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急性药物性肝损伤

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急性药物性肝损伤 急性药物性肝损伤 许建明 (安徽医科大学第一附属医院消化科,安徽 合肥 230022) [关键词] 药物性肝损伤; 病因; 诊断 [中图分类号]R575 [文献标识码]A [文章编号]1673-1913(2007)03-0135-05 药物性肝病(drug-inducedliverdisease)是指在 使用某种或几种药物后,由药物本身或其代谢产物而 引起的肝脏损害。药物性肝病可表现为目前所知的 任何类型急性或慢性肝脏疾病,但以急性肝损伤最常 见,约占报告病例数的90%以上,少数患者可发生威 胁生命的暴发...
急性药物性肝损伤
急性药物性肝损伤 许建明 (安徽医科大学第一附属医院消化科,安徽 合肥 230022) [关键词] 药物性肝损伤; 病因; 诊断 [中图分类号]R575 [文献标识码]A [文章编号]1673-1913(2007)03-0135-05 药物性肝病(drug-inducedliverdisease)是指在 使用某种或几种药物后,由药物本身或其代谢产物而 引起的肝脏损害。药物性肝病可现为目前所知的 任何类型急性或慢性肝脏疾病,但以急性肝损伤最常 见,约占病例数的90%以上,少数患者可发生威 胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭,是药物肝毒性临 床监测和防治的重点。在已上市应用的化合性或生 物性药物中,有1100种以上的药物具有潜在的肝毒 性,很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致 肝损伤的可能[1]。如何更有效地诊断和监测日益增 多的急性药物性肝损伤,需要在临床实践中了解以下 主要问题:(1)药物肝毒性的病因和发病机制。(2) 急性药物性肝损伤的临床表现及其肝脏生化异常的 含义。(3)评价用药与肝损伤的因果关系。(4)制定 合理的临床监测和防治。本文拟围绕这些问 题,简要介绍有关临床研究现状及其存在的问题。 1 病因和发病机制 肝脏是药物在体内代谢的最主要场所,很多药物 在体内发挥防治疾病作用的同时,不可避免地会影响 肝脏的功能与结构,导致各种类型的药物性肝损伤。 各种药物所致的急性肝损伤发病机制和个体易感因 素差异很大,但发病类型可分为剂量依赖性肝毒性和 特异质性肝脏药物反应两种。前者主要是药物的直 接毒性所致,与药物过量或体内蓄积中毒有关,具有 剂量依赖性、可预测性、潜伏期短的药物反应特点, 如对乙酰氨基酚(扑热息痛)、环磷酰胺、白消安、四 氯化碳等所致的中毒性肝损伤。特异质性肝脏药物 反应的决定因素是机体对药物的反应,而不是给药剂 量或药物及其代谢物的化学结构,具有非剂量依赖性、 不可预测性等特异质性药物反应过程,很难在其他种 属的动物中复制出来以进行实验研究,是当代药物性 肝损伤临床研究的热点和难点问题。 特异性肝脏药物反应发生机制有二种类型,即 特异质性药物代谢反应和免疫变态反应。前者与特 异质个体对某种药物的代谢或分布途径异常有关, 使之有利于某种药物在体内累积或形成毒性代谢产 物。例如,当负责肝内药物代谢 1相反应的细胞色 素P450(cytodromeP450,CYP450)酶系被抑制或诱导 时,可使药物或其代谢产物在体内蓄积造成肝损伤; 当负责肝内药物代谢 2相反应的还原型谷胱甘肽、 葡萄糖醛酸等绝对或相对不足时,亦会影响药物毒性 产物的生物转化,产生肝毒性。与特异性代谢反应 机制不同,免疫变态反应与药物的部分活性代谢产物 作为半抗原或模拟分子触发多种炎症机制有关。