不对称合成

nullnull7 不对称催化合成 7.1 概述 手性是指物质的一种不对称性，是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称手性物体，在这种情况下，这两种可能的形态称为对映体，彼此是相互对映的。互为手性对映体的两个分子结构从平面上看一模一样，但在空间上完全不同，就如人的左右手互为镜像，但却不能完全重合在一起一样，科学上把这种现象称为手性，具有这种特性的分子称为手性分子。 L. Pasteur早在100多年前就预言：“宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟着它们的各种运动而移动的镜子前面，镜子中的影像不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。”null 随着人类对自然尤其是对生命自身认识的逐步深入，发现L.Pasteur的预言是正确的，手性是自然界,特别是生命物质的最基本属性之一，构成生命体的有机分子绝大多数是不对称的。例如DNA和RNA的核糖和脱氧核糖和其它的天然糖类化合物大多是D型结构，而构成蛋白质的20种天然氨基酸中除甘氨酸外都是L型的。可以说没有具有生物活性的手性化合物，就没有自然界多种多样的生命形态。手性是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性的识别。例如，只有(S)-构型的氨基酸才能在体内合成蛋白质。一切动植物以及人体对药物等都具有精确的手性识别能力。 在手性特征未被人们认识以前，20世纪60年代欧洲和日本曾给妊娠妇女服用没有经过拆分的消旋体药物沙利度胺(thalidomide)作为镇痛药或止咳药，结果很多孕妇服用后，生出了先天畸形儿，这就是被称为“反应停”的惨剧。后来经过研究发现，反应停的R-对映体有镇静作用，但是S-对映体对胚胎有很强的致畸作用。null这引起了科学家的高度重视，由此引发了手性药物开发的课题。大量的研究结果表明，手性药物的构型不同，它们的生理活性也不相同。左旋(—)-3-羟基-N-甲基吗啡烷有显著的止痛作用，而它的对映体则无此作用；(R)-3-氯-1,2-丙二醇是有毒的，但其对映体(S)-异构体却是正在研究中的男性节育剂。L-多巴是治疗帕金森病的良药，但它的对映体是有毒的。α-芳基丙酸类药物是重要的非甾体消炎镇痛药，虽然它们的两种对映体都有药效，但(S)-异构体的药效比(R)- 异构体的高得多。(S)-奈普生3的药效是(R)-3的35倍；(S)-布洛芬4是(R)-4的28倍。null 生命过程是一个新陈代谢过程，这个过程是由一系列酶催化的化学反应组成的， 正是由于特定蛋白质组成的酶的手性识别作用才使这些反应具有高度的立体专一性。 由于以上原因，加拿大和美国等发达国家开始限制外消旋手性药物的生产和使用，鼓励开发和生产单一对应体药物。正是如此，近年来，手性药物的开发显现出极高的经济价值，手性药物，包括手性原料药和手性中间体市场快速增长。据统计，目前世界上已使用的手性药物品种已超过药物品种总数的50%以上，世界手性药物的销售额逐年增长，1999年就突破了l000亿美元，占当年全球医药市场总收入的1／3，2002年突破了l500亿美元，占当年全球医药市场总收入的37%。由于庞大的市场需求，从20世纪90年代开始，手性药物的合成得到了飞速发展，发达国家各大制药公司和精细化工公司都纷纷涉足手性药物领域，致力于研究开发自己的手性技术，使合成手性药物及其中间体能够工业化。 手性化合物因其所具有的特殊性质和非凡功能，不仅在药物中，而且在农药、香料、食品添加剂和昆虫null信息素等领域中均获得了广泛的应用。此外，在分子电子学、分子光学以及特殊材料中也引起了人们普遍的关注。 手性化合物的来源大致有5种： 从天然产物中提取; 生物发酵法合成; 生物酶法合成; 外消旋体拆分及不对称合成。 传统的外消旋体拆分法是先合成外消旋体，然后经拆分获得某一异构体，同时得到等量的另一异构体，因此该方法的产率不超过50%。如果这种异构体没有使用价值，就只能废弃，不仅造成资源浪费，而且造成环境污染。因此，它是一种很不绿色的方法。 