上限10倍,则肯定为
急性肝损伤,需要立即停药观察[14,15]。如果用药后
血清转氨酶大于正常值上限3倍,血清胆红素随之增
高至正常上限2倍以上,而血清碱性磷酸酶正常,提
示有高危险的肝细胞性黄疸,需要立即停药,并密切
监测病情变化[6,12]。
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急性药物性肝损伤迄今仍缺乏特异的治疗,主
要治疗原则是及时停用肝毒性药物、支持治疗、监测
和防治急性肝衰竭。轻者在停药后或经一般对症处
理后可很快好转,重者则需住院治疗。对于有明显
临床表现或出现中毒症状的患者,宜严密监护病情的
发展,并采取以下措施:(1)治疗的关键是停用和防
止再使用引起肝损伤的药物,而且也应尽可能避免
使用生化结构和(或)药物作用属于同一类的药物(如
具有肝毒性的抗结核药,与发生肝损伤属于同一类
型的抗生素、非甾体抗炎药或抗肿瘤药等)[12]。(2)
误服大量肝毒性药物的患者,宜早期洗胃、导泻,并
加用吸附剂,以清除胃内残留的药物,可用血液透
析、利尿等措施,以促进其排泄和清除;(3)加强支持
疗法,维持内环境稳定,维护重要器官功能,促进肝
细胞再生。(4)应用特殊解毒剂和(或)防治肝损伤
药物(如还原型谷胱甘肽,S-腺苷蛋氨酸,必需磷脂,
甘草酸胺,双环醇,等)。目前认为,早期应用 N-乙
酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤,
静脉注射卡尼汀(肉毒碱)可有效治疗丙戊酸钠过量
引起的中毒性肝损伤,对于明显淤胆或瘙痒的患者
可应用熊去氧胆酸[3]。防治肝损伤药物种类繁多,
但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评
价。(5)重症患者出现肝功能衰竭时,除积极监测和
纠正其并发症外,可采用人工肝支持疗法,对于预期
有可能发生死亡的高危患者,应考虑紧急肝移植治
疗[7]。
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表3 RUCAM简化评分系统
指标 评分 指标 评分
1药物治疗与症状出现的时间关系 5除外其他非药物因素
(1)初次治疗5~90d;后续治疗1~15d +2 六个主要因素:甲型、乙型或丙型病毒性肝炎;胆道
(2)初次治疗<5或>90d;后续治疗>15d +1 阻塞;酒精性肝病近期有高血压病或心脏病发作史
(3)停药时间≤15d +1 其他因素:潜在其他疾病或感染
2病程特点 (1)除外以上所有因素 +2
(1)停药后8d内ALT从峰值下降≥50% +3 (2)可除外4~5个因素 +1
(2)停药后30d内ALT从峰值下降≥50% +2 (3)可除外1~3个因素 -2
(3)持续用药ALT下降水平不确定 0 (4)高度可能为非药物因素 -3
3危险因素 6药物肝毒性的己知情况
饮酒或妊娠 +1 (1)在说明
中己注明 +2
无饮酒或妊娠 0 (2)曾有报道但未在说明书中注明 +1
年龄≥55岁 +1 (3)无相关报告 0
年龄<55岁 0 7再用药反应
4伴随用药 (1)阳性(单纯用药后ALT升高>2倍正常值) +2
伴随用药与发病时间符合 -1 (2)可疑阳性(ALT升高>2倍正常值,但同时伴有其他因素) +1
己知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合
有伴随用药导致肝损伤的证据(如再用药反应等)
-2
-
(3)阴性(ALT升高<2倍正常值)
(4)未再用药
-2
0
注:最后判断:>8,高度可能;6~8,可能性大;3~5,可能;1~2,不太可能;≤0,可除外
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