例 如,在少数特异体质个体中,小分子的生化药物可与 肝内的某些特异性蛋白成分结合形成抗原,或在 CYP450的作用下形成某些代谢产物再与蛋白成分 结合形成抗原诱导免疫应答,导致肝脏的免疫病理损 伤[2,3]。 造成特异质性肝脏药物反应的根本原因与肝内 代谢酶基因或HLA的遗传多态性有关,患者对药物 肝损伤的敏感性似乎取决于遗传因素。例如,活性 代谢物综合征(reactivemetabolitesyndrome)是一种 包括严重皮肤受累的多系统性疾病,也可有肝脏病变。 如果某人的一级亲属中发生不良药物反应,其发生同 样反应的概率为1/4,如果同时存在其他危险因素, 如 HIV/AIDS、系统性红斑狼疮、服用过 VPA或糖 皮质激素,发生概率将更高,见表1。进一步研究发 现,除了决定药物氧化的CYP450途径、结合反应和 抗氧化酶类的表达和可诱导性之外,遗传基因还编码 参与由肝细胞经毛细胆管进入胆汁或通过肝细胞基 底外侧膜进入肝血窦的药物排泄途径的 ATP依赖 酶。免疫反应的调节也受遗传因素控制,而其他关键 收稿日期:2007-07-10 作者简介:许建明,男,1953年10月生,安徽省人,教授,从事消 化内科专业。 ·135·解放军保健医学杂志2007年第9卷第3期 基因编码细胞骨架蛋白、热休克蛋白及针对死亡途径 激活的细胞抵抗成分,这些都是参与药物性肝病发病 机制的变量。确定哪些基因参与药物性肝病的发 生,是具有极大挑战性的研究课题,特别是当代药物 基因组学研究领域中值得关注和研究的问题[4]。 在药物性肝损伤发生机制中,目前认为能促进药 物性肝损伤发生及其严重性的因素,还包括药物剂量、 疗程、血药浓度、年龄、性别、同时存在的代谢异常或 特异体质(超敏反应的遗传易感体质)、其他药物的 使用、环境因素及肝脏基础疾病,见表2。重视和识 别这些危险因素,也将有助于药物的临床监测及其 合理用药[4]。 2 临床表现和分型 在判定药物副反应是否累及肝脏时,如能进行肝 活检或尸体解剖病理检查,则可按照组织学发现定义 肝脏病变性质。 然而,在临床诊断急性药物性肝损 伤时,大多缺乏肝脏组织学检查的证据。因此,1990 年发表的国际共识意见[5],提出可根据肝脏生化检 测特点反映肝脏是否受到药物性损害。根据用药后 临床表现及其血清ALT和ALP升高,以及它们之间 的比值,可将急性药物肝损伤分为三种类型。 2.1 肝细胞性损伤(hepatocellularinjury) 其临床 生化的诊断标准是血清 ALT升高超过正常范围上 限(upperlimitofnormal,ULN)的 2倍,同期检测的 (ALT/ULN)/(ALP/ULN)比值≥5。肝细胞性损伤 的临床表现和病情程度轻重不一,一般与急性病毒性 肝炎症状相似,可有乏力、食欲减退等非特异性症状, 黄疸可有可无。轻度肝细胞性损伤可无临床症状, 仅表现为血清氨基转移酶水平轻微升高,一般不超 过正常范围上限的 3倍,称为亚临床性肝损伤。其 中部分患者血清氨基转移酶水平升高时限短暂,即 使继续用药,血清氨基转移酶水平也能降至正常,称 为适应性耐受[2],可能与肝脏具有强大的修复损伤 的能力有关。但少数病情严重尤其是未能确定病因 而继续用药者可并发急性或亚急性肝功能衰竭,出 现极度疲乏和明显的消化道症状,黄疸迅速加深和 (或)肝性脑病,凝血酶原时间明显延长,凝血酶原活 动度<40%,病死率极高。 目前认为,在药物诱导的肝细胞性损伤时,有明 显临床意义的肝脏血清生化检测情况是:(1)ALT 升高超过正常范围上限的8~10倍,可明确肝脏实质 细胞受到损伤[6]。(2)药物诱发的肝细胞性黄疸预 后较差,其血清生化检测征象是用药后血清ALT水 平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2 倍,而血清碱性磷酸酶正常[6]。