不对称合成的关键是在尽可能早的合成阶段引入手性中心，从而排除或基本排除不需要的另一对映体的产生，获得所需的某一对映体。null 不对称反应的发现最早可以追溯到19世纪末，但合成手性分子是非常困难的，以致直到20世纪60年代，美国的诺尔斯和德国的霍勒分别发现了使用手性膦-铑催化剂的不对称催化氢化反应，不对称反应的研究才得到了迅速发展。 7.2 不对称合成的基本概念 7.2.1 不对称合成的定义和分类 D-(+)-甘油醛是一个右旋的手性化合物，当在这个含有一个手性中心的不对称分子的醛基上发生氰解时，又生成一个新的不对称中心，结果得到一对非对映异构体：D-苏力糖腈和D-苏藓糖腈。但是，所生成的这两种非对映异构体在量上是不相等的。 null R-(－)-乙酰基苯基甲醇与甲胺发生亲核加成消除反应，然后再进行催化氢化，得到主产物D-(－)-麻黄碱和少量产物D-(－)-假麻黄碱。反应如下： 反应物不对称碳原子的结构同样使试剂分子(H2-Pd)靠近反应物时，两种可能的反应方向呈几率不均等状态。因此得到主产物D-(－)-麻黄碱和少量副产物D-(－)-假麻黄碱。null 从以上两个例子可以看出：在一个不对称反应物分子中形成一个新的不对称中心时，两种可能的构型在产物中的出现常常是不等量的。在有机合成化学中，就把这种反应称为“不对称合成”（也称手性合成）或“不对称反应”。它是在手性物质的影响下将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物的反应过程。其中手性物质可以是手性试剂、手性助剂或溶剂和手性催化剂。因此，按所用手性物质不同，不对称合成可分为手性试剂不对称合成、手性助剂（或溶剂）不对称合成和手性催化剂不对称合成（常称不对称催化合成）。 7.2.2 不对称合成的效率 不对称合成实际上是一种立体选择性反应。它的反应产物可以是对映体，也可以是非对映体，且两种异构体的量不同。立体选择性越高的不对称合成反应产物中两种对映体或非对映体的数量差别越悬殊。正是这种数量的差别用来表征不对称合成反应的效率。如果产物互为对映体，则用某一对映体过量百分率(percent enantiomeric excess，简写为％e.e．)来衡量其效率；null如果产物为非对映体，可用非对映体过量百分率(percent diastereoisomoric excess，简写为％d．e．)表示其效率： 式中[S]和[S*S]为主产物的对映体和非对映体的量，[R]和[[S*R]为次要产物的对映体和非对映体的量。null 旋光性是手性化合物的基本属性。一般情况下，可假定旋光度与立体异构体的组成成直线关系，所以不对称合成的对映体过量百分率常用测旋光度的实验方法直接测定，或者说在实验误差可忽略不计时不对称合成的效率用光学纯度百分数(percent optical purity，简写为％o.p.)表示： 在不对称合成中有两个常用术语：立体选择性(stereoselectivity)和立体专一性(sterospecificity)。立体选择性反应是指某一能生成两种或两种以上立体异构产物且其中一种异构体是优势产物的反应。显然不对称合成就是一种立体选择性反应，其效率或者说选向率大于0％而小于100％。null 立体专一性反应是指产物的构型与反应底物的构型在反应机理上与立体化学相对应的反应。例如，(S)-对甲基苯磺酸2-丁酯与乙酸根离子发生SN2反应时，产物是100％的(R)-乙酸2-丁酯：而(R)-对甲基苯磺酸2-丁酯与乙酸根离子发生SN2反应时，结果得到100％(S)-乙酸2-丁酯。可见，立体专一性是指反应按同一机理进行时，某一种立体异构反应物[如此例中的(S)-对甲基苯磺酸2-丁酯]在反应后得到某一立体构型的产物[如(R)-乙酸2-丁酯]，与其相对应的另一种立体异构反应物[如(R)-对甲基苯磺酸2-丁酯]经反应得到另一种立体异构产物[如(S)-乙酸2-丁酯]的反应。立体专一性反应与产物是否稳定没有关系。因此，立体专一性反应的选向率和产物的光学纯度均为100％。显然，立体专一性反应就是立体选择性反应，但相反的推论却不能成立。 7.2.3 不对称合成的几个概念null1．