(3)在药物诱发的肝 细胞性黄疸患者中,如果同时出现凝血酶原时间显著 延长(或其国际标准化比值 INR≥1.5)以及肝性脑 病,则提示为重症肝细胞损伤;如果患者既往没有肝 硬化,病程在26周以内,则定义为急性肝衰竭(acute liverfailure)[7],有紧急肝移植的指征。 急性药物性肝损伤也可以同时伴有其他脏器的 明显损害或肝外超敏反应症状,后者如磺胺类药物性 肝损伤可伴有发热、皮疹、嗜酸细胞增多症等过敏反 应;苯妥因可导致重症肝细胞性损伤,伴有发热、皮 疹、淋巴结肿大和淋巴细胞增多,以及出现异型淋巴 细胞,称之为“活性代谢物综合征”。如果在用药后 药 物 危 险 因 素 临床和实验室特征 磺胺类药 一级亲属对相同(1/4危险性)或代 发病:1~6周(可延至12周) 氯氮平 谢交叉反应药物产生严重反应 前驱症状:发热、咽炎、不适、眼睑水肿、耳痛/头痛、口腔溃疡、流涕 抗惊厥药(苯妥英、 HIV/AIDS(危险性增加100倍) 严重皮疹:红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮松解、多形性红斑 拉莫三嗪、苯巴 系统性红斑狼疮(危险性增加10 淋巴结病(16%) 比妥、酰胺咪嗪) 倍) 肝脏反应(13%):胆汁郁积、肝炎、肉芽肿 部分NSAID 用药时已应用肾上腺皮质激素(危 肾炎(9%) 氨基青霉素 险性增加4.4倍) 肺炎(6%) 中草药 应用新的抗惊厥药物时已用丙戊酸 血液系统反应(5%):中性粒细胞减少症、血小板减少症 喹啉 (危险性增加4~10倍) 脑炎/脑膜炎(5%) 蛋白酶抑制剂 肌炎(4%) (奈伟拉平,abacavir) 结肠炎(2%) 别嘌呤醇 关节炎 米诺环索 血液检查:中性粒细胞增多(核左移);不典型淋巴细胞、急性期反应物(早期);嗜酸性 粒细胞增多(常较晚) 表 1 活性代谢物综合征和特异质肝脏药物反应 解放军保健医学杂志 2007年第9卷第3期·136· 发生肝损伤,同时发现上述过敏反应征象,则有助于 早期识别急性药物性肝损伤[2,3,4]。 2.2 胆汁淤积型肝损伤 (cholestaticliverinjury) 主要表现是黄疸和瘙痒。血清生化特征是 ALP活 性突出性升高,超过正常范围上限的2倍,同期检测 的(ALT/ULN)/(ALP/ULN)比值≤2。病理特征是毛 细胆管型胆汁淤积,可分为单纯性胆汁淤积和炎症性 胆汁淤积性二种类型。后者临床表现类似急性胆道 梗阻,出现上腹痛、发热、寒战。中止用药后症状迅 速消失,病情可完全恢复,少数炎症性胆汁淤积者可 慢性化,临床表现类似原发性胆汁淤积型肝硬化。引 起急性胆汁淤积性损伤的常见药物有雌激素,氯丙嗪, 红霉素及其衍生物。 2.3 混合型肝损伤(mixedliverinjury) 可同时存 在急性肝炎样损伤和急性胆汁淤积型损伤的组织学 改变和临床表现,血清生化的特征是ALT和ALP活 性同时升高,其中ALT升高水平必须超过正常范围 上限的2倍,(ALT/ULN)/(ALP/ULN)比值在2~5之 间。引起此型的常见药物有三环类抗抑郁药,非甾 体抗炎药,磺胺类,大环内酯类以及丙氯芬等。 3 诊断和鉴别诊断 3.1 临床诊断方法 急性药物性肝损伤没有特异 的诊断标志,其临床表现和实验室检查无特异之处, 与其他原因所致的肝病不易区别。因此,在诊断急 性药物性肝损伤临床过程中,必须详细询问用药史, 掌握发生肝损伤与用药关系的信息,仔细排除肝损伤 的其他病因后,才能考虑是否发生药物相关性肝损伤。 国际共识意见[5,8]沿用了药物不良反应的一般判断 原则,列出了分析药物性肝损伤的下列诊断依据或调 查线索: (1)用药与肝损伤的出现有无合理的时间关系? 认为首剂用药至发生肝损伤的时间一般在 1~12周 内;停药后肝脏生化的异常升高指标应迅速恢复;再 次服用该药后又出现肝脏生化指标明显异常。后者 危险因素 代表性药物 重要性 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮 60岁以上人发病频率及严重性增加 丙戊酸、水杨酸盐 儿童常见 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右旋丙氧芬 女性多见,特别是慢性肝炎患者 (dextropropoxyphene) 阿莫西林一克拉维酸盐,咪唑硫嘌呤 男性多见 对乙酰氨基酚,中草药 肝脏毒性取决于血药浓度 抗肿瘤药,哌克昔林、他克林、氧青霉素类、丹曲林 部分与剂量有关 甲氨蝶呤,维生素A 总剂量、给药次数和用药时间影响肝纤维化 氟烷、苯妥英、磺胺类药 家族性发病,体外试验结果 阿莫西林一克拉维酸盐 与HLA关系密切 丙戊酸 家族性发病,与线粒体酶缺陷有关 异氟烷、氟烷、恩氟烷 红霉素、其他大环内酯类抗生素 二氯芬酸、布洛芬 磺胺类药,环氧合酶-2抑制剂 对乙酰氨基酚 异烟肼、齐多夫定和苯妥英降低肝脏毒性药物的阈值,增加其严重性 丙戊酸 其他抗惊厥药物增加危险性 过量酒精摄入 对乙酰氨基酚肝脏毒性 降低阈值,加重症状 异烟肼、甲氨蝶呤 增加肝损伤和纤维化的危险性 营养状况 肥胖 氟烷、曲格列酮、三苯氧胺,甲氨蝶呤 增加肝脏损伤、非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化的危险性 禁食 对乙酰氨基酚 增加肝脏毒性的危险性 海葸酮、匹莫林 增加肝损伤的危险性 抗结核药,布洛芬 增加慢性乙型、丙型病毒性肝炎肝损伤的危险性 其他疾病 糖尿病 甲氨蝶呤 增加肝纤维化的危险性 HIV/AIDS 磺胺类药(复方增效磺胺) 增加超敏性 肾功能衰竭 四环素、甲氨蝶呤 增加肝损伤、肝纤维化的危险性 器官移植 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安 . 增加血管毒性的危险性 年龄 性别 剂量 遗传因素 其他药物反应 伴随药物 肝脏疾病 这些种类药物具有交叉敏感性 表2 增加药物性肝病发生率及严重性的危险因素 解放军保健医学杂志 2007年第9卷第3期 ·137· 是评价药物性肝损伤关联性非常强的诊断依据,但应 注意故意再用可疑肝毒性药物是有害的。 (2)肝损伤是否可用患者原有病情进展或其它病 因来解释?应追问患者既往有无肝脏或胆道疾病史, 以及嗜酒史。排除现症肝损伤是否因为胆道感染、 心肺功能衰竭、近期低血压、AIDS病并发症、肝豆状 核变性、以及是否由于李斯特菌属、弯曲菌属、沙门 氏菌属感染所致。特别着重排除职业或环境毒物密 切接触史,以及肝炎病毒(包括 HAV、HBV、HCV、 HDV、HEV、CMV、EBV、Herpes病毒)感染所致。 (3)肝损伤是否符合该药已知的不良反应类型及其 临床和(或)实验室依据?年龄>55岁,服用已知肝毒 性药物或合并服用多种药物时易发生药物性肝损 伤。如果血清自身抗体(抗M6抗体、抗LKM2抗体、 抗 CYPIA2抗体、抗 CYP2E1抗体)呈阳性反应,则 能提供诊断药物性肝损伤的实验室依据。如果对乙 酰氨基酚、维生素 A血清浓度明显升高,则能为这 些药物的中毒性肝损伤诊断提供可靠依据。肝活检 病理检查发现有肝小叶中央区坏死或毛细胆管型胆 汁淤积,伴有汇管区大量嗜酸细胞浸润,则能为诊断 急性药物性肝损伤提供有关的组织学证据。 3.2 临床诊断标准 在综合分析上述诊断指标的 基础上,可针对药物性肝损伤问题作出下列三种关联 性评价,其诊断或排除的标准是[8]: (1)诊断标准:①有与药物治疗与症状出现的 时间规律性:初次用药后出现肝损伤的潜伏期在 5~90d内(提示),有特异质反应者潜伏期可小于5d, 慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可>90d (可疑)。