不对称反应中的非线性立体化学效应和不对称放大 在不对称反应中，产物的光学纯度（EEProd）与所用手性源（即手性原料）的光学纯度（EEaux）成正比。但1986年Kagan在定量研究手性助剂的光学纯度与反应的立体选择性的关系时发现了三个EEProd和EEaux之间严重偏离线性关系的例子。这种偏离线性关系的现象叫做非线性效应。当EEProd＞EEaux，即用低e.e.值的手性助剂可以得到高e.e.值的产物，这种现象称为手性放大作用或不对称放大作用。烷基锌与醛的加成反应是这一现象的典型例子。null 使用15%的(－)-DAIB催化剂可以得到95%的e.e.仲醇产物。null 手性放大现象不仅是一个有趣的反应机理问题，而且也有巨大的实用价值，因为有些手性配体或催化剂很难达到100%的光学纯度，但可以利用手性放大效应制备出高的e.e.值的手性产物，所以有必要对其进行深入的研究。 2．手性自催化 手性自催化指产物本身作为手性催化剂促进反应，完成产物的转换。在不对称自催化反应中，手性催化剂和产物是相同的，无需在反应后分离产物和手性催化剂。从e.e.值很低的光学活性产物开始，可以形成高e.e.值的产物。如果在不对称自催化过程中同时存在不对称放大效应，反应初期只需要存在很小光学纯的产物(催化剂)，最后可得到极高e.e.值的产物。 3．对映体选择性活化 与用手性抑制剂进行不对称催化相对应，近来 又出现了手性活化的概念，外加的活化剂选择性地或优先活化外消旋催化剂的某一个对映体，导致某一反应进行得更快，以此获得高产率和高e.e.值的产物。 null4．手性抑制 这一术语用来说明手性物质使外消旋催化剂的一个对映体失活的概念，手性抑制剂会抑制手性催化剂的一个对映体的功能只让另一个对映体发挥作用。 5．中心协同催化作用 大部分情况下，反应体系只含一个催化中心，在此，底物和试剂发生取向和活化，并最终实现不对称诱导。在一个催化剂中含有两个催化中心(通常是两个金属中心)，它们协调地发挥功能，一个中心活化底物或试剂，另一个则指导试剂的进攻方向。这种双金属催化体系通常能提供高化学选择性和高立体选择性。 异双金属多功能手性催化剂具有酸、碱两个反应中心，能有效地活化反应物并构造一种特殊的空间环境，形成特定的反应通道，控制反应进程，因而达到较高的立体、化学选择目的。通过活化底物中两种反应物分子，不仅强化了催化剂的活化作用，而且起到了按一定方位排列反应物分子的作用，提高了反应的选择性和立体定向性，表现为手性催化剂的模板效应。null6.不对称毒化 一般地讲，对于不对称催化反应，为了获得光学纯度的产物，通常使用光学纯的催化剂。而不对称毒化(chiral poisoning)是指外消旋催化剂中，加入光学活性分子作为毒化剂，通过分子识别，使外消旋催化剂中的一种对映体失去活性，而另一种对映体成为催化反应的活性部分，因而生成光学活性的产物。 7.2.4 不对称催化合成的发展 不对称催化合成是用极少的手性催化剂立体控制合成大量目标手性化合物，以避免无效体的生成。因此，不对称催化合成法更符合绿色化学的,是一种最有竞争力和发展前途的不对称合成方法。从理论上讲，通过这种方法可以合成人们所需要的任何手性产物。同时，通过改变配体或配位金属可以改良催化剂，以提高其催化活性和立体选择性。因此，它是不对称合成发展的方向。 不对称催化合成是最近30多年内发展最迅速、最有成就的领域。从1968年，威廉·诺尔斯第一个将手性膦-null铑络合物应用于官能化烯烃的不对称氢化以来，各种各样的手性配体和新的不对称合成反应如雨后春笋般出现，不对称催化氢化反应、烯丙醇的不对称环氧化反应、烯烃的氢甲酰化反应、异构化反应、环丙烷化反应、有机金属与醛的加成反应、丙烯的低聚反应、偶联反应、羰基化、氢氰化、Diels-Alder反应、反式烯烃的二羟化反应和硫醚的氧化等10多种不对称催化反应都获得了成功。 2001年诺贝尔化学奖3名得主的重要贡献，就在于开发出了可以用于催化反应的手性分子。威廉·诺尔斯发现可以利用过渡金属来对手性分子进行氢化反应，以获得具有所需镜像形态的最终产品，他的研究成果很快转化成工业产品。野依良治则在此基础上进行了深入而广泛的研究，并开发出了性能更为优异的手性催化剂，使反应过程更经济，并大大减少有害废弃物的产生，有利于环境保护。