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d,出 现胆汁淤积型肝损伤的潜伏期≤30d(可疑)。②有 停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过:肝细胞 损伤型的血清ALT水平在8d内下降>50%(高度提 示),或 30d内下降≥50%(提示);胆汁淤积型的血 清ALP或TB在180d内下降≥50%(提示)。③必须 排除其它病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反 应阳性:再次用药后,迅速激发肝损伤,肝酶活性水 平升高至少大于正常范围上限2倍以上。 符合以上诊断标准的①+②+③,或前3项中有 2项符合,加上第④项,均可确诊为药物性肝损伤。 (2)排除标准:①不符合药物治疗与症状出现时 间相一致的规律性。即服药前已出现肝损伤,或停药> 15d后发生的肝损伤,发生胆汁淤积型或混合性肝损 伤>30d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏生化异常 升高的指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中,血 清ALT水平在30d内下降<50%;在胆汁淤积型中, 血清ALP或TB水平在180d内下降<50%。③有导 致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据。 如果具备第③项,且具备①②两项中的任何1项, 则认为药物与肝损伤无相关性,可临床排除药物性肝 损伤。 (3)疑似病例:主要包括下列两种状况:①用药与 肝损伤之间存在合理的时间关系,但同时存在可能导 致肝损伤的其它病因或疾病状态;②用药与发生肝损 伤的时间关系评价没有达到相关性评价的提示水 平,但也没有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证 据。 3.3 急性药物性肝损伤的量化评分系统 上述药 物性肝损伤的诊断标准,可为诊断药物性肝损伤提供 一定的依据。然而,诊断药物性肝损伤是一个综合 分析过程。界定药物引起肝损伤的可能性有多大, 需要借助相对统一的评分系统。国际上采用的 RUCAM(RoussselUclafCausatityAssessmentMethod)[9] 或CDS(clinicaldiagnosticscale)[10]评分系统都存在 不足,仍需进一步完善以提高诊断率,但前者是目前 较为通用的评分系统[11],见表3。 4 临床监测和防治策略 贯彻少而精的合理用药原则,慎重使用和及时停 用可能具有肝毒性的药物,是防治急性药物性肝损伤 的重要对策。如果在用药过程中,患者出现肝损伤 症状和(或)肝脏血清生化检测异常,继续用药有可 能导致急性重症药物性肝损伤。早期发现疑似病 例,及时停用疑似药物,可以阻断急性药物性肝损伤 的进一步发展,将发生急性重症药物性肝损伤危险性 降至最低限度[12,13]。 肝脏血清生化指标是临床监测药物肝毒性的重 要方法,需要在用药过程酌情确定临床生化监测方案。 对于未曾报道过有明显肝毒性的药物,一般不需要监 测;对于有肝毒性可能的药物,需要在用药过程中密 切监测。对于血清转氨酶升高达到正常值上限2~5 倍的无症状者,建议每2~4周监测血清生化指标;如 果血清转氨酶升高大于正常值上限10倍,则肯定为 急性肝损伤,需要立即停药观察[14,15]。如果用药后 血清转氨酶大于正常值上限3倍,血清胆红素随之增 高至正常上限2倍以上,而血清碱性磷酸酶正常,提 示有高危险的肝细胞性黄疸,需要立即停药,并密切 监测病情变化[6,12]。 