巴里·夏普莱斯的成就则是开发出了烯丙醇的不对称环氧化等不对称反应。这3位科学家的成 就在于找到了立体选择性合成的方法和催化剂，可以高效、快速地制造一种手性分子而不生成另一种。比如，null野依良治开发的催化剂可以达到1／l00万的效率，即用lg催化剂就可以合成1t手性产物，这对制药有重大的意义。这些工作对不对称合成在工业上的应用起到极大的推动作用。目前，许多不对称催化合成的成果已工业化，以生产医药、农药、香料等精细化学品。这些成果都得益于他们的研究。 不对称催化合成已成为有机合成化学的前沿领域和国内外最关注的高新技术领域之一。它将成为未来手性药物等精细化学品合成的关键技术。通过不对称催化不但可以提供医药、农药、香料等精细化工产品所需要的关键中间体，而且可以提供环境友好的绿色合成方法。 尽管如此，但昂贵的手性催化剂却限制了这一方法的应用。目前许多不对称催化反应的对映选择性都可以达到很高的水平(e.e．值>95％)，但是1％～10％催化剂用量通常情况下是没有实用价值的。所以，研究高效率(high efficiency)、高选择性(high selectivity)、高产出率(high productivity)的手性催化剂已经成为发展手性技术的核心问题。 null7.3 手性催化剂简介 按手性催化剂在反应体系中的存在形式，不对称催化反应可分为均相不对称催化反应、多相不对称催化反应和相转移不对称催化反应三种，相应的催化剂可称为手性均相催化剂、手性多相催化剂和手性相转移催化剂。 7.3.1 手性均相催化剂 手性均相催化剂主要是手性过渡金属络合物。它们由过渡金属、手性配体、非手性配体和（或）配基组成。它们可以是中性的，也可以是离子型的过渡金属络合物盐。例如，由手性BINAP制成的一些典型的手性催化剂如图7-2所示。null 此外，也有些简单的含金属的和不含金属的手性小分子催化剂，如手性硼杂噁唑烷、手性硼酸酯、手性芳氧基金属化合物等，如图7-3所示。 与过渡金属配位的手性配体是该类手性催化剂产生不对称诱导和控制立体化学的根源。因此，开发该类催化剂的关键是手性配体的、合成与应用，以寻找简单易行的手性配体的合成新方法。从不对称催化问世以来，用于手性合成的手性配体数量一直在迅速增加，目前已超过千种。null 目前手性配体的种类主要有双羟基手性配体、手性双膦及单膦配体、含氮手性配体及氮膦配体(又称膦胺配体或氨基膦配体)等，其中以手性膦配体为主。 大量的研究表明，高性能的手性配体常常是具有C2对称性的磷、氮和氧的单齿、双齿和多齿配体，如2,2′-二羟基-1,1′-联萘(BINOL)和2,2′-双(二苯膦基)-1,1′-联萘的衍生物((见图7-4)。 null 这类配体在结构上有许多特点，首先它有全部由SP2杂化的碳原子组成的芳环骨架，比脂肪族化合物具有更大的稳定性；在催化过程中表现出很强的空间效应和高的极性；通过围绕萘基C(1)- C(1′)键轴和C(2)-P或 C(2′) -P键轴的旋转使BINAP的构象可以发生一定的变化，因此它可以和许多过渡金属形成稳定的络合物；由于它只含有SP2杂化的碳原子，它们和过渡金属配位形成的手性七元环具有较大的刚性和高度扭曲的构象。由于它们具有级强的手性诱导能力，故有“超手性配体”之称。具有C2手性的联萘配体已成为不对称合成中应用最广泛的配体。由它们制成的手性催化剂催化的不对称反应在大多数情况下都具有良好的立体选择性。目前由BINOL和BINAP衍生出许多高性能的含联萘片段的手性配体、手性催化剂和手性试剂。一些不含联萘片段的手性配体也往往具有良好的不对称催化性能。null7.3.2 手性非均相催化剂 均相不对称催化具有活性高、选择性好和反应条件温和等特点，但均相催化剂与产品分离困难的问题已成为不对称催化实现工业化的主要障碍。多相不对称催化具有产品容易分离、催化剂易于回收利用、生产简单、可操作性强等特点。因此，多相不对称催化已成为不对称催化合成研究的热点之一。均相催化剂的负载化、水溶性配体的固载化等研究取得了令人鼓舞的结果。已报道的用于多相不对称催化合成的催化剂主要有: (1) 负载化手性过渡金属络合物催化剂 利用物理或化学的方法将手性过渡金属络合物负载在载体上。所用载体有无机氧化物(如硅胶、三氧化二铝、活性炭等)和有机高分子化合物。 (2)手性配体修饰型金属催化剂 在多相催化剂中引入手性修饰分子作为不对称催化反应的立体控制功能团，是制备手性固相催化剂的又一重要方法。例如，用酒石酸和溴化钠修饰骨架镍/硅树脂催化剂，以及用金鸡纳碱修饰铂/氧化铝催化剂。这些催化剂大量用于酮酸酯类化合物的不对称氢化反应，对映体的选择性明显提高。 null (3)手性夹层催化剂 手性夹层催化剂是将手性过渡金属络合物嵌入层状化合物的层间而制成的一种多功能催化剂，具有手性过渡金属络合物的高催化活性和高选择性以及夹层催化剂的分子择形催化等优点，是实现手性过渡金属络合物固相化的一种全新技术，已引起合成化学和催化化学工作者的极大关注。 (4)手性沸石分子筛催化剂 以沸石分子筛为主体，通过桥键引入手性过渡金属络合物，可以制得手性沸石分子筛催化剂。这种催化剂具有沸石分子筛和手性过渡金属络合物两者的优点。例如，Corma等利用L-脯氨酸衍生出来的含氮配体与Rh形成络合物，在支载官能团三乙氧基硅的作用下桥联到具有超微孔结构(孔径1.2～3nm)USY分子筛上，制成手性沸石分子筛催化剂。该催化剂用于N-酰基脱氢苯丙氨酸类化合物的不对称氢化反应中，e.e.值高达约95%。若将Rh换成Ni，用于烯酮类化合物的不对称烷基化反应，e.e.值高达95%。如果能合成出具有手性结构的分子筛，实际使用价值将更大。null7.3.3 手性相转移催化剂 相转移催化反应具有反应条件温和、操作简便、安全、产率高和选择性好等优点。 在反应中使用手性相转移催化剂，利用相转移催化反应就可以将潜手性反应底物转化为具有光学活性的反应产物，这就是不对称相转移催化反应。所用的手性相转移催化剂主要是手性季铵盐、手性季磷盐、手性季锍盐、手性冠醚、聚-α-氨基酸等。 nullnullnull7.4 几种重要的不对称催化反应 7.4.1 不对称催化氢化 在过渡金属络合物不对称催化反应中，不对称催化氢化反应是研究最早、成果最突出的领域之一。早在20世纪60年代末期，美国孟山都(Monsanto)公司的Knowles就利用手性膦铑络合物催化剂成功地进行了烯烃的不对称催化氢化，并经过不断改进，于20世纪70年代中期实现了不对称催化氢化反应的工业化，开创了不对称合成用于工业生产之先河。该成果成功地以α-乙酰胺基肉桂酸的衍生物为原料生产治疗帕金森氏病特效药L-多巴（L-DOPA）的中间体－N-乙酰基苯丙氨酸的衍生物，反应的对映选择性达到95%e.e.以上。其反应如下: nullnull 随后，不对称催化氢化反应有了长足的进展。大量的研究表明，提高不对称催化氢化反应对映选择性的关键是合成与金属相匹配的手性膦配体，目前合成并应用的各种各样结构的手性膦配体超过1000种。这里值得一提的是，Noyori等人发现的BINAP-Ru(Ⅱ)催化剂。它对C=C、C=O、C=N双键的不对称加氢反应都有催化活性，而且具有极好的对映选择性。目前在许多手性药物、香料等的工业合成中，采用了不对称氢化反应。 7.4.1.1 烯烃的不对称催化氢化 (1)α-乙酰氨基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应 对α-酰氨基丙烯酸进行催化氢化是合成光活性α-氨基酸的有效方法，其反应如下： null 过渡金属铑(Rh)与手性二膦配体形成的络合物是这一反应有效的催化剂，其产物的对映体过量都较高。 null (2) α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应 在α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应中，最引人注目的是α-芳基丙烯酸的不对称氢化反应。具有光学活性的α-芳基丙酸是一类有效的消炎镇痛药，其中最著名的是萘普生(naproxen)和布洛芬(ibuprofen),其结构如下: null Monsanto公司将有机电合成和不对称催化氢化相结合，开发了一条合成布洛芬和萘普生的绿色新工艺。整个合成过程中水是惟一的副产物，原子经济性非常高。