解放军保健医学杂志2007年第9卷第3期·138· 急性药物性肝损伤迄今仍缺乏特异的治疗,主 要治疗原则是及时停用肝毒性药物、支持治疗、监测 和防治急性肝衰竭。轻者在停药后或经一般对症处 理后可很快好转,重者则需住院治疗。对于有明显 临床表现或出现中毒症状的患者,宜严密监护病情的 发展,并采取以下措施:(1)治疗的关键是停用和防 止再使用引起肝损伤的药物,而且也应尽可能避免 使用生化结构和(或)药物作用属于同一类的药物(如 具有肝毒性的抗结核药,与发生肝损伤属于同一类 型的抗生素、非甾体抗炎药或抗肿瘤药等)[12]。(2) 误服大量肝毒性药物的患者,宜早期洗胃、导泻,并 加用吸附剂,以清除胃内残留的药物,可用血液透 析、利尿等措施,以促进其排泄和清除;(3)加强支持 疗法,维持内环境稳定,维护重要器官功能,促进肝 细胞再生。(4)应用特殊解毒剂和(或)防治肝损伤 药物(如还原型谷胱甘肽,S-腺苷蛋氨酸,必需磷脂, 甘草酸胺,双环醇,等)。目前认为,早期应用 N-乙 酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤, 静脉注射卡尼汀(肉毒碱)可有效治疗丙戊酸钠过量 引起的中毒性肝损伤,对于明显淤胆或瘙痒的患者 可应用熊去氧胆酸[3]。防治肝损伤药物种类繁多, 但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评 价。(5)重症患者出现肝功能衰竭时,除积极监测和 纠正其并发症外,可采用人工肝支持疗法,对于预期 有可能发生死亡的高危患者,应考虑紧急肝移植治 疗[7]。 参考文献 1LarreyD.Epidemiologyandindividualsusceptibilitytoadversedrugreactions affectingtheliver[J].SemiliverDis,2002,22:145-155. 2 LeeWM.Drug-inducedHepatotoxicity[J].NEnglJMed,2005,349:474-485. 3 AbboudG,KaplowitzN.Drug-inducedliverinjury[J].DrugSaf,2007,30: 277-294. 4 黄志强 主译.希夫肝脏病学[M].第九版.北京:化学工业出版社,2006.937- 998. 5 BenichouC.Criteriaofdrug-inducedliverdisorders.Reportsofaninterna- tionalconsensusmeeting[J].JHepatol,1990,11:272-276. 6 FDAWorkingGroup.CDER-phRMA-AASLDConference2000:clinicalwhite paperondrug-inducedhepatotoxicity[C],November2000.(AccessedOcto- ber20,2006,athttp://www.fda.gov/cder/livertox/clinical.pdf 7 PolsonJ,LeeWM.AASLDpositionpaper:themanagementofacuteliverfail- ure[J].Hepatology,2005,41:1179-1197. 8 LarreyD.Drug-inducedliverdiseases[J].JHepatol,2000,32(1Suppl):77-88. 9 DananG,BenichouC.Causalityassessmentofadversereactionstodrugs-I. 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