nullnull(3) 烯胺(enamides)的不对称氢化反应 烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺或手性胺的有效方法。1975年Kagan等人首先报道了利用Rh(Ⅰ)-DIOP络合物不对称还原烯胺。1986年Noyari等报道了利用Ru(BINAP)(OAc)2作为手性催化剂对烯胺进行不对称氢化反应，获得了99.5%e.e.对映选择性。null (4)不饱和醇的不对称氢化反应 在烯丙醇及其衍生物的不对称氢化反应中，Ru(BINAP)(OAc)2催化剂表现出很高的对映选择性。人们发现C=C双键和羟基的距离愈远，反应速率和选择性就会降低。利用这个性质，可以将含有多个C=C双键的不饱和醇进行区域选择性还原，只还原α,β-不饱和双键，而保留其他双键。这一点在香叶醇和橙花醇的不对称氢化反应中表现得十分明显。反应的区域选择性为100%，对映选择性也很高，产物香矛醇的光学纯度达99%。(S)- 香矛醇不仅本身是名贵的香料，而且也是合成(－)-薄荷醇的中间体。 nullnull7.4.1.2 酮的不对称氢化反应 带有官能团的光学活性仲醇是合成具有生物活性化合物的重要中间体，而通过潜手性酮的不对称氢化反应是获得该类仲醇的重要途径。含有卤素的Ru-BINAP络合物是带有官能团的酮不对称氢化反应的有效催化剂。Rh、Ru、Ir等金属的手性络合物是芳基、烷基酮不对称氢化反应的有效催化剂。 酮带有的官能团可以是卤素、羟基、胺基、酰胺基、酯基等。通过羰基的不对称氢化还原可以得到具有光学活性的卤代醇、二醇、氨基醇、羟基酰胺、羟基 酯等有重要用途的化合物，详见图7-7。 日本名古屋大学的野依良治和高砂公司(Takasago International Co.)利用BINAP-Ru(Ⅱ)催化潜手性酮的不对称氢化技术已成为工业生产β-内酰胺类抗生素药物(carbapenems)中间体的关键技术,年产量超过40t。 nullnull7.4.1.3 亚胺的不对称氢化反应 含氮的手性化合物在自然界分布很广，其中很多是重要的生物活性分子。亚胺的不对称氢化反应是合成这些手性含氮化合物的常用方法之一。 Navatis以手性二茂铁基膦-铱络合物催化亚胺的不对称氢化反应，合成出具有光学活性的除草剂。在该反应中底物和催化剂的比例高达750000，产物的e.e.值达80%。null7.4.2 烯烃的不对称异构化反应 过渡金属络合物催化的异构化反应包括简单的双键迁移和复杂的骨架重排。双键的迁移是最容易发生的反应。在烯烃的不对称异构化反应方面，研究的重点是烯丙胺和烯丙醇的异构化。 采用BINAP- Rh(Ⅰ)和MeO-BIPHEP(联苯型手性二膦配体)- Rh(Ⅰ)络合物作为催化剂，烯丙胺的不对称异构化反应具有很高的对映选择性，生成的手性烯胺水解后转化为手性醛。它已成为合成光学活性化合物，例如薄荷醇、昆虫信息素、(R)-麝香酮和各种香料中间体的重要方法。 (－)- 薄荷醇作为一种精细化工产品，主要用于烟草工业、制造口香糖和医药，全球每年至少要消耗4500t。从植物中提取数量有限，不能满足需要。因此，它主要来自人工合成。1983年日本高砂(Takasago)公司利用手性催化剂BINAP-Rh(Ⅰ)使烯丙胺(二乙基香叶胺)不对称异构化，工业生产(－)-薄荷醇，这是目前手性催化反应在工业生产中应用规模较大的实例，仅1983～1996年就已生产近30000t薄荷醇及其中间体[(R)-香矛醛]。nullnull7.4.3 不对称环氧化反应 环氧化物是有机合成的重要中间体。烯烃的不对称环氧化反应(asymmetric epoxydation)是制备光学活性环氧化物最简便和最有希望的方法，其中取得巨大成功的有：(1)在有机钛存在下的烯丙醇及其衍生物的Sharpless环氧化反应；(2)使用手性salen-Mn(Ⅲ)络合物对非官能化烯烃的Jacobsen环氧化反应；(3)使用手性金属卟啉类催化剂或手性酮催化剂对非官能化烯烃的Jacobsen环氧化反应。 7.4.3.1 Sharpless环氧化 对于烯烃的不对称环氧化反应，使用手性过氧羧酸很少能给出超过20％e.e.的产物。自1980年发现烯丙醇的Sharpless环氧化反应以来，它已成为不对称环氧化反应最成功的经典方法。这一方法用叔丁基过氧化氢t-BuOOH(简称TBHP)作为氧供体，四异丙氧基钛Ti(OPr-i)4和酒石酸二乙酯(DET)为催化剂，使各种烯丙基伯醇发生环氧化反应，其化学产率为70％～90％，光学产率在90％以上。这一反应的立体选择性主要决定于加入的酒石酸酯的构型。反应可用图7-9所示。nullnull 这个反应很快被用于药物的合成，Sharpless用此结果来合成β-受体阻断剂S-心得安，并为ARCO开发为工业生产工艺。null Sharpless环氧化的特点：①简易性，所有的反应组分都是廉价的并且是商品化的；②可靠性，虽然大的R取代基是不利的，但对于大多数烯丙醇反应都适用；③高光学纯度，e.e.值一般大于90％，e.e.值通常大于95%；④产物的绝对构型可以预见，对潜手性烯丙醇而言，基本上都是这样的。 1985年，我国科学家周维善发现在反应体系中加入催化量的CaH2和硅胶可将反应时间大大缩短。此后，又发现4A分子筛的存在不仅能使反应时间缩短，而且原来需用化学计量的酒石酸钛络合物促进剂，现在只需催化量的Ti(OPr-i)4和DET就可完成不对称反应，实现了催化Sharpless环氧化反应。 烯丙醇的不对称环氧化反应用于各种类型的试剂都能获得极高的对映选择性，就其化学产率和光学产率来说，它甚至可以与酶催化过程相媲美。 自1980年发现以来，烯丙醇的Sharpless环氧化反应在不对称合成中已成为的经典方法。null7.4.3.2 Jacobsen非官能化烯烃的环氧化反应 Sharpless钛催化剂依赖于羟基配位的次级作用力，所以只适合于烯丙醇底物。因此，对于不依赖烯丙醇底物识别的方法得到了更多的关注，发展用于非官能化烯烃的对映选择性氧化的催化剂显得尤为重要。 Schiff碱(A)通常称为salen，是近年来手性合成中最重要的配体之一。Salen类化合物(A)最早合成于1889年。它们的金属络合物作为催化剂的价值逐近被人们所认识，特别是近20年来，手性salen-金属络合物无论在不对称催化反应研究中，还是在天然产物的合成中都得到了迅速发展和广泛应用。Jacobsen等率先用手性二胺改造的salen-Mn(Ⅲ)络合物(C)作催化剂，对非官能化烯烃进行环氧化反应，取得了突破性进展，e.e.值高达90%以上。几乎同时，Katsuki等报道了采用带有两对手性基团的D类催化剂在非官能化烯烃的环氧化反应中也取得了满意的结果。随后，对这两类催化剂的研究及其配体的合成有许多文献报道。金属离子除锰外还有钴、钌和铜等。nullnull7.4.4 不对称羰基化反应 羰基合成是一类重要的有机合成反应，可在烯烃分子中引入羰基和其他基团而成为含氧的有机化合物。不对称羰基化反应能合成多种手性分子，如酸、醛、醇类化合物等，这些手性分子均为合成手性药物和农药的中间体。不对称羰基化反应主要有不对称氢甲酰化、氢羧基化、氢酯基化反应。类似的反应还有不对称氢氰化、硼氢化反应等。 不对称氢甲酰化反应是重要的金属催化反应之一。芳基乙烯的不对称氢甲酰化可以得到用于制备非甾体消炎镇痛药(一类官能化了的2-芳基丙酸)的关键中间体。简单烯烃的不对称氢甲酰化生成的光学活性醛可方便地转化为手性α-氨基酸。nullnull7.4.5 不对称Diels-Alder反应 不对称Diels-Alder反应是合成光学活性的环己烯衍生物及六元杂环体系的重要方法之一，尤其在天然产物的合成中扮演着无法替代的角色。不对称Diels-Alder反应最早是在亲二烯体分子中引入一个可除去的手性修饰基团，通过分子内的不对称诱导作用而实现的。原则上，通过对二烯分子进行手性修饰也能达到同样目的，但由于手性二烯难以合成，所以这方面的报道很少。近十多年来，通过手性修饰的Lewis酸催化剂的使用才使不对称Diels-Alder反应获得了巨大的发展。这种催化剂易于合成、催化效率高、立体选择性好，是目前这一领域的研究热点。这种催化剂大多是由手性二醇、二酚、磺酰胺等与Al、Ti、B、Cu或镧系元素配位而成的。例如，Narasaka等人利用手性钛催化3-酰基-1,3-噁唑烷-2-酮与二烯的Diels-Alder反应，产率达90%，e.e.值高达91%。nullnull7.4.6 不对称生成碳-碳键的反应 不对称生成碳-碳键的反应是不对称合成的重要内容。这类反应主要有不对称醛醇缩合反应(Aldol反应)、二烷基锌与醛的不对称加成反应、不对称烯丙基烷基化反应、不对称格氏试剂的交叉偶联反应等。 7.4.6.1 不对称醛醇缩合反应 不对称醛醇缩合反应是生成手性碳-碳键的常用方法之一，在药物等精细有机合成中有着广泛的应用。不对称醛醇缩合反应所用催化剂主要是手性Lewis酸，如手性含硼杂环化合物、手性钛络合物、手性锡络合物、手性铜络合物和手性银络合物等。手性含硼杂环化合物是烯醇硅醚和醛不对称Mukaiyama类型醛醇缩合反应的最好催化剂，主要有手性酰氧基硼烷(Acyloxyborane)和Oxazaborolidine两类。 nullnull 以上手性酰氧基硼烷催化烯醇硅醚和苯醛的醛醇缩合具有很高的非对映选择性和对映选择性。null7.4.6.2 Reformatsky反应 在形成碳-碳键的有机合成反应中，Reformatsky反应亦是一种重要的合成方法。醛或酮在金属锌的存在下与α-卤代酯作用生成β-羟基酸酯，如进一步脱水就可得到α,β-不饱和羧酸酯。在不对称Reformatsky反应中，化学计量的手性配体可得到较高的对映选择性，而催化量的不对称Reformatsky反应一直是一个难题，难以得到高对映选择性的结果。直到1991年，日本Soai才首次把催化量的手性配体(S)-(+)-DPMPM用于该反应，在手性配体摩尔分数为0.4％时得到e.e.值44％。而将α-卤代酯改为卤代腈后，则在手性配体摩尔分数为0.3％时，得到e.e值78％。nullnull7.4.6.3 二烷基锌和醛的不对称加成反应 醛、酮分子中羰基的烷基化生成相应醇的反应是一个古老而经典的亲核加成反应，最典型的例子就是醛、酮与Grignard试剂的反应。但由于Grignard试剂反应活性非常大，往往使潜手性的醛、酮转化为外消旋体，即为对称亲核加成反应。而像二烷基锌这样的金属有机化合物对于一般的羰基是惰性的。但在20世纪80年代，Oguni等发现几种手性化合物能够催化二烷基锌对醛的加成反应，例如(S)-亮氨醇可催化二乙基锌与苯甲醛的反应，生成(R)-1-苯基-1-丙醇，e.e.值为49％。自此这个领域的研究得到快速的发展，至今设计出了许多新的手性配体，应用这些手性配体可促进醛与二烷基锌亲核加成，例如：nullnullnull7.4.7 不对称二羟化和氨羟化反应 烯烃的双羟基化是一种比较成熟的合成1,2-二醇的重要方法，其历史可以追溯到20世纪初。不对称双羟基化反应产物的e.e.值很大程度上依赖于所选用的催化体系。 1980年，Hentges和Sharpless首次报道了用四氧化锇为双羟基化试剂的烯烃不对称顺式双羟基化反应，发现四氧化锇的手性吡啶配合物不稳定，因此，天然产物的金鸡钠碱被选作手性配体。其结果表明，手性配体与四氧化锇结合得越牢固，配合物就越稳定，产物的e.e.值就越高。 不对称双羟基化反应类似于环氧化反应，与Sharpless环氧化最大的不同在于，该反应对于带有各种取代基的烯烃都是适用的。null null 关于不对称双羟基化反应在有机合成中的应用有不少事例。1989年，E．J．Corey小组率先采用Os04实现了烯烃的对映选择性双羟基化。同年，Hirama小组也用Os04氧化了单取代和反式二取代烯烃。同时，Tomioka报道了将手性二胺应用于anthracyaline抗生素发色团部分的合成。Sharpless等人还发展了不对称双羟基化反应的高效配体(DHQD)2PHAL和(DHQ)2PHAL的合成。将它们与氧化剂和锇源合用，可得到高e.e.值，并且可以控制羟基从底物平面的α侧或β侧进入[11]。 β-氨基醇结构单元是生物学上很重要的分子之一。不对称氨羟化反应是在氧化供氮试剂存在下将烯烃直接转化为β-氨基醇类化合物的反应。该反应主要以奎宁或奎尼定的衍生物作手性配体，Os04为氧化剂。Sharpless小组发现，锇参与的不对称氨基羟基化反应，可以获得优异的对映选择性和极好的产率。他们已成功地应用该反应合成紫杉醇